JP4903717B2 - トリペプチドおよびテトラペプチドスルホン - Google Patents
トリペプチドおよびテトラペプチドスルホン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4903717B2 JP4903717B2 JP2007550515A JP2007550515A JP4903717B2 JP 4903717 B2 JP4903717 B2 JP 4903717B2 JP 2007550515 A JP2007550515 A JP 2007550515A JP 2007550515 A JP2007550515 A JP 2007550515A JP 4903717 B2 JP4903717 B2 JP 4903717B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- glutamyl
- phenylglycine
- sulfonyl
- alanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(CCC(NC(CS*)C(NC(*)c1ccccc1)=O)=O)N Chemical compound *C(CCC(NC(CS*)C(NC(*)c1ccccc1)=O)=O)N 0.000 description 1
- LHZUOMUTXISICD-AWKYBWMHSA-N C=CS(CC(C(N[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1)=O)NC(CCCN)=O)(=O)=O Chemical compound C=CS(CC(C(N[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1)=O)NC(CCCN)=O)(=O)=O LHZUOMUTXISICD-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[式中、Zは、S、OまたはCである;
nは、1〜3である;
Zが、SまたはOであり、nが、1である場合、Xは、非置換またはハロ、−NO、−NO2、−NR2、−ORまたは−SR(ここで、Rは、HまたはC1−4アルキルである)でモノまたはジ置換された1または2個の非隣接O、SまたはNヘテロ原子を必要に応じて含むC1−20ヒドロキシカルビルである;
Zが、Sであり、nが、2である場合、一方のXは、上記と同意義であり、他方のXは、C1−4アルキルである;および
Zが、Cであり、nが、3である場合、一方のXは、上記と同意義であり、他の2つのX反応混合物独立して、HまたはC1−4アルキルである;
YCOは、γ−glu、β−asp、glu、asp、γ−glu−gly、β−asp−gly、glu−gly、asp−glyである;および
AAcは、ペプチド結合を介して分子の残りの部分に結合したアミノ酸である]
で示される化合物およびそのC1−10アルキルまたはアルケニルまたはC7−12アラルキルエステル、アミドならびに混合エステル/アミド[WO 95/08563]などの還元型グルタチオン(L−γ−グルタミル−L−システイニルグリシン)の類縁体である種々のトリペプチドおよびテトラペプチド化合物を開示する。
で示される化合物であり、L−γ−グルタミル−S−(フェニルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシンと称することもできる。TLK117は、約400 nMのIC50でGST P1−1を阻害する。上記の特許および公報においてTER199として特定されるTLK199は、TLK117のジエチルエステルであり、TLK261およびTLK262はそれぞれ、ジメチルおよびジイソプロピルエステルである。
[式中、各エステルは、1−25Cである;
YCOは、γ−gluまたはβ−aspである;
G*は、フェニルグリシンである;
Zは、CH2、OまたはSである;および
Xは、6−8Cアルキル、ベンジルまたはナフチルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩のジエステルのリポソーム製剤などの脂質製剤;または式:
[式中、R1およびR2は独立して、直鎖または分枝鎖アルキル基(1−25C)、シクロアルキル基(6−25C)、置換アルキル基(2−25C)、複素環(6−20C)、エーテルまたはポリエーテル(3−25C)から選ばれるか、またはR1−R2(2−20C)は一緒になって、該式とマクロ環を形成する;および
R3は、6−8Cアルキル、ベンジルまたはナフチルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を開示する。
で示される化合物、すなわち、米国特許No.5556942およびPCT国際公開No.WO 95/09866に開示される、式:
で示される、GST活性化抗ガン剤であるTER286と称されるカンホスファミドのGST媒介切断の2つの生成物の1つとしての「ビニルスルホン」を開示する。
第1の態様において、本発明は、式:
[式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシルである;
Yは、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;および
Zは、C5−9アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである]
で示される化合物;
およびそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステル;
およびその化合物(およびそのモノおよびジエステル)の塩である。
第5の態様において、本発明は、式:
[式中、Xは、N−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシルである(ここで、R1は、アミン保護基である);および
YおよびZは、本発明の第1の態様の化合物と同意義である]
で示される化合物;
およびそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステル;
およびその化合物(およびそのモノおよびジエステル)の塩である。これらの化合物は、本発明の第1の態様の化合物の製造における中間体として有用である。
定義
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、1−プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテン−1−イル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルなどの炭素原子から1つの水素原子を除去することによって、直鎖、分枝鎖または環式であってよい飽和または不飽和(芳香族的に不飽和ではない)C1−C10、好ましくはC1−6炭化水素から誘導される一価の基を意味する。飽和アルキルおよびC1−C6アルキルが、典型的である。本願における「アルキル」が、慣例の定義よりも広く、一般的に「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」と称する基を含むことに留意すべきである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、F、ClまたはBrを意味する。
「ヘテロアラルキル」は、2−ピロリルメチルなどのヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。「置換ヘテロアラルキル」は、前記置換アルキルと同様の様式で置換されたヘテロアラルキルを意味する。
(1)病気の成長を阻止する、たとえば、その進行を抑止すること;
(2)病気を軽減する、たとえば、病気の退行または治癒を引き起こすこと;
(3)病気の再発を防止すること;および
(4)病気の症状を寛解すること。
本発明の第1の態様の化合物は、式:
[式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシルである;
Yは、H、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;および
Zは、C5−9アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである]
で示される化合物;
およびそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステル;
およびその化合物(およびそのモノおよびジエステル)の塩である。
1.Xが、L−γ−グルタミルである;
2.Yが、必要に応じて置換されたC5−6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC5−6シクロヘテロアルキル、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたC5−6ヘテロアリールである;特には、Yが、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピリジニルまたは必要に応じて置換されたフェニルである;さらに特には、1または2個のフルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルまたはフェニルである(たとえば、フェニルが、非置換または置換されており、該置換基の1つが、4位にある場合、特には、置換基がただ1つである場合など)である;
3.Zが、C5−9アルキル、またはそれぞれが1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルまたは−R、−OR、−COORまたは−NR2基(ここで、Rは、C1−3アルキルである)で必要に応じて置換されたフェニル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ビフェニルイルまたは2−、3−または4−(C5−6ヘテロアリール)フェニルである;特には、それぞれがフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニルまたは2−、3−または4−ビフェニルイルまたは2−、3−または4−(C5−6ヘテロアリール)フェニルである;
4A.化合物が、二酸である;または
4B.化合物が、ジエステル、特には、C1−6アルキルジエステル、さらに特には、C1−3アルキルジエステルである。
(a)式:
[式中、Xは、L−γ−グルタミルまたはL−γ−グルタミルグリシル、またはN−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシル(ここで、R1は、アミン保護基である)である;および
YおよびZは、本発明の第1の態様の化合物と同意義である]
で示される化合物(スルフィド化合物);
またはそのC1−10アルキル、フェニル−C1−3アルキルまたは(C5−6ヘテロアリール)−C1−3アルキル モノおよびジエステルを酸化して、本発明の第1または第5の態様の化合物を得る;
(b)Xが、N−α−R1−L−γ−グルタミルまたはN−α−R1−L−γ−グルタミルグリシルである場合、本発明の第5の態様の化合物である得られるスルホンを脱保護して、本発明の第1の態様の化合物を得る;そして、必要に応じて、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された本発明の第1の態様の化合物が二酸である場合、該化合物のモノまたはジエステルを形成する;または
(d)ステップ(a)またはステップ(b)において製造された化合物がモノまたはジエステルである場合、該化合物を脱エステル化して、該化合物の二酸を製造する;および
(e)ステップ(a)〜(d)のいずれかで製造した化合物の塩を形成する;
ことを含む。
典型的には、スルフィド化合物を適当な溶媒に溶解し、酸化剤を加え、次いで、酸化が完了するのに十分な時間および十分な温度に反応混合物を保持する。適当な溶媒/酸化剤の組み合わせとして、酢酸/ペルオキシ酢酸、および酢酸/過酸化水素/ペルオキシ酢酸などのC2−3アルカン酸/過酸化水素/ペルオキシアルカン酸の組み合わせ、および溶媒および酸化剤の両方としてのC2−3ペルオキシアルカン酸またはペルオキシトリフルオロ酢酸の使用が挙げられる。要すれば、ジメチルスルフィドなどの試薬で過剰の酸化剤を失活させた後、濃縮によって簡単に本発明の第1(または第5)の態様の化合物を単離する。特に適当な溶媒/酸化剤の組み合わせとして、エステル(たとえば、酢酸イソプロピル)などの非極性非プロトン性溶媒に溶解したスルフィド化合物および水溶液中の酸化剤を用いる二相系で酸化が起こる組み合わせが挙げられる。これらの二相性酸化に適当な酸化剤として、たとえば、過硫酸アンモニウム、ナトリウムまたはカリウムなどの化ホウ酸塩および過硫酸塩が挙げられ、特に適当な酸化剤は、OXONE(登録商標)(2KHSO5.KHSO4.K2SO4)などのモノ過硫酸カリウムである。水性および非水性相を分離し、酸化剤の完全な除去を行うために非水性相を洗浄した後、濃縮によって非水性相から本発明の第1(または第5)の態様の化合物を単離する。
分子の残りの部分に影響を及ぼさない、アミン保護基を除去するための適当な方法のいずれかによって、本発明の第5の態様の化合物を脱保護することができる。アミン保護基が、酸分解的に除去されうる基である場合、必要に応じてジクロロメタンの存在下、トリフルオロ酢酸などの強酸の使用によって都合よく脱保護される。アミン保護基が、触媒的に除去されうる基である場合、触媒的還元または異性化によって都合よく脱保護されるが、一般的に触媒的に除去可能であるとみなされるベンジルオキシカルボニルなどの基でも、酸分解的に除去することもできる。
当業者に公知の都合よいペプチド合成法によって、これらのS−アルキル化グルタチオン類縁体を都合よく製造することができる。
適切なZ−CH2−基で(必要に応じて保護された)システインをアルキル化し、次いで、標準的ペプチド合成法、すなわち、最初に式:
で示されるアミノ酸、次いで、(必要に応じて保護された)L−γ−グルタミンまたはL−γ−グルタミルグリシンとカップリングさせるか;または最初に(必要に応じて保護された)L−γ−グルタミンまたはL−γ−グルタミルグリシン、次いで、式:
で示されるアミノ酸とカップリングさせることによってトリペプチドまたはテトラペプチドを形成する。
で示される多くのアミノ酸が、分割された形態で(いくつかの場合、エステルとして)市販されている。他には、ラセミ形態で入手可能なものもあるが、アミノ酸分割のための公知の方法のいずれかによって分割することができる。アミノ酸合成の公知の方法によって製造できるものもある。
当業者であれば、その技術および本明細書の記載(実施例を含む)を考慮して、困難なく本発明の第1および第5の態様のカップリングを製造することができる。
本発明の第1の態様の化合物(特に、酸型)は、GST P1−1の典型的に選択的なインヒビターである。それらは、インビトロにおいてHL−60細胞の分化の増強においても活性があり、そのうちの1つは、エクスビボにおいてマウス骨髄細胞からの顆粒球/単球コロニー形成を増強することが明らかにされている。したがって、該化合物は、腫瘍細胞において化学療法剤の細胞毒性効果を増強するため(多くの腫瘍組織において高くなるGST、特に、GST P1−1は、化学療法剤に対する腫瘍細胞の耐性に関与するので、GSTインヒビターは、化学療法剤に耐える腫瘍の能力を低下させる)、腫瘍細胞において選択的毒性を付与するため(これもGSTイソ酵素阻害という理由から)、骨髄細胞においてGM前駆体の産生を高めるため、骨髄の分化を刺激するため、化学療法剤の骨髄抑制作用を緩和するため、および骨髄において造血を調節するためにヒトにおいて治療的に作用することが予測される。
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様の化合物および必要に応じて医薬的に許容しうる賦形剤などの賦形剤を含む医薬組成物、典型的には治療有効量でこれらの化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む治療方法、およびガンの治療のため、ならびにガンの治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用である。
次の実施例は、本発明方法による有用な中間体の製造および本発明化合物の合成および治療剤としての本発明の第1の態様の化合物の有用性を明らかにする。
4−(2−ピリジル)トルエン、2 mL(1.98 g、11.7 mmol)、N−ブロモスクシンイミド−NBS)2.5 g(14.0 mmol)およびα,α'−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)23 mg(0.14 mmol)を35 mLのテトラクロロメタンに懸濁し、24時間還流する。生成物を濾過し、回転蒸発によっって濾液から溶媒を除去する。
等量のクロロホルムおよび水を加え、生成物を抽出する。クロロホルム層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。4−(2−ピリジル)ベンジルブロミド2 gを粘着性の黄色固体で得る。
4−ブロモトルエン171 mg(1 mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸152 mg(1 mmol)、二酢酸パラジウム1 mg(4 μmol)、N−ブチルアンモニウムブロミド322 mg(1 mmol)および2 M水性Na2CO31.9 mL(3.8 mmol)を、電子レンジ可能な圧力バイアルに入れ、150℃にて5分間加熱する。室温に冷却した後、生成物を分液ロートに注ぎ入れ、それぞれ30 mLの水およびジエチルエーテルを加える。抽出後、層を分離し、水性層を別の30 mLのジエチルエーテルで洗浄する。エーテル抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去する。2−メトキシ−4'−メチルビフェニル160 mg(81%収率)を固体生成物で得る、NMRによる純度95%。
この方法により、2−シアノフェニルボロン酸から4'−(2−シアノフェニル)ベンジルブロミドを得る。
これらの製造例の方法により、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたC5−6ヘテロアリールで置換されたその他のベンジルブロミドを容易に製造することができる。
製造例3は、S−アルキル化システインの製造を記載する。
アルゴンを通気することによって脱気した9 mLのテトラヒドロフランおよび9 mLの1 M水性NaOHの混合物に、N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−L−システイン1.0 g(4.52 mmol)を溶解する。5 mLのテトラヒドロフラン(THF)中の4−(ブロモメチル)ビフェニル1,12 g(4.53 mmol)の溶液を加え、アルゴン通気下、溶液を室温にて8時間撹拌する。減圧下、回転蒸発によりTHFを除去し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄する。6 M水性HClで水性相をpH 3まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出物を水、飽和水性NaHCO3、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮して、1−44 g N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−S−(4−ビフェニルイルメチル)−L−システイン(82%収率)を白色固体で得る。
この製造例の方法により、その他の(必要に応じて保護された)S−アルキル化システインを容易に製造することができる。
製造例4〜6は、いくつかの「スルフィド化合物」の製造を記載する。
アセトニトリル/水にアミン保護ペプチドを溶解し、約10倍過剰の重炭酸ナトリウムを加え、わずかに過剰の4−(ブロモメチル)ビフェニルを加え、次いで、完了まで窒素下に反応物を維持することによって、330 mgのN−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−L−システイニル−D−フェニルグリシンから、L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル]−L−システイニル−D−フェニルグリシンを塩酸塩として製造する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水性相を分離し、塩酸でpH2−3まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、体積を減らして、N−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシンを得る。アミン保護スルフィド化合物、約300 mgを2 mLの95:5 トリフルオロ酢酸(TFA):ジクロロメタンおよび1滴の水に溶解し、45℃にて一夜攪拌し、プレパラティブHPLCにより精製して、L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシンを得る。L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシンを塩酸塩として単離する。要すれば、アミン保護スルフィド化合物を直接酸化ステップ(a)に付して、本発明の第5の態様の化合物を製造することができる。
同様の方法によって、L−γ−グルタミル−S−{[4−(2−ピリジル)フェニル]メチル}−L−システイニル−D−フェニルグリシンなどの化合物およびそのアミン保護類縁体などの化合物を製造することができる。
同様の方法によって、モノおよびジエステルであるスルフィド化合物その他のスルフィド化合物を容易に製造することができる。
エタノールおよびクロロトリメチルシランでエステル化して、L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル]−L−システイニル−D−フェニルグリシンジエチルエステルを得ることによって、L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル]−L−システイニル−D−フェニルグリシン30 mgから、L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル]−L−システイニル−D−フェニルグリシンジエチルエステルを塩酸塩として製造する。L−γ−グルタミル−S−[(4−ビフェニルイル)メチル]−L−システイニル−D−フェニルグリシンジエチルエステルを塩酸塩として単離する。
同様の方法によって、L−γ−グルタミル−S−{[4−(2−ピリジル)フェニル]メチル}−L−システイニル−D−フェニルグリシンジエチルエステルなどの化合物を製造する。同様の方法によって、その他のスルフィド化合物のエステル、特にジエステルを用に製造することができる。
15 mLのエタノールにD−シクロヘキシルグリシンを懸濁し、クロロトリメチルシラン2.02 mL(5当量)を加え、混合物を50℃にて18時間加熱することによって、該酸500 mg(3.1 mmol)から、D−シクロヘキシルグリシンエチルエステルを製造する。揮発成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性NaHCO3および食塩水(2回)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、401 mgのD−シクロヘキシルグリシンエチルエステルを油状固体で得る。
同様の方法によって、L−γ−グルタミル−S−(4−ビフェニルイルメチル)−L−システイニル−D−(4−クロロフェニル)グリシンを塩酸塩として製造する。
酢酸に溶解した100 mg(0.2 mmol)のL−γ−グルタミル−S−(フェニルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシン塩酸塩(TLK117塩酸塩)に、酢酸中の過酢酸の32%溶液200 μL(0.95 mmol)を加える。反応混合物を室温にて維持し、次いで、LCMSにより反応を処理する。反応の完了時、反応混合物を減圧濃縮して固体を得、次いで、50%アセトニトリル/水を加え、濾過し、残渣をさらなるで洗浄する。濾液を凍結乾燥し、次いで、残渣および濾液をプレパラティブHPLCにより精製し、生成物含有画分を再度凍結乾燥する。アセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥し、メタノール/エーテルでトリチュレートし、減圧乾燥した後、L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン、1Aを固体生成物で得る。LCによる純度96%(ELSD検出)。プロトンNMRスペクトル(DMSO−d6)は、所望の構造に一致する。2.3−2.5倍過剰の過酢酸を用い、溶媒比および量をわずかに変更して、より大きなスケールでさらに2つのロット(それぞれ0.4 mmolおよび11 mmol)を同様に製造する。
3 mLの酢酸に溶解した123 mg(0.22 mmol)のL−γ−グルタミル−S−(フェニルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシンジエチルエステル塩酸塩に、酢酸中の過酢酸の32%溶液225 μL(1.06 mmol)を加える。
反応混合物を室温にて維持し、次いで、LCMSにより反応を処理する。反応の完了時、反応混合物を減圧濃縮して固体を得、次いで、メタノール/ジメチルスルホキシド/水を加え、プレパラティブHPLCにより精製し、生成物含有画分を再度凍結乾燥する。L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンジエチルエステル、1Bを固体生成物で得る。プロトンNMRスペクトル(DMSO−d6)は、所望の構造に一致する。
6 mLのイソプロピルアルコールに懸濁した309 mg(0.61 mmol)のL−γ−グルタミル−S−(フェニルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシン塩酸塩に、767 μLのクロロトリメチルシラン(6.05 mmol)を加える。反応混合物を窒素下室温にて撹拌すると、徐々に白い沈澱が形成される。混合物を50℃に加熱し、さらなる300 μLのクロロトリメチルシランを加え、反応混合物を高温で維持する。数時間後、反応が85%完了しているのが確認される(残りはモノエステルである);形成した沈澱を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し(240 mg収率)、メタノールに溶解し、溶媒として95:5 水/アセトニトリル+0.01%塩酸を用いるプレパラティブHPLCにより精製する。ジイソプロピルエステル87 mg(0.16 mmol)を2 mLの酢酸に溶解し、82 μLの過酢酸溶液(2.5当量)を用いて酸化する。反応の完了時、2 mLのメタノールを加え、溶媒として95:5 水/アセトニトリル+0.01%トリフルオロ酢酸を用いるプレパラティブHPLCにより精製し、生成物含有画分を凍結乾燥する。L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンジイソプロピルエステル塩酸塩を固体生成物で得る。HPLCによる純度98%。プロトンNMRスペクトル(DMSO−d6)は、所望の構造に一致する。
合成例3の方法を用い、エステル化において、イソプロパノールの代わりにメタノールを用い、ジイソプロピルエステルと同様の方法でジメチルエステルを酸化し、精製のために溶解/凍結乾燥を3サイクル行うことによって、500 mg(0.98 mmol)のL−γ−グルタミル−S−(フェニルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシン塩酸塩から、L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンジメチルエステル、1Cを塩酸塩として製造する。HPLCによる純度98%。
アセトニトリル/水にアミン保護ペプチドを溶解し、約10倍過剰の重炭酸ナトリウムを加え、わずかに過剰の4−(ブロモメチル)ビフェニルを加え、次いで、完了まで反応物を窒素下に維持することによって、330 mgのN−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−L−システイニル−D−フェニルグリシンから、3ステップでL−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン、11Aを塩酸塩として製造する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水性相を分離し、塩酸でpH2−3に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、体積を減らして、N−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンを得る。アミン保護スルフィド約300 mgを2 mLの95:5 トリフルオロ酢酸:ジクロロメタンおよび1滴の水に溶解し、45℃にて一夜撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製して、L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンを得る。前記合成例と同様の方法で、脱保護スルフィドを酸化して、L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンエステル、11Aを塩酸塩で得る。HPLCによる純度92%。
合成例5の方法を用い、保護ペプチドのためのアルキル化剤として2−(ブロモメチル)−ビフェニルを用いて、500 mgのN−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−L−システイニル−D−フェニルグリシンから、3ステップでL−γ−グルタミル−3−[(2−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン、4Aを塩酸塩として製造する。HPLCによる純度99%。
合成例3のように、エタノールおよびクロロトリメチルシランでエステル化し、次いで、ジエチルエステルを酸化することによって、143 mgのL−γ−グルタミル−S−(2−ビフェニルイルメチル)−L−システイニル−D−フェニルグリシン塩酸塩(実施例6における中間体)から、L−γ−グルタミル−3−[(2−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシンジメチルエステル、4Bを塩酸塩として製造する。HPLCによる純度94%。
合成例5の方法を用い、保護ペプチドのためのアルキル化剤として2−(ブロモメチル)ナフタレンを用いて、N−α−(ベンジルオキシカルボニル)−L−γ−グルタミル−L−システイニル−D−フェニルグリシンから、3ステップでL−γ−グルタミル−3−[(2−ナフチルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン、3Aを塩酸塩として製造する。HPLCによる純度92%。
同様の方法によって、L−γ−グルタミル−3−[(5−ニトロフラン−2−イルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン、14Aを塩酸塩として製造する。HPLCによる純度99%
当業者の技術および本明細書の開示にしたがって、当業者に公知の方法を用いて、本発明のその他の化合物を同様に製造することができる。
これらの実施例は、予測的インビトロアッセイにおいて、本発明化合物(ならびに比較化合物TLK117およびTLK199の一方または他方および「ビニルスルホン」およびそのジエチルエステル)の効果を説明する。
EMD Biosciences、Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア、U.S.A.から、組換えヒトGST P1−1、A1−1およびM1−1イソ酵素ならびにウサギポリクローナル抗ヒトGSTπ抗体を入手した。Dakoctyomation、Inc.、カーピンテリア、カリフォルニア、U.S.A.から、マウス抗ヒトGSTπ抗体を入手した。Rockland Immunochemicals、Inc.、ギルバートビル、ペンシルバニア、U.S.A.から、IRDye800複合,親和性精製ヤギ抗ウサギIgG抗体を入手した。National Cancer Institute、ベセスダ、メリーランド、U.S.A.から、ヒトガン細胞系HL−60(前骨髄骨髄性白血病)を入手した。Invitrogen、Inc.、カールスバッド、カリフォルニア、U.S.A.から、RPMI 1−40 培地およびイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)を入手した。Promega Corporation、マディソン、ウィスコンシン、U.S.A.から、CellTiter−Glo(登録商標)アッセイキットを入手し、使用説明書にしたがって用いた。BD Biosciences、Inc.、サンホセ、カリフォルニア、U.S.A.から、フィコエリトリン複合抗CD11b抗体およびフィコエリトリン複合イソタイプコントロール抗体を入手した。StemCell Technologies、Inc.、バンクーバー、カナダから、MethoCult(登録商標)M3234メチルセルロース培地(ウシ胎児血清、ウシ血清アルブミン、rh インスリン、h トランスフェリン、2−メルカプトエタノールおよびL−グルタミンを補足した、メチルセルロースの2.5%IMDM溶液)を入手し、使用説明書にしたがって希釈した(1%メチルセルロース濃度まで)。
この実施例は、インビトロにおけるグルタチオンS−トランスフェラーゼイソ酵素GST P1−1、A1−1およびM1−1のインヒビターとしての本発明化合物の効果を説明する。TLK199(これらのアッセイで試験されたTLK117のジエチルエステル)が、ヒトにおける骨髄刺激活性および動物モデルにおける化学増強活性を示しているので、GST P1−1の阻害は、本発明の第3の態様の治療方法における効力の予測であるとみなされる。
この実施例は、インビトロにおけるHL−60ヒト白血病細胞系に対する本発明化合物の細胞毒性を説明する。
96ウエルプレートに、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%L−グルタミンを補足したRPMI 1−40培地150 μL中の1500細胞/ウエルにて、対数期細胞を播種し、空気/5% CO2下、37℃にて4−5時間インキュベートした。試験化合物(ジエチルエステル、化合物1B−12BおよびTLK199)をDMSOに溶解し、連続的に希釈した(予測されるCC50に近い中間点を含む範囲にわたる8種類の濃度)。補足したRPMI 1−40培地中でさらに1:50希釈を行った後、50 μLの希釈化合物を加えて、最終DMSO濃度0.5%を達成した。次いで、細胞を72時間(倍加時間のおよそ3倍)インキュベートした。次いで、遠心分離(1200 rpm、20℃にて5分間)により細胞を集め、100 μLの培養上清を除去し、同量の CellTiter−Glo試薬と交換した。一定の撹拌をしながら室温にて10分間インキュベートした後、プレートから、照度計により、観察された発光に比例する生存細胞の数を読み取った。すべてのアッセイを三複製ウエルおよびDMSOコントロールで行った。発光/濃度曲線から、CC50(成長を50%阻害する濃度)を計算した。このアッセイの結果を後記第2表に示す。
この実施例は、GSTπ免疫沈降を引き起こすことにおける本発明化合物の有利な効果を説明する。TLK199(これらのアッセイで試験されたTLK117のジエチルエステル)が、ヒトにおける骨髄刺激活性および動物モデルにおける化学増強活性を示しているので、これらの結果は、本発明の第3の態様の治療方法における効力の予測であるとみなされる。
T75フラスコに、10%ウシ胎児血清、1 mM グルタミンおよび20 μMゲンタマイシンを補足したRPMI−1−40培地20 mL中の6 × 105細胞/mLにて、HL−60細胞を播種し、5% CO2雰囲気中、37℃にて一夜培養した。0.1% DMSOを含む培養培地中、0.1% DMSOまたは20 μMの試験化合物(ジエチルエステル、化合物1B−12BおよびTLK199)で2時間細胞を処理した。処理に続いて、遠心分離により細胞を集め、リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄した。細胞ペレットを1 mLの溶解緩衝液(50 mM Tris、pH 8.0、120 mM NaCl、0.5% NP−40界面活性剤、100 mM NaF;使用前にプロテアーゼおよびホスファターゼインヒビター(Roche Diagnostics、インディアナポリス、インディアナ、U.S.A.)を加えたもの)に再懸濁し、緩やかに撹拌しながら4℃にて30分間インキュベートした。13,000 rpmで10分間遠心分離することによって細胞溶解液を清澄化して、細胞残骸を除去した。免疫沈降のために、1 mg/mLの総タンパク質を含む細胞溶解液500 μLに、2.1 μgのマウスモノクローナル抗ヒトGSTπ抗体を加えた。4℃にて一夜インキュベートした後、混合物に30 μLのプロテインA/Gアガロースビーズ(Pierce、ロックフォード、IL)を加え、4℃にて1時間インキュベートした。次いで、遠心分離によりビーズを集め、細胞溶解液中で3回洗浄し、10 μLの非還元ドデシル硫酸リチウムサンプル緩衝液(Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニア、U.S.A.)に再懸濁した。懸濁したサンプルを95℃にて5分間加熱し、4−12%ゲルSDS−PAGE、次いで、ウサギポリクローナル抗ヒトGSTπ抗体およびIRDye 800複合,親和性精製ヤギ抗ウサギIgG抗体を用いるウエスタンブロット分析に付した。GSTπタンパク質のバンドを視覚化し、バンド強度をOdyssey赤外線走査装置(Li−Cor、リンカーン、ネブラスカ、U.S.A.)で定量した。化合物処理サンプルからのバンド強度をその対応するDMSOコントロールと比較し、阻害パーセントで表した。結果を後記第2表に示す。
この実施例は、本発明化合物、特にジエステルに適した製剤を説明する。
以下を合わせ、混合物を打錠して錠剤を形成するか、または硬ゼラチンカプセルに充填して、250 mgの化合物4Aを含む経口投与用固形製剤を製造する:
化合物4A 25.0% w/w
ステアリン酸マグネシムウム 0.5% w/w
デンプン 2.0% w/w
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.0% w/w
微結晶セルロース 71.5% w/w
錠剤は、要すれば、フィルム形成剤(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、色素(たとえば、二酸化チタン)および可塑剤(たとえば、ジエチルフタレート)の懸濁液を適用し、溶媒を蒸発させてフィルムを乾燥することによってコーティングしてもよい。
あるいは、化合物を医薬的に許容しうる塩として、たとえば、上記リン酸緩衝生理食塩水のリン酸緩衝液などの適当な緩衝液に溶解し、この溶液を滅菌し、適当な滅菌バイアルに分配し、溶液を凍結乾燥して水を除去し、バイアルを密封することによって、凍結乾燥製剤を製造することができる。凍結乾燥製剤を、滅菌水を加えることによって戻し、戻した溶液を0.9%塩化ナトリウム静脈内注入液または5%デキストロース静脈内注入液などの溶液で、投与用にさらに希釈することができる。
この実施例は、本発明化合物に適した治療方法を説明する。
前記製剤例に記載した静脈内製剤中の化合物は、初期用量50 mg/m2で骨髄異形成症候群を患う患者に30分間かけて静脈内投与し、この用量を100 mg/m2、200 mg/m2、400 mg/m2および600 mg/m2に増加させる。化合物は、3週間毎に5日間1日1回投与する。
Claims (14)
- Yが、フェニルである請求項1に記載の化合物。
- Yが、4−クロロフェニルである請求項1に記載の化合物。
- Yが、シクロヘキシルである請求項1に記載の化合物。
- Zが、フェニルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが、クロロで置換されたフェニルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが、フェニル、シアノフェニルもしくはピリジルで置換されたフェニルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが、ナフチルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが、キノリルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが、ベンゾトリアゾリルである請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- 二酸である請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- C1−10アルキル モノまたはジエステルである請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- L−γ−グルタミル−3−[(フェニルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[(4−クロロフェニル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−[(2−ナフチルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−[(2−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[(2’−シアノ−4−ビフェニルイル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[(8−キノリル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[4−(2−ピリジル)フェニルメチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[(1−イソキノリル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[(1−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)メチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−{[2−(1−ナフチル)エチル]スルホニル}−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−フェニルグリシン;
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−シクロヘキシルグリシン、および;
L−γ−グルタミル−3−[(4−ビフェニルイルメチル)スルホニル]−L−アラニル−D−(4−クロロフェニル)グリシン
およびそのジエチルエステル;
およびその化合物(およびそのジエチルエステル)の塩から撰ばれる請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64193205P | 2005-01-06 | 2005-01-06 | |
US60/641,932 | 2005-01-06 | ||
PCT/US2006/000532 WO2006074409A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-01-05 | Tripeptide and tetrapeptide sulfones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008526880A JP2008526880A (ja) | 2008-07-24 |
JP2008526880A5 JP2008526880A5 (ja) | 2009-02-19 |
JP4903717B2 true JP4903717B2 (ja) | 2012-03-28 |
Family
ID=36123437
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007550441A Expired - Fee Related JP4903716B2 (ja) | 2005-01-06 | 2006-01-04 | トリペプチドおよびテトラペプチドチオエーテル |
JP2007550515A Expired - Fee Related JP4903717B2 (ja) | 2005-01-06 | 2006-01-05 | トリペプチドおよびテトラペプチドスルホン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007550441A Expired - Fee Related JP4903716B2 (ja) | 2005-01-06 | 2006-01-04 | トリペプチドおよびテトラペプチドチオエーテル |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7129215B2 (ja) |
EP (2) | EP1833978B1 (ja) |
JP (2) | JP4903716B2 (ja) |
KR (2) | KR101244609B1 (ja) |
CN (2) | CN101090977B (ja) |
AR (2) | AR051889A1 (ja) |
AT (2) | ATE410520T1 (ja) |
AU (2) | AU2006204022B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0606520A2 (ja) |
CA (2) | CA2587284C (ja) |
DE (2) | DE602006003064D1 (ja) |
DK (2) | DK1833978T3 (ja) |
EA (2) | EA200701398A1 (ja) |
ES (2) | ES2314890T3 (ja) |
HK (2) | HK1106796A1 (ja) |
HR (2) | HRP20090128T3 (ja) |
IL (2) | IL182836A (ja) |
MX (2) | MX2007008255A (ja) |
NZ (2) | NZ555362A (ja) |
PL (2) | PL1833978T3 (ja) |
PT (2) | PT1833978E (ja) |
SI (2) | SI1833978T1 (ja) |
TW (2) | TWI317739B (ja) |
WO (2) | WO2006074249A1 (ja) |
ZA (2) | ZA200704487B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
SI1833978T1 (sl) * | 2005-01-06 | 2009-04-30 | Telik Inc | Tripeptidni in tetrapeptidni tioetri |
US20070154963A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Danying Cai | Method to determine whether a compound is a cellular GSTpi inhibitor |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
AU2016213759B2 (en) * | 2006-11-08 | 2018-03-29 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
CN101541743A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-09-23 | 于崇曦 | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 |
CN105820107B (zh) | 2007-06-04 | 2022-09-09 | 泰飞尔公司 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
KR20200022525A (ko) | 2008-12-04 | 2020-03-03 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
DE102008060888A1 (de) | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Evonik Stockhausen Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Acrolein umfassend die Aufarbeitung einer Rohglycerin-Phase |
CN108084246A (zh) | 2009-05-08 | 2018-05-29 | 上海泰飞尔生化技术有限公司 | 多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物 |
JP2013528214A (ja) | 2010-06-07 | 2013-07-08 | テリック,インコーポレイテッド | 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物d型の調製 |
EP2576591A2 (en) * | 2010-06-07 | 2013-04-10 | Telik, Inc. | Tablet formulation of ezatiostat |
US20130035389A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-07 | Telik, Inc. | Methods for treating myelodysplastic syndrome with ezatiostat |
JP5970439B2 (ja) * | 2013-09-20 | 2016-08-17 | チョンシー ユー | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム |
CN106146616A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-11-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 环肽类化合物及其制备和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002535359A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | テリック,インコーポレイテッド | グルタチオン類縁体を含有する治療用組成物 |
WO2004045593A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Telik, Inc. | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
US5786336A (en) | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
CA2105492C (en) * | 1993-09-03 | 2000-02-01 | Lawrence M. Kauvar | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
US5908919A (en) * | 1993-10-01 | 1999-06-01 | Terrapin Technologies | Urethane mediated, GST specific molecular release systems |
DK0831877T3 (da) | 1995-06-07 | 2005-02-14 | Telik Inc | Metabolske virkninger af visse glutathionanaloge |
WO1998009986A1 (en) * | 1996-09-02 | 1998-03-12 | The Manchester Metropolitan University | S-blocked glutathiones |
KR20010042752A (ko) * | 1998-04-16 | 2001-05-25 | 야스이 쇼사꾸 | 글루타티온 유도체 및 이의 투여 형태 |
US7029695B2 (en) * | 2001-07-10 | 2006-04-18 | Telik, Inc. | Therapeutic compositions containing glutathione analogs |
SI1833978T1 (sl) * | 2005-01-06 | 2009-04-30 | Telik Inc | Tripeptidni in tetrapeptidni tioetri |
-
2006
- 2006-01-04 SI SI200630153T patent/SI1833978T1/sl unknown
- 2006-01-04 DE DE602006003064T patent/DE602006003064D1/de active Active
- 2006-01-04 CA CA2587284A patent/CA2587284C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-04 TW TW095100278A patent/TWI317739B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-04 EP EP06717426A patent/EP1833978B1/en active Active
- 2006-01-04 NZ NZ555362A patent/NZ555362A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-04 MX MX2007008255A patent/MX2007008255A/es active IP Right Grant
- 2006-01-04 AT AT06717426T patent/ATE410520T1/de active
- 2006-01-04 BR BRPI0606520-1A patent/BRPI0606520A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-04 WO PCT/US2006/000219 patent/WO2006074249A1/en active Application Filing
- 2006-01-04 US US11/325,846 patent/US7129215B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-04 DK DK06717426T patent/DK1833978T3/da active
- 2006-01-04 TW TW095100277A patent/TWI317738B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-04 KR KR1020077018022A patent/KR101244609B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-01-04 EA EA200701398A patent/EA200701398A1/ru unknown
- 2006-01-04 PT PT06717426T patent/PT1833978E/pt unknown
- 2006-01-04 AU AU2006204022A patent/AU2006204022B2/en not_active Ceased
- 2006-01-04 ES ES06717426T patent/ES2314890T3/es active Active
- 2006-01-04 CN CN2006800014949A patent/CN101090977B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-04 PL PL06717426T patent/PL1833978T3/pl unknown
- 2006-01-04 JP JP2007550441A patent/JP4903716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 SI SI200630154T patent/SI1833842T1/sl unknown
- 2006-01-05 CA CA2587310A patent/CA2587310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 AT AT06717699T patent/ATE410440T1/de active
- 2006-01-05 KR KR1020077012531A patent/KR20070091611A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 AU AU2006203901A patent/AU2006203901B2/en not_active Ceased
- 2006-01-05 JP JP2007550515A patent/JP4903717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 EA EA200701399A patent/EA200701399A1/ru unknown
- 2006-01-05 DE DE602006003063T patent/DE602006003063D1/de active Active
- 2006-01-05 CN CNA2006800013664A patent/CN101080418A/zh active Pending
- 2006-01-05 DK DK06717699T patent/DK1833842T3/da active
- 2006-01-05 AR ARP060100041A patent/AR051889A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 US US11/326,975 patent/US7192918B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-05 ES ES06717699T patent/ES2314891T3/es active Active
- 2006-01-05 PL PL06717699T patent/PL1833842T3/pl unknown
- 2006-01-05 AR ARP060100042A patent/AR051890A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-05 PT PT06717699T patent/PT1833842E/pt unknown
- 2006-01-05 NZ NZ555361A patent/NZ555361A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-05 MX MX2007008254A patent/MX2007008254A/es active IP Right Grant
- 2006-01-05 BR BRPI0606396-9A patent/BRPI0606396A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-05 WO PCT/US2006/000532 patent/WO2006074409A1/en active Application Filing
- 2006-01-05 EP EP06717699A patent/EP1833842B1/en active Active
-
2007
- 2007-04-26 IL IL182836A patent/IL182836A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-10 IL IL183107A patent/IL183107A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-20 ZA ZA200704487A patent/ZA200704487B/xx unknown
- 2007-05-30 ZA ZA200704488A patent/ZA200704488B/xx unknown
- 2007-12-21 HK HK07114048A patent/HK1106796A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-21 HK HK07114049A patent/HK1106778A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-03 HR HR20090128T patent/HRP20090128T3/xx unknown
- 2009-03-06 HR HR20090134T patent/HRP20090134T3/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002535359A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | テリック,インコーポレイテッド | グルタチオン類縁体を含有する治療用組成物 |
WO2004045593A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Telik, Inc. | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4903717B2 (ja) | トリペプチドおよびテトラペプチドスルホン | |
RU2586885C2 (ru) | Цитотоксические пептиды и их конъюгаты антитело-лекарственное средство | |
JP2018016629A (ja) | 固形腫瘍を治療するためのfap活性化プロテアソーム阻害剤 | |
JP2010510302A (ja) | デプシペプチドおよびその治療的使用 | |
WO2018052002A1 (ja) | Thrombospondin 1結合ペプチド | |
EP0374098A2 (de) | Retrovirale Proteasehemmer | |
JP2021178855A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての大環状分子のチオエステルプロドラッグ | |
WO2020230780A1 (ja) | Ras阻害ペプチド | |
EP3149024B9 (en) | Cytotoxic dolaproine-dolaisoleuine peptide derivatives for the treatment of cancer | |
US20080139456A1 (en) | Macrocyclic Sh2 Domain Binding Inhibitors | |
WO2000056760A1 (en) | Phenylalanine derivatives | |
JP4986335B2 (ja) | Vdac機能阻害剤 | |
WO2006039527A1 (en) | Macrocyclic sh2 domain binding inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081226 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110705 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110930 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111213 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150113 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |