CN100450474C - 生理学冷却组合物 - Google Patents

生理学冷却组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100450474C
CN100450474C CNB2005800173885A CN200580017388A CN100450474C CN 100450474 C CN100450474 C CN 100450474C CN B2005800173885 A CNB2005800173885 A CN B2005800173885A CN 200580017388 A CN200580017388 A CN 200580017388A CN 100450474 C CN100450474 C CN 100450474C
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
compositions
carboxylic acid
coolant
menthyl lactate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005800173885A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1960644A (zh
Inventor
M·B·厄曼
P·J·维兰
J·W·斯诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Basel spices & Fragrances Ltd.
Renessenz LLC
Original Assignee
Millennium Specialty Chemicals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Specialty Chemicals Inc filed Critical Millennium Specialty Chemicals Inc
Publication of CN1960644A publication Critical patent/CN1960644A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100450474C publication Critical patent/CN100450474C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/202—Aliphatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/203—Alicyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明一方面提供了一种生理学冷却组合物，其含有至少一种环己烷羧酰胺、至少一种无环羧酰胺和至少一种乳酸薄荷酯的立体异构体。另一方面，公开了一种制备所述组合物的方法。再一方面，公开了含有一种生理学冷却组合物的各种消费品，所述组合物含有至少一种环己烷羧酰胺、至少一种无环羧酰胺和至少一种乳酸薄荷酯的立体异构体。

Description

生理学冷却组合物
发明领域
本发明涉及具有生理学冷却活性的化合物、含有这些化合物的组合物及其制备方法和用途。
发明背景
生理学冷却剂，一般称为冷却剂，由于其具有公认的在消费品中增强所需感知性能的能力，因此在各种消费应用中一直受到欢迎。所需感知性能一般解释为所述冷却剂化合物在引起寒冷感觉的神经末梢上的化学作用。这些化合物的常见领域和用途包括但不限于食品、饮料、调味品、药物、香水和各种化妆品。
最广为人知的一种生理学冷却剂是1-薄荷醇，它是一种具有以下所述结构的化合物，已经被广泛应用于多种上述的领域。具体而言，1-薄荷醇具有的冷却能力优异，灵敏度阈值低，并且与其它冷却剂化合物相比价格低廉。
Figure C20058001738800031
1-薄荷醇
但是，薄荷醇还具有若干种不受欢迎的性质，诸如较强的“刺鼻”气味，多少有些苦味，并且挥发性相对较高。1-薄荷醇的这些缺点限制了其在多种领域的可接受度，并因此激发了对于具有较低挥发性和相对气味较弱甚至完全无味的适当的生理学冷却剂的深入研究。
生理学冷却剂研究的主要焦点已经转向合成这样的化合物，其具有与薄荷醇类似的烃骨架，但还包括比薄荷醇的羟基官能团“更重的”官能团。因此，出现了大量的合成的薄荷醇替代品，并已市场化。
市售的一类重要的合成冷却剂是N-取代的3-p-薄荷烷羧酰胺，一般称为p-MCA，具有以下结构：
Figure C20058001738800041
p-MCA
最初是由Wilkinson Sword Ltd.，UK，在世界范围内的大量专利中公开，即GB 1,351,761、DE 2,205,255、US 4,033,994、US 4,136,163和US 4,150,052，N-取代的3-p-薄荷烷羧酰胺p-MCA代表更大的一组环己烷羧酰胺，如通式1所示：
Figure C20058001738800042
(1)
也是由Wilkinson Sword Ltd.在DE 2,413,639、GB 1,422,998、US4,248,859和US 4,296,093中公开的。所述更大一组环己烷羧酰胺不仅包括与薄荷醇碳骨架类似的冷却剂，还包括结构上与薄荷醇不相关的冷却剂。
第二类重要的市售合成冷却剂，是一组结构上与薄荷醇不相关的冷却剂，是如通式2所示的N-单取代的无环羧酰胺：
Figure C20058001738800043
(2)
最初也是由Wilkinson Sword Ltd.公开于GB 1,421,743、GB1,421,744、DE 2,317,538和US 4,153,679中。
上述通式1和2中的取代基X和X1通常是低级直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、叔丁基；芳基，诸如p-甲氧基苯基；或者官能团取代的烷基，诸如乙氧羰基甲基等。上述通式1和2中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14通常各自独立地是氢原子、低级直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
这两组合成的生理学冷却剂中，成功上市的有N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺(一般称为WS-3)和N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(一般称为WS-23)，二者均可购自Millennium Specialty Chemicals，Jacksonville，Florida。
         WS-3                             WS-23
其它重要的羧酰胺型生理学冷却剂包括N-(乙氧羰基甲基)-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-5)和N-叔丁基-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-14)。
Figure C20058001738800052
WS-5                               WS-14
第三类重要的市售合成生理学冷却剂是具有以下通式的基于1-薄荷醇的酯和醚：
Figure C20058001738800053
此处使用的取代基Y一般表示乳酸残基OC(O)CH(OH)CH3、单琥珀酸残基-OC(O)CH2CH2COOH、单戊二酸残基-OC(O)CH2CH2CH2COOH或甘油残基-OCH2CH(OH)CH2OH等。迄今为止，这类市售化合物中最重要的代表是Symrise、Givaudan和Millennium Specialty Chemicals等生产的乳酸薄荷酯(ML)；Takasago生产的薄荷氧基丙二醇(MPD)、V.Mane Fils生产的琥珀酸单薄荷基酯(MMS)，以及戊二酸单薄荷基酯(MMG)。但一般而言，较之上述羧酰胺而言，酯和醚是较弱的冷却剂。因此，酯/醚中最重要的市售品是乳酸薄荷酯ML。
Figure C20058001738800061
  ML                                  MPD
Figure C20058001738800062
  MMS                                MMG
最后，薄荷酮甘油缩醛(MGA)代表了合成冷却剂的市场可用的缩酮类型；异蒲勒醇(以商品名P出售)和p-薄荷烷-3，8-二醇(以商品名38D出售)是p-薄荷醇型液体冷却剂的两个例子，二者作为合成冷却剂化合物也受到了显著欢迎。
Figure C20058001738800065
     MGA               CoolactP                  Coolact 38D
掺有生理学冷却剂的消费品的范围越来越宽，因此使得对于具有更理想和更多元冷却性质的冷却剂化合物和组合物的需求持续增长。因此，冷却剂的组合逐渐吸引了更多的注意力。许多科技报道和专利文献阐述了这一趋势，其中已经使用若干种不同的冷却剂进行组合，得到最终的消费制剂。
已经进行多种尝试，试图配制含薄荷醇和一种或多种合成冷却剂分子的组合物。例如，美国专利Nos.5,009,893和5,698,181教导了1-薄荷醇和p-薄荷烷羧酰胺在口香糖中组合，以提供一种长效的呼吸清新的感觉，而没有单独使用1-薄荷醇带来的苦味。类似的，美国专利No.5,663,460公开了当薄荷醇掺有异蒲勒醇或MPD时，薄荷醇组合物的器官感觉性质得以改进。
还尝试提供不含薄荷醇或含有至少微量薄荷醇的生理学冷却组合物。特别希望这些组合物能完全避免薄荷醇的强烈气味和味道。例如，美国专利Nos.5,407,665、5,681,549和5,686,063教导了MPD、WS-3和WS-23的组合，所述组合物可以与烷氧基或甘油醚以及乙酸乙酯或多元醇一起，作为助溶剂或加溶剂掺入口腔清洁组合物中。类似地，美国专利Nos.5,449,512和5,527,530随后公开了含有WS-3或WS-23，或其与醇或小分子量甲基硅烷或酰基乳酸酯的混合物的须后乳液。
重要的是，实际上所有羧酰胺类的生理学冷却剂在室温和大气压下均为固体物质，通常具有相对较高的熔点(见表1)。基于薄荷醇的酯和醚类的一种代表性生理学冷却剂，乳酸薄荷酯(ML)也是固体，尽管其熔点相对较低(见表1)。1-薄荷醇本身是熔点约40-44℃的固体。上述若干其它市售冷却剂(MPD、MSS、MMG、MGA、Coolact
Figure C20058001738800071
和38D)在室温和大气压下以液体形式存在。
表1.重要的市售固体冷却剂的熔点
  商品名   化学名称   熔点℃
  1-薄荷醇   p-薄荷-3-醇   40-44
  WS-3   N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺   97-101
  WS-5   基本上纯的N-(乙氧羰基甲基)-3-p-薄荷烷羧酰胺，与N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸   80-82
  WS-14   N-叔丁基-3-p-薄荷烷羧酰胺   147-150
  WS-23   N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺   60-62
  乳酸薄荷酯   乳酸1-薄荷酯   40-45
为了加入所述冷却剂组合物中，必须首先将所述固体冷却剂熔化并溶于调味混合物或分散于乳液中。例如，Symrise(former Haarmann&Reimer GmbH)生产的乳酸薄荷酯(
Figure C20058001738800081
ML晶体)的制造商产品介绍建议，必须在约40-45℃下将产品以熔化状态掺入油、香料或乳液中(Jacobs等，Parf ümerie und Kosmetik，1999，Vol.80，#4，pp.26-31)。当然，所述熔化加入步骤增加了混合阶段的难度。该熔化步骤，尤其在固体材料具有较高沸点的情况下，诸如WS-3、WS-5和WS-14还提高了安全要求。例如，熔点约100℃或恰好低于100℃的25-kg桶装固体WS-3，必须放置在″热室″中并加热至大于或等于100℃的温度。而装有熔化的WS-3的热桶必须手工操作，增加了发生灼伤的机会。
因此，如果冷却剂是自由流动的粉末或晶体形式，它就可以以这种形式加入组合物中。但是，众所周知，混入粉末或晶体会导致最终混合物不均匀。这是由冷却剂的不均匀分布造成的，尤其是当最终混合物是固体、半固体或粘稠液体的情况下。由于颗粒性粉尘和空气能形成爆炸性混合物，还增加了额外的安全要求。因此，人们还更多的尝试将固体冷却剂预溶于额外的食品级、香料级或药品级溶剂中，诸如乙醇或丙二醇。但可以预见，通常不希望终产品中存在额外的溶剂。就拿丙二醇来说，如果它存在于可食用终产品中，会带来不希望的微苦味。
目前，有关不含溶剂的生理学冷却剂的液体组合物的文献相当有限。最近一篇未授权的美国专利申请公开书2004/0018954(Su等人)公开了1-薄荷醇和乳酸薄荷酯的混合物可以在标准条件下液化，具体记载为通过低共溶混合物实现。应当注意的是，在重量比为1∶1时达到最佳效果，其中混合物的结晶点是8.2℃。在冬季，所述混合物肯定会在运输过程中固化，仍然需要融化或熔化。此外，这些混合物是基于薄荷醇作为主要成分，如上所述，这通常是不希望的。
因此，在技术上仍然需要新颖和改进的含一种或多种羧酰胺型冷却剂的生理学冷却组合物，其中，甚至在基本上没有溶剂的情况下，以及甚至在所述组合物的各成分在室温和大气压下单独取用时，在全部以固体形式存在的情况下，所述组合物能够在标准或环境条件下以液体形式存在。
发明概述
本发明部分涉及生理学冷却组合物，其含有至少一种环己烷羧酰胺、至少一种无环羧酰胺和至少一种乳酸薄荷酯的立体异构体。
因此，本发明的第一方面提供一种生理学冷却组合物，其含有通式(1)的环己烷羧酰胺、
(1)
通式(2)的无环羧酰胺
Figure C20058001738800092
(2)
和通式ML的乳酸薄荷酯的立体异构体，
Figure C20058001738800101
(ML)，
其中X和X1分别是直链烷基、支链烷基、芳基、官能性取代的芳基、芳烷基、官能团取代的芳烷基或烷氧羰基烷基；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地是氢原子、直链烷基、支链烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基。
另一方面，甚至在基本没有溶剂和/或薄荷醇的存在下本发明的生理学冷却组合物，也能够在室温和大气压下以稳定的液体形式存在。
第三方面，本发明还提供了一种制备所述生理学冷却组合物的方法。因此，一方面，所述方法包括以下步骤：a)提供至少一种通式(1)的环己烷羧酰胺、至少一种通式(2)的无环羧酰胺和至少一种式(ML)的乳酸薄荷酯立体异构体；b)有效提供所述生理学冷却组合物的条件下，将至少一种环己烷羧酰胺、至少一种无环羧酰胺和至少一种乳酸薄荷酯立体异构体混合。
第四方面，本发明提供一种通过所述方法制备的产品。
另一方面，本发明还提供可一种含有所述冷却组合物的消费品。
本发明的其它优点将部分列举于说明书以下内容，部分是根据本说明书显而易见的，或可以从本发明的实施中习得。因此，本发明的优点可以从附加的实施例和权利要求书中特别指出的成分和化合物中认识和得知。也应当明白，前面的普通性描述和后文的详细说明，都是可以效仿的，仅仅是说明性的，并不局限于本发明权利要求的内容。
发明的详述
通过以下详细描述、本发明的优选实施方案以及其中包括的实施例可以更容易地理解本发明。还可以理解，此处使用的各种术语仅用于描述特定技术方案，而并非限制。
还应当注意，除非上下文中清楚地指出，在说明书和所附实施例中使用的单数″一个″和″这个″包括两个以上的被修饰物。因此，例如“一种溶剂”还包括溶剂混合物。
通常，范围表示为由“约”或“近似”一个特定值和/或到“约”或“近似”另一个特定值的形式。当这样表示一个范围时，另一实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当数值通过上述“约”或“近似”表示为近似值时，可以理解特定值形成了另一个技术方案。还应当理解，各个范围的端点在与其它端点有关或与其它端点无关的情况下都是有效的。
在本说明书和以下权利要求中引用的术语具有以下含义：
除非有相反的具体规定，此处使用的成分的“重量百分比”或“重量百分数”是基于含有所述成分的制剂或组合物总重量。
此处使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的结果或情况可以或不发生，且所述描述包括所述结果或情况发生或不存在的情况。
此处使用的术语“烷基”是指可以有烷烃脱去分子中的一个或多个氢原子而衍生的链烷烃基。非限制性的离子包括C1-C20烷烃衍生物，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和异丁基。因此应当理解，适用于本发明的烷基取代基可以是支链或直链烷基取代基。
此处使用的术语“低级烷基”是指如上述定义的C1-C8烷基。
此处使用术语“链烯基”是指有带有一个或多个双键的不饱和烃类衍生的取代基。那些仅含一个双键的称为链烯烃或链烯基取代基。那些带有两个或多个双键的称为链二烯(连二烯基)、链三烯(链三烯基)等等。非限制性的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异辛烯基等。至此，应当理解适用于本发明的链烯基取代基可以是取代或未取代的，包括但不限于官能性取代基。
此处使用的术语“芳基”是指分子带有苯、萘、菲、蒽等环状结构特征的化合物或取代基。也就是说，芳基通常含有苯的6-碳环或其它芳香衍生物的稠合6碳环。例如，芳基可以是苯基或萘基。至此，应当理解适用于本发明的芳基取代基可以是取代或未取代的，包括但不限于官能取代基。
此处使用的术语“烷氧基”是指具有通式结构-OR的官能团，其中″R″是此处定义的烷基。
此处使用的术语“烷氧羰基”是指通式结构-(CO)-O-R的官能团，其中″R″是此处定义的烷基。
此处使用的术语“烷氧羰基烷基”是指通式结构-R-(CO)-O-R的官能团，其中″R″是此处定义的烷基。烷氧羰基烷基的非限制性例子是-CH2COOC2H5。
此处使用的术语“芳烷基”是指含有与烷基连接的芳基的基团。应当理解，芳烷基带有的烷基和芳基均可以是取代或未取代的，包括但不限于官能取代基。芳烷基的非限制性例子是式-CH2C6H3(p-OH)(m-OMe)的香草基。
此处使用的术语或惯用语“有效的”、“有效量”或“有效......的条件”是指所述量或条件能够实现有效量所表示的官能或特性。如同将在以下指出的，一个实施方案和另一个实施方案所需的确切量或特定条件可以不同，这取决于确定的变量，诸如所用材料或采取的操作条件。因此，确切的“有效量”或“有效......的条件”通常不可能确定。但是，应当理解本领域技术人员可以仅用标准实验就容易地测定出适当的有效量。
此处使用的惯用语“官能性取代基”或“官能性取代的”是指以下取代基，包括但不限于羧酸、酸酐、酯、酰基卤、烷基卤、氢、酰胺、腈、醛、酮、醇或酚、胺和醚。
如上简述，本发明第一方面提供了一种生理学冷却组合物，其含有环己烷羧酰胺、无环羧酰胺和乳酸薄荷酯的立体异构体。
根据本发明，环己烷羧酰胺具有以下通式(1)，
Figure C20058001738800131
(1)
其中X是直链烷基、支链烷基、芳基、官能取代的芳基、芳烷基、官能取代的芳烷基或烷氧羰基。此外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地是氢原子、直链烷基、支链烷基、链烯基、烷氧基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基。因此，在本发明的一方面，环己烷羧酰胺是N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺，一般称为WS-3，通式为1a：
1a
另一方面，环己烷羧酰胺是N-(乙氧羰基甲基)-3-p-薄荷烷羧酰胺，也称为N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]-羰基]甘氨酸或WS-5，具有通式1b：
Figure C20058001738800133
1b
因此，环己烷羧酰胺1b可以以基本纯净的形式或者低于基本纯净的形式使用。此处使用的基本纯净的化合物1b可以是至少96％纯、97％纯、98％纯、99％纯、99％甚至100％纯的形式。
可以使用本领域已知用于纯化有机化合物的标准纯化方法对不纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]-羰基]甘氨酸1b的乙酯进行纯化，其中包括但不限于结晶、重结晶、沉淀、再蒸馏、升华或其组合。
此外，化合物1b还可以以两种或多种立体异构体的混合物或几乎纯异构体的形式使用。一方面，优选使用具有以下结构的(1R，2S，5R)-异构体：
Figure C20058001738800141
1b-(1R，2S，5R)
在本发明的另一方面，环己烷羧酰胺是N-叔丁基-3-p-薄荷烷羧酰胺，一般称为WS-14，具有结构1c：
Figure C20058001738800142
1c
在本发明的另一方面，环己烷羧酰胺是具有通式结构1d的二氢环香叶基羧酰胺，
Figure C20058001738800143
1d
通常，结构(1d)的环己烷羧酰胺包括顺式-和反式-异构体的混合物，或者单独包括以下1d-顺式和1d-反式结构的顺式-和反式-异构体。
Figure C20058001738800144
     1d-顺式                  1d-反式
适宜的制备通式1d的环己烷羧酰胺的方法如下所示，包括但不限于，根据以下路线图，香叶腈酸催化环化为环香叶腈，以及环香叶腈异构体氢化为二氢环香叶腈，随后二氢环香叶腈与合适的含烷氧基化合物，例如链烷醇(X-OH)在酸的存在下进行如下反应。
或者，可以按照以下路线图，首先将异构的环香叶腈转化为不饱和环香叶基酰胺，然后氢化为通式1d的化合物。以下路线图中所示的不饱和环香叶基酰胺也具有冷却活性，并且可以作为混合物的成分用于替代其饱和类似物。
优选将至少一种环己烷羧酰胺或环己烷羧酰胺的混合物以全部生理学冷却剂组合物的约4重量％-约90重量％范围(包括其中的所有重量百分比和范围)的量掺入组合物中。因此，至少一种环己烷羧酰胺也可以以约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一种环己烷羧酰胺还可以以约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范围内的重量百分比的量存在。另一方面，至少一种环己烷羧酰胺可以以约10％重量-约80％重量，或约20％重量-约70％重量，甚至约30％重量-约60％重量范围内的量存在。
一方面，无环羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(也称为2-(1-甲基乙基)-N，2，3-三甲基丁酰胺，商品名为WS-23)，结构如下：
Figure C20058001738800171
2a
另一方面，本发明的无环羧酰胺包括通式2b的化合物：
Figure C20058001738800172
2b
其中取代基X1和R分别是定义同上的直链或支链烷基。本领域技术人员可以领会，上述通式(2b)的化合物可以通过以下方法商品化获得，例如：根据以下路线，用异丙基溴将氰基醋酸酯双烷基化得到二异丙基氰基醋酸酯，随后在酸存在下与合适的含烷氧基化合物，例如链烷醇(X1OH)反应：
Figure C20058001738800173
另一方面，本发明的无环羧酰胺可包括一般称为辣椒碱的结构2c的化合物：
Figure C20058001738800174
(2c)
辣椒碱一般分离自天然来源，通常与其二氢衍生物-二氢辣椒碱一起存在。
优选将至少一种无环羧酰胺或无环羧酰胺的混合物以全部生理学冷却剂组合物的约4重量％-约90重量％范围(包括其中的所有重量百分比和范围)的量掺入组合物中。因此，至少一种无环羧酰胺也可以以约4％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一种无环羧酰胺还可以以约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范围内的重量百分比的量存在。另一方面，至少一种无环羧酰胺可以以约10％重量-约80％重量，或约20％重量-约70％重量，甚至约30％重量-约60％重量范围内的量存在。
本领域技术人员可以领会，此处提及的各种羧酰胺可以由市场购得，或者可以通过制备羧酰胺的各种已知方法得到。这些方法是本领域技术人员熟知的，因此这里不再详细讨论提供这些羧酰胺的反应机理。但是，应当理解(为了参考)，适合的方法可以包括但不限于，诸如在DE 2,205,255、DE 2,317,538、GB 1,351,761、GB 1,421,744、US 4,150,052、US 4,178,459、US 4,193,936、US 4,226,988和US4,230,688中公开的相应的氯代羧酸酐与相应的伯胺进行反应。
用于合成通式1和2的羧酰胺的其它适当方法包括，根据US6,482,983和WO 2003/011816，相应的腈与相应的含烷氧基化合物在酸存在下反应。
用于合成通式1和2的羧酰胺的另一适当方法包括，根据US6,303,817和WO 2003/011816，相应的腈与相应的硫酸酯化合物在酸存在下反应。
本发明的生理学冷却剂组合物进一步包括至少一种具有结构式(ML)的乳酸薄荷酯的立体异构体：
(ML).
一方面，至少一种乳酸薄荷酯异构体是以下结构式ML-2S-(1R，2S，5R)的2S-(1R，2S，5R)-立体异构体，
Figure C20058001738800192
ML-2S-(1R，2S，5R)
因此，至少一种乳酸薄荷酯可包括基本上化学纯的形式的ML-2S-(1R，2S，5R)，或者包括该立体异构体与乳酸薄荷酯的一种或多种其它立体异构体的混合物。另一方面，本发明的组合物含有其立体异构体混合物形式的式ML的乳酸薄荷酯，但显然富含是ML-2S-(1R，3R，4S)异构体。
优选将至少一种乳酸薄荷酯立体异构体以全部生理学冷却剂组合物的约4重量％-约90重量％范围(包括其中的所有重量百分比和范围)的量掺入组合物中。因此，乳酸薄荷酯也可以以约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量的量存在。至少一种乳酸薄荷酯立体异构体还可以以约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％重量至约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％重量范围内的重量百分比的量存在。另一方面，乳酸薄荷酯可以以约10％重量-约80％重量，或约20％重量-约70％重量，甚至约30％重量-约60％重量范围内的量存在。
本领域技术人员可以领会，乳酸薄荷酯可以从市场上购得，也可以按照以下反应路线，通过合成反应容易地得到，所述反应包括用薄荷醇直接酯化乳酸，随后水处理。
应当理解，本发明的生理学冷却剂组合物可以包括本文公开的至少一种无环羧酰胺、至少一种环己烷羧酰胺和至少一种乳酸薄荷酯的立体异构体的任意所需组合。但是，一方面，至少一种环己烷羧酰胺包括N-乙基-3-p-薄荷烷羧酰胺(WS-3)，至少一种无环羧酰胺包括N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)，而至少一种乳酸薄荷酯立体异构体包括乳酸薄荷酯的ML-2S-(1R，2S，5R)立体异构体。
另一方面，本发明的生理学冷却剂组合物在标准或环境条件下以稳定的液体形式存在。此处使用的术语“标准条件“是指在任意给定时间下的环境温度和大气压。例如，一方面，环境温度是约19℃-约25℃的范围，以及其中的所有温度和范围。但应当明白，另一方面，本发明的液体组合物可以以喷雾干燥、共干燥(co-dried)或微胶囊的形式存在。
再一方面，在加以机械扰动和/或加入组合物中一种或多种单独成分的晶体或粉末作为晶种的情况下，液体组合物在标准或环境温度下仍然保持液态。
再一方面，本申请的生理学冷却组合物基本不含溶剂。此处使用的术语“基本不含溶剂”是指不考虑溶剂存在时，生理学冷却剂组合物在标准条件下以稳定的液态存在。也就是说，无需为了生理学冷却剂组合物在标准条件下保持液态而加入溶剂。因此，一方面，基本上不含溶剂可以是组合物中含不超过10％重量的溶剂。或者基本上不含溶剂可以是组合物中含低于5％重量的溶剂，或低于2％重量的溶剂，或低于1％重量的溶剂。另一方面，基本上不含溶剂可以包括组合物中不含任何溶剂的情况。
但是，尽管本发明一方面提供了不含溶剂的冷却组合物，但向本发明的液体组合物中任选加入溶剂并不背离本发明。可加入的溶剂的非限制性例子包括醇，诸如乙醇和异丙醇；二醇，诸如丙二醇和异丙二醇；甘油；酯，诸如乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或甘油三乙酸酯；烃，诸如庚烷和石油馏份。
再一方面，本发明的生理学冷却组合物基本不含薄荷醇。此处使用的“基本不含薄荷醇”是指生理学冷却剂组合物不含大量薄荷醇。大量薄荷醇一方面定义为会改变或影响组合物的冷却剂性质的量。另一方面，大量薄荷醇定义为产生不希望的性质的量，诸如强烈的“刺激”气味、多少有些苦味或增加挥发性。因此，一方面，基本上不含薄荷醇是指组合物中的薄荷醇含量小于或等于约10％重量，或者小于或等于约5％重量，或者小于或等于3％重量，或者小于或等于2％重量，或者小于或等于1％重量，或者小于或等于0.5％重量，甚至约0％重量。
但是，向本发明的液体组合物中任选加入薄荷醇并不背离本发明。还应当注意，在市售乳酸薄荷酯的批次产品和样品中也会有作为少量杂质的薄荷醇存在。因此，一方面，少量杂质是指杂质以少于或等于约10％重量，或者少于或等于约5％重量，或者少于或等于约3％重量，或者少于或等于2％重量，或者少于或等于1％重量，或者少于或等于0.5％重量甚至约0％重量的量存在。因此，一方面，本发明的组合物中少量薄荷醇的存在是可以合理预见的。
正如后面的实施例所述，另一方面，本申请的组合物令人惊奇地提供了一种协同冷却效果，即混合物的冷却强度显然超出了各组分的单独冷却效果之和。因此通过降低组合物在最终混合物和/或消费品中的所需加入量而提供了潜在的成本节约优势。
另一方面，本发明还提供了一种所述生理学冷却组合物的制备方法。因此，一方面，所述方法包括以下步骤：a)提供至少一种通式(1)的环己烷羧酰胺、至少一种通式(2)的无环羧酰胺以及至少一种式(ML)的乳酸薄荷酯；b)将至少一种环己烷羧酰胺、至少一种无环羧酰胺以及至少一种乳酸薄荷酯在有效提供所述生理学冷却组合物的条件下混合到一起。
一方面，有效提供生理学冷却组合物的条件包括将环己烷羧酰胺、无环羧酰胺和乳酸薄荷酯的混合物共熔和/或捏合以提供所述液体生理学冷却组合物。或者，另一方面，也可以将各组分分别熔化，随后将分别处于液态的各组分混合，以提供生理学冷却组合物。
再一方面，本发明的组合物可用于任何能够使用冷却剂的消费品中。一方面，本发明的液体组合物适用于人身消费品。另一方面，这些消费品适合哺乳动物皮肤的局部应用(topical application)，非限制性地包括人以及兽用。更具体的消费品例子包括但不限于调味混合物、食品、化妆品、甜食、软饮料和含酒精饮料、口香糖、牙膏、牙线、漱口水、抗斑、抗牙龈炎组合物、香波、去屑香波、乳液、除臭剂、须后乳液、剃须凝胶、剃须辅助组合物、香水、皮肤消毒组合物、喉片、润喉糖、可咀嚼抗酸片或者药物组合物或药物，包括抗炎组合物、用于治疗鼻部症状、用于上消化道疼痛、用于治疗感冒症状、用于减轻咳嗽、用于缓解灼热引起的不适或者用于足部治疗的组合物等。
还应当理解，本发明的组合物可以与其它有助于将组合物的成分掺入上述消费品的辅助化合物结合使用。所述辅助化合物的例子包括但不限于，溶剂，诸如乙醇或丙二醇；缓释剂或凝胶剂，诸如羟烷基纤维素或淀粉、改性淀粉；以及各种载体，诸如无定形二氧化硅、氧化铝或活性炭。
本领域技术人员能够知晓如何将本发明组合物掺入消费品中。
实验
列举以下实施例，以向本领域技术人员完全公开和描述如何获得、使用和/或评价本发明组合物的相关操作和方法，所述实施例纯粹是示例性的，并不视作本发明人对其发明范围的限制。我们已经努力确保数量(例如含量、温度等)以及味道和冷却强度评价的准确度，但应当会引起一些错误和偏差。除非另有说明，份是重量份，温度是℃(摄氏度)或者是环境温度，压力是大气压或接近大气压。
用于器官感觉实验的产品水溶液是通过将适量产品溶于丙二醇PG并将PG溶液加入适量水中而得到的。
对比实施例1-9
WS-3和乳酸薄荷酯的二元混合物
通过将定量的WS-3和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-3和乳酸薄荷酯的混合物。将不会自发固化的混合物机械混合(振动)0.5-3分钟或加入WS-3和/或ML晶种。实施例1-9的结果见下表2所示。
表2
  实施例No   WS-3的量，g(％)   ML的量，g(％)   自发结晶   振动结晶   晶种结晶
  1   2(10)   18(90)   否   是
  2   4(20)   16(80)   否   是
  3   6(30)   14(70)   否   是
  4   8(40)   12(60)   否   是
  5   10(50)   10(50)   是
  6   12(60)   8(40)   是
  7   14(70)   6(30)   是
  8   16(80)   4(20)   是
  9   18(90)   2(10)   是
对比实施例10-18
WS-23和乳酸薄荷酯的二元混合物
通过将定量的WS-23和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。将不会自发固化的混合物机械混合(振动)0.5-3分钟或加入WS-23和/或ML晶种。结果见下表3所示。
表3
  实施例No   WS-23的量，g(％)   ML的量，g(％)   自发结晶   振动结晶   晶种结晶
  10   2(10)   18(90)   否   是
  11   4(20)   16(80)   否   是
  12   6(30)   14(70)   否   是
  13   8(40)   12(60)   否   是，部分
  14   10(50)   10(50)   是，部分
  15   6(60)   4(40)   是
  16   7(70)   3(30)   是
  17   8(80)   2(20)   是
  18   9(90)   1(10)   是
对比实施例19-22
WS-3的MPD溶液和WS-23的MPD溶液
通过将定量的WS-3或WS-23在升温下溶于MPD并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-3的MPD溶液或WS-23的MPD溶液。将不会自发固化的溶液分别加入WS-3或WS-23晶种。结果见下表4所示。
表4
  实施例No   WS-3的量，g(％)   WS-23的量，g(％)  MPD的量，g(％)   自发结晶   晶种结晶
  19   10(50)   0   10(50)   否   是
  20   2.5(20)   0   10(80)   否   是，部分
  21   0   10(50)   10(50)   是，部分
  22   0   2.5(25)   7.5(75)   否   否
对比实施例23-26
WS-3的MMG溶液和WS-23的MMG溶液
通过将定量的WS-3或WS-23在升温下溶于MMG并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-3的MMG溶液或WS-23的MMG溶液。将不会自发固化的溶液分别加入WS-3或WS-23晶种。结果见下表5所示。
表5
  实施例No   WS-3的量，g(％)   WS-23的量，g(％)  MMG的量，g(％)   自发结晶   晶种结晶
  23   10(50)   0   10(50)   否   是
  24   2.5(20)   0   10(80)   否   否
  25   0   10(50)   10(50)   否   否
  26   0   2.5(25)   7.5(75)   否   否
对比实施例27-29
1-薄荷醇和乳酸薄荷酯的二元混合物
通过将定量的1-薄荷醇和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至约23℃而制备1-薄荷醇和乳酸薄荷酯的混合物。混合物加入薄荷醇和/或ML晶种。50％∶50％的混合物的结晶需要定期加入晶种并于+10.2℃固化，所述温度略高于US 2004/0018954(+8.2℃)中报道的温度。结果见下表6所示。
表6
  实施例No  薄荷醇的量，g(％)   ML的量，g(％)   自发结晶   晶种结晶
  27   25(25)   75(75)   否   是
  28   75(75)   25(25)   否   是
  29   50(50)   50(50)   否   是，但需要微冷至+10.2℃
对比实施例30
两种环己烷羧酰胺和乳酸薄荷酯二者的混合物
通过将5g WS-3、5g乳酸薄荷酯和5g N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺共熔制备WS-3、乳酸薄荷酯和N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺的混合物。通过冷却至实验室环境温度，混合物自发聚合。
本发明实施例31-38
含有WS-3作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺和含ML-2S- (1R，2S，5R)立体异构体的ML的组合物
通过将定量的WS-3、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-3、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。将不会自发固化的混合物机械混合(振动)0.5-3分钟和/或加入WS-3、WS-23和/或ML晶种。结果见下表7所示。
表7
  实施例No   WS-3的量，g(％)   WS-23的量，g(％)   ML的量，g(％)   21℃液体或固体   振动下液体或固体   加晶种后液体或固体
  31   5(25)   5(25)   10(50)   液体   液体   液体
  32   6(30)   6(30)   8(40)   液体   液体   液体
  33   10(33.3)   10(33.3)   10(33.3)   液体   液体   液体
  34   7(35)   7(35)   6(30)   液体   液体   液体
  35   21(35)   21(35)   18(30)   液体   液体   液体
  36   48(40)   48(40)   24(20)   液体   液体   液体
  37   4(40)   2(20)   4(40)   液体   液体   液体
  38   18(60)   3(10)   9(30)   液体   液体   固体
本发明实施例39
通过捏合法制备含有WS-3作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧 酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立体异构体的ML的组合物
在旋转的烧瓶中于室温和大气压下经12小时捏合18g WS-3、18gWS-23和24gML的混合物。得到的组合物是澄清透明的液体，并含约30％WS-3、约30％WS-23和约40％乳酸薄荷酯。
本发明实施例40-43
含有WS-14作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺和含ML-2S- (1R，2S，5R)立体异构体的ML的组合物
通过将定量的WS-14、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)而制备WS-14、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。将不会自发固化的混合物机械混合(振动)0.5-3分钟和/或加入WS-14、WS-23和/或ML晶种。结果见下表8所示。
表8
  实施例No   WS-14的量，g(％)   WS-23的量，g(％)   ML的量，g(％)   21℃液体或固体   振动下液体或固体   加晶种后液体或固体
  40   5(33.3)   5(33.3)   5(33.3)   固体
  41   5(27.8)   6.5(36.1)   6.5(36.1)   液体   液体   固体
  42   5(23.8)   8(38.1)   8(38.1)   固体
  43   5(20)   8(32)   12(48)   液体   液体   液体
本发明实施例44
含有WS-5作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺和含ML-2S- (1R，2S，5R)立体异构体的ML的组合物
将5g高度纯化的WS-5(纯度99％+；熔点约82℃)与等量的WS-23(5g)和ML(5g)共熔得到15g含约等重量份WS-5、WS-23和乳酸薄荷酯的澄清透明的液体组合物。冷却至室温后，组合物在环境温度和大气压或接近大气压下，经过振动和加入WS-5、WS-23和ML晶种后，仍然保持其液体状态。
本发明实施例45
含有WS-5作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺、ML和额外 组分p-薄荷烷-3-羧酸(WS-30)的甘油醚的组合物
将5g高度纯化的WS-5(纯度99％+；熔点约82℃)与5g WS-23、5gML和5g p-薄荷烷-3-羧酸的甘油醚(也是现有技术中已知称为WS-30的一种液体冷却剂)共熔，得到20g含约25％WS-5、约25％WS-23、约25％乳酸薄荷酯和约25％WS-30的澄清透明的液体组合物。冷却至室温后，组合物在经过振动和加入WS-5、WS-23和ML晶种后仍然保持其液体状态。
本发明实施例46
含WS-5作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺、ML和额外组 分戊二酸单薄荷基酯的组合物
将5g高度纯化的WS-5(纯度99％+；熔点约82℃)与5g WS-23、5gML和5g液体冷却剂戊二酸单薄荷基酯(MMG)共熔，得到20g含约25％WS-5、约25％WS-23、约25％乳酸薄荷酯和约25％MMG的澄清透明的液体组合物。冷却混合物至室温后，组合物在经过振动和加入WS-5、WS-23和ML晶种后仍然保持其液体状态。
本发明实施例47
含WS-5作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺、ML和额外组 分MPD的组合物
将5g高度纯化的WS-5(纯度99％+；熔点约82℃)与5g WS-23、5gML和5g液体冷却剂甲氧基丙二醇(MPD)共熔，得到20g含约25％WS-5、约25％WS-23、约25％乳酸薄荷酯和约25％MPD的澄清透明的液体组合物。冷却组合物至室温后，组合物在经过振动和加入WS-5、WS-23和ML晶种后仍然保持其液体状态。
本发明实施例48-53
含有N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺作为环己烷羧酰胺、WS-23 作为无环羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)异构体的ML的组合物
通过将定量的N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺(熔点146-148℃)、WS-23和乳酸薄荷酯共熔并将其冷却至实验室的环境温度(20-25℃)，制备作为环状羧酰胺的N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺、WS-23和乳酸薄荷酯的混合物。将不会自发固化的混合物机械混合(振动)0.5-3分钟和/或加入WS-3、WS-23和/或ML晶种。结果见下表9所示。
表9
  实施例No   环己烷羧酰胺的量，g(％)  WS-23的量，g(％)  ML的量，g(％)   21℃液体或固体   振动下液体或固体   加晶种后液体或固体
  48   5(33.3)   5(33.3)   5(33.3)   固体
  49   5(25)   5(25)   10(50)   液体   液体   固体
  50   2(16.7)   2(16.7)   8(66.6)   液体   液体   固体
  51   2(16.6)   3(25)   7(58.3)   液体   液体   固体
  52   1(9.1)   2(18.2)   8(72.7)   液体   液体   液体
  53   1(9.1)   3(27.3)   7(63.6)   液体   液体   液体
本发明实施例54
含有WS-3作为环己烷羧酰胺、WS-23作为无环羧酰胺、辣椒碱作为 额外的无环羧酰胺和含ML-2S-(1R，2S，5R)立体异构体的ML的组合物
将辣椒碱0.1g(来自Aldrich)加入5g实施例39得到的混合物中，得到澄清的溶液。该溶液在加入作为晶种的各组分后仍保持其液态。
本发明实施例55-60
本发明组合物的协同冷却效果的阐述
A.各冷却剂的冷却强度值。对于各种冷却剂，本发明使用的冷却强度值是那些现有技术中公认并且还可以使用专门的评价方式确定，所述评价方式基于顺序稀释法，由Millennium SpecialtyChemical的员工作出，即将样品控制稀释为强度约等于WS-3的标准溶液的浓度。对于实施例55-60，使用WS-3的10ppm水溶液作为标准溶液并设定为标准冷却强度10.0。随后根据冷却剂近似浓度的感观测定设定各个冷却剂的相应的有关冷却强度，要求所述感观测定提供与标准WS-3的10ppm溶液近似的冷却强度。
因此，认定以下冷却剂具有如下冷却强度：高纯度WS-5的冷却强度约16.7；WS-3认定为冷却强度10.0；WS-23的相关冷却强度约5.0；乳酸薄荷酯的相关冷却强度约2.9；WS-14的相关冷却强度约5.0；WS-30的相关冷却强度约1.5，N，2，2，6-四甲基环己烷-1-羧酰胺的相关冷却强度约1.0，而MMG的相关冷却强度约3.5。
B.测量组合物的冷却强度。制备本发明实施例32、35、37、44、45和52得到的冷却剂组合物的水溶液。各个溶液含组合物总浓度为10ppm。通过与强度认定为10.0的WS-3的10ppm标准水溶液比较，使用0(零)-10范围的冷却剂强度对这些溶液进行感观测定。
根据下式计算数学预期值mathematically expected scores(ES)：
(ES)＝[CS1(A％：100)+CS2(B％：100)+CS3(C％：100)]
其中CS1、CS2和CS3分别表示环己烷羧酰胺、无环羧酰胺和乳酸薄荷酯的冷却强度，其中A％、B％和C％分别表示组合物中存在的环己烷羧酰胺、无环羧酰胺和乳酸薄荷酯的重量百分比。
各种本发明组合物的10ppm溶液的对比结果见下表10所示。
表10
  实施例No.   本发明实施例的组合物   基于各组分强度的预期值(ES)   实际值(AS)   协同，％按(AS-ES)：ES·100％计算
  55   32   5.7   8   40.3
  56   35   6.1   8   31.0
  57   37   6.2   8   29.0
  58   44   8.2   10   22.0
  59   45   6.5   7   7.7
  60   52   3.3   7   112.1
本申请通篇参考了各种公开的文献。因此本申请将这些公开的文献全文引作参考。
在不背离本发明范围或主旨的情况下对本发明作出各种改型和变化，对于本领域技术人员而言是显而易见的。根据此处公开的本发明说明书和实施内容，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员也是显而易见的。说明书和实施例仅视为示例性的，以下权利要求将指明本发明的实际范围和主旨。

Claims (1)

1.一种生理学冷却组合物，所述组合物由下列组分组成：
a)从20重量％到50重量％的选自WS-3、WS-5和它们的混合物的环己烷羧酰胺；
b)从15重量％到45重量％的WS-23；和
c)从20重量％至55重量％的至少一种乳酸薄荷酯的立体异构体；
其中，所述组合物在环境温度和大气压下是稳定的液体。
CNB2005800173885A 2004-05-28 2005-04-19 生理学冷却组合物 Expired - Fee Related CN100450474C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/857,272 2004-05-28
US10/857,272 US7482378B2 (en) 2004-05-28 2004-05-28 Physiological cooling compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1960644A CN1960644A (zh) 2007-05-09
CN100450474C true CN100450474C (zh) 2009-01-14

Family

ID=35425499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005800173885A Expired - Fee Related CN100450474C (zh) 2004-05-28 2005-04-19 生理学冷却组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7482378B2 (zh)
EP (1) EP1750525B1 (zh)
JP (1) JP2008501017A (zh)
CN (1) CN100450474C (zh)
AT (1) ATE541470T1 (zh)
ES (1) ES2380217T3 (zh)
MX (1) MXPA06013389A (zh)
WO (1) WO2005117811A2 (zh)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060177384A1 (en) * 2001-12-04 2006-08-10 Brown Dale G Sialagogue coatings for interproximal devices
US20070107747A1 (en) * 2001-12-04 2007-05-17 Whitehill Oral Technologies, Inc. Cleaning perception oral care products
US20070148284A1 (en) 2004-08-25 2007-06-28 Cadbury Adams Usa Llc. Liquid-filled chewing gum
EP1835815B1 (en) * 2004-12-29 2013-08-28 Wm. Wrigley Jr. Company Combinations of cooling agents for use in confections
AU2005323206C1 (en) 2005-01-04 2010-01-07 Teikoku Pharma Usa, Inc. Cooling topical patch preparation
US20060243298A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Procter & Gamble Company Dental floss compositions comprising menthol and carboxamides
US20070221236A1 (en) * 2005-10-05 2007-09-27 Cadbury Adams Usa Llc. Cooling compositions including menthyl esters
CA2623545C (en) * 2005-10-05 2013-04-09 Cadbury Adams Usa Llc Cooling compositions
EP1940377A4 (en) * 2005-10-24 2010-12-08 Teikoku Pharma Usa Inc TOPICAL AEROSPECTIVE COMPOSITIONS OF N, 2,3-TRIMETHYL-2-ISOPROPYLBUTAMIDE AND METHOD OF USE THEREOF
ES2488634T3 (es) * 2005-12-23 2014-08-28 Intercontinental Great Brands Llc Composición que proporciona una sensación refrescante significativamente similar a la que proporciona el mentol
CA2636061C (en) * 2006-01-27 2015-06-02 Cadbury Adams Usa Llc Flavor-enhancing compositions, methods of manufacture, and methods of use
WO2007127674A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Whitehill Oral Technologies, Inc. Methods for coating dental devices with dry-to-the touch saliva soluble flavors
CA2661581C (en) * 2006-09-27 2014-09-23 Cadbury Adams Usa Llc Cooling confectioneries and beverages
EP1958627A3 (de) 2007-01-04 2010-09-01 Symrise GmbH & Co. KG Verwendung bestimmter Menthyl-3-oxocarbonsäureester als physiologisch wirksame Kühlsubstanzen
US20080213440A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Cadbury Adams Usa Llc Non-Aldehyde Cinnamon Flavor and Delivery Systems Therefor
US20090110656A1 (en) * 2007-10-31 2009-04-30 Lemke Sarah A Skin cooling composition
AU2008323683B2 (en) * 2007-11-09 2014-10-02 University Of Tennessee Research Foundation Anti-inflammatory quinic acid derivatives for oral administration
CN101883499A (zh) * 2007-11-29 2010-11-10 吉百利亚当斯美国有限责任公司 具有活性物的多区咀嚼型胶基糖
US7662576B2 (en) * 2007-12-06 2010-02-16 International Flavors & Fragrances Inc. Method for identifying ester coolers
US20090157153A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Sarah Anne Lemke Skin cooling system
EP2234613A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Edward T. Wei P-menthawe-3-carboxylic acid esters to treat airways diseases
CA2717044C (en) 2008-02-27 2013-08-27 Cadbury Adams Usa Llc Multi-region confectionery
EP2484220A1 (en) 2008-05-02 2012-08-08 Kraft Foods Global Brands LLC Sugar free mannitol confectionery and methods of making same
BRPI0913127B1 (pt) * 2008-05-22 2022-04-12 Givaudan Sa Composição de resfriamento, seu produto e processo de incorporação de pelo menos um composto de resfriamento primário no dito produto
CN102438463A (zh) 2009-01-22 2012-05-02 卡夫食品环球品牌有限责任公司 糖食加工
US20110070329A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Arkadiusz Kazimierski 1-tert-Butylcyclohexanecarboxamide and uses thereof as cooling compounds
EP3689150A1 (en) 2009-10-08 2020-08-05 Intercontinental Great Brands LLC Co-extruded layered candy and gum apparatus and methods
EP2316279B1 (en) 2009-10-30 2013-10-09 Intercontinental Great Brands LLC Sugar free confectionery; methods of making same; and use in preparing multilayered confectionery.
WO2011084760A2 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Kraft Foods Global Brands Llc Particulate coating compositions, coated confectionery, and methods of making the same
AU2011268266B2 (en) * 2010-06-18 2014-09-25 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum products containing ethyl ester of N-[[5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexyl] carbonyl] glycine
CN103096728A (zh) * 2010-06-18 2013-05-08 Wm.雷格利Jr.公司 含有生理凉味剂组合的口香糖
WO2011163152A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Kraft Foods Global Brands Llc Enhanced release of lipophilic ingredients from chewing gum with hydrocolloids
EP2457554A1 (de) * 2010-11-24 2012-05-30 Symrise AG Menthol enthaltende Mischung
JP5702864B2 (ja) * 2010-12-06 2015-04-15 ウェイ，エドワード，タク ［（（１ｒ，２ｓ，５ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−酢酸イソプロピルエステル及び関連化合物並びにそれらの療法における使用
WO2012112515A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Kraft Foods Global Brands Llc Confectionary with multiple flavors and textures
US20140295024A1 (en) 2011-02-23 2014-10-02 Intercontinental Great Brands Llc Flavor pre-blends for chewing gum, methods of making flavor pre-blends and chewing gum compositions thereof
PL2683251T3 (pl) 2011-03-11 2021-12-13 Intercontinental Great Brands Llc Sposób wytwarzania wielowarstwowych wyrobów cukierniczych
US9480633B2 (en) 2011-04-28 2016-11-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Temperature management composition
CN108925737A (zh) 2011-07-21 2018-12-04 洲际大品牌有限责任公司 用于形成和冷却咀嚼型胶基糖的系统和方法
ES2531243T5 (es) 2011-12-22 2019-04-09 Int Flavors & Fragrances Inc Composiciones potenciadoras del frescor
JP2013195289A (ja) 2012-03-21 2013-09-30 Takasago Internatl Corp 感覚刺激成分の評価方法
JP6085901B2 (ja) * 2012-04-16 2017-03-01 味の素株式会社 冷感組成物
PL2861083T3 (pl) 2012-06-19 2019-04-30 Intercontinental Great Brands Llc Pakowana luzem, niepowlekana guma do żucia
CN102716043B (zh) * 2012-06-29 2014-06-18 金红叶纸业集团有限公司 清凉乳液及湿巾
US20150201644A1 (en) 2012-08-22 2015-07-23 Intercontinental Great Brands Llc Chewing gum compositions and methods of making thereof
WO2014128566A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Mondelez International Chewing gum and methods of making thereof field
US10278408B2 (en) 2013-03-29 2019-05-07 Intercontinental Great Brands Llc Transparent and transluscent liquid filled candy; process of making thereof; sugar-free liquid edible composition; and use thereof
JP6148892B2 (ja) * 2013-04-12 2017-06-14 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 高濃度エチル−２−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）アセテート含有粉末香料製剤
CN105283082A (zh) 2013-05-31 2016-01-27 洲际大品牌有限责任公司 具有硬质无定形内含物的咀嚼型胶基糖及其制备方法
WO2015051056A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Intercontinental Great Brands Llc Particulate coated chewing gum and confectionery; and methods of making the same
ES2953728T3 (es) 2014-02-28 2023-11-15 Intercontinental Great Brands Llc Método para recubrir núcleos comestibles y el uso de un método para limitar la adherencia de los núcleos comestibles a la pared interior del tambor
US10334867B2 (en) 2014-03-03 2019-07-02 Intercontinental Great Brands Llc Method for manufacturing a comestible
MX2016014941A (es) 2014-05-15 2017-04-11 Intercontinental Great Brands Llc Goma de mascar multitexturada y metodos para su fabricacion.
US10907116B2 (en) 2015-06-04 2021-02-02 P2 Science, Inc. Olfactive compositions comprising cyclohexyl-alkyl carbinols
US20190037896A1 (en) * 2015-09-30 2019-02-07 Wm. Wrigley Jr. Company Cooling formulations
KR102493173B1 (ko) 2017-01-10 2023-01-27 다카사고 고료 고교 가부시키가이샤 메틸멘톨 유도체 및 그것을 함유하는 냉감제 조성물
ES2968660T3 (es) 2017-02-06 2024-05-13 Intercontinental Great Brands Llc Producto de confitería con textura doble; y métodos para elaborar el mismo
GB201703136D0 (en) * 2017-02-27 2017-04-12 Givaudan Sa Compositions
ES2969320T3 (es) 2017-06-05 2024-05-17 Perfetti Van Melle Benelux B V Composiciones de goma de mascar y métodos para su fabricación
DK3668326T3 (da) 2017-08-18 2024-01-08 Perfetti Van Melle Benelux B V Tyggegummisammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling deraf
WO2019078185A1 (ja) 2017-10-16 2019-04-25 高砂香料工業株式会社 ２，２，６－トリメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体を含有する冷感剤組成物
US11183564B2 (en) 2018-06-21 2021-11-23 Intel Corporation Quantum dot devices with strain control
CN112867400A (zh) 2018-10-26 2021-05-28 洲际大品牌有限责任公司 中心填充的糖食产品、带包衣的产品以及制备方法
CN109431871A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 安徽爱迪香料股份有限公司 一种添加于外用凉膏的长效清凉制剂的制备方法
JP6603002B1 (ja) * 2019-06-04 2019-11-06 アサヒ飲料株式会社 無糖炭酸飲料、冷涼物質の後切れ改善方法、及び冷涼物質の後切れ改善剤
AU2020327947B2 (en) 2019-08-14 2023-11-23 Intercontinental Great Brands Llc Confectionery chip product; and methods of making the same
CN112322385A (zh) * 2020-09-14 2021-02-05 丽水市天博生物科技有限公司 一种具有持久释放凉感的薄荷香精及其制备方法
CN116322343A (zh) 2020-10-09 2023-06-23 洲际大品牌有限责任公司 未包裹的硬糖果产品、异麦芽酮糖醇糖食、其制备方法和用途
WO2023248187A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising a receptor modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1487829A (zh) * 2000-12-27 2004-04-07 Wm���׸���Jr����˾ 可提供清新气息特性的口香糖及其相关产品

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150052A (en) 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
PH10359A (en) 1971-02-04 1977-01-05 Wilkinson Sword Ltd N-substituted-p-methane-3-carboxamides having physiological cooling activity and compositions containing them
GB1351761A (en) 1971-02-04 1974-05-01 Wilkinson Sword Ltd Substituted p-menthane carboxamides and compositions containing them
US4193936A (en) 1971-02-04 1980-03-18 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4178459A (en) 1971-02-04 1979-12-11 Wilkinson Sword Limited N-Substituted paramenthane carboxamides
GB1421743A (en) 1972-04-18 1976-01-21 Wilkinson Sword Ltd Ingestible topical and other compositions
GB1421744A (en) 1972-04-18 1976-01-21 Wilkinson Sword Ltd Aliphatic n-substituted tertiary amides possessing physiological cooling activity
GB1422998A (en) 1973-03-22 1976-01-28 Wilkinson Sword Ltd Cyclohexanecarboxamides having a physiological cooling effect and compositions containing them
ATE158163T1 (de) * 1992-05-18 1997-10-15 Procter & Gamble Zusammensetzungen mit kühleffekt
ES2105293T3 (es) * 1992-06-17 1997-10-16 Procter & Gamble Composiciones refrescantes con efecto irritante reducido.
US5843466A (en) * 1995-08-29 1998-12-01 V. Mane Fils S.A. Coolant compositions
US6550474B1 (en) 1997-01-29 2003-04-22 Cns, Inc. Microencapsulated fragrances and methods of coating microcapsules
GB9707978D0 (en) 1997-04-21 1997-06-11 Procter & Gamble Throat soothing compositions
GB9707979D0 (en) 1997-04-21 1997-06-11 Procter & Gamble Confectionery compositions
GB9707977D0 (en) 1997-04-21 1997-06-11 Procter & Gamble Centre filled confectionery
US6627233B1 (en) * 1997-09-18 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing physiological cooling agents
US6350438B1 (en) 1998-02-27 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising chlorite and methods
US5993836A (en) * 1998-04-28 1999-11-30 Castillo; James G. Topical anesthetic formulation
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
US6319513B1 (en) 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6344218B1 (en) 1998-11-23 2002-02-05 The Procter & Gamble Company Skin deodorizing and santizing compositions
US6355706B1 (en) 1999-04-14 2002-03-12 The Procter & Gamble Company Denture adhesives with mixed salt copolymers of terpolymers
US6475498B1 (en) 1999-12-08 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Method to inhibit tartar and stain using denture adhesive compositions
US6475497B1 (en) 1999-12-08 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Tartar control denture adhesive compositions
AU2001268451A1 (en) 2000-06-13 2001-12-24 Fd Management, Inc. Cosmetic composition for stressed skin under extreme conditions
US6303817B1 (en) 2000-08-10 2001-10-16 International Flavors & Fragrances Inc. Method for making amides
US6391886B1 (en) 2000-12-04 2002-05-21 The Procter & Gamble Company Oral compositions having improved consumer aesthetics
US6500406B1 (en) 2001-03-19 2002-12-31 The Procter & Gamble Company Denture care compositions and kits
US6509007B2 (en) 2001-03-19 2003-01-21 The Procter & Gamble Company Oral care kits and compositions
US20040082654A1 (en) * 2001-04-17 2004-04-29 The Procter & Gamble Company Cooling compositons
WO2002091848A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 The Procter & Gamble Company Confectionery compositions
WO2002092037A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 The Procter & Gamble Company Oral care confectionery compositions
US6482983B1 (en) 2001-07-31 2002-11-19 Millennium Specialty Chemicals Process for obtaining N-monosubstituted amides
US6897195B2 (en) 2002-07-24 2005-05-24 Nanjing Zhongshi Chemical Co. Composition of menthol and menthyl lactate, its preparation method and its applications as a cooling agent
CN1300095C (zh) 2002-10-28 2007-02-14 吉万奥丹股份有限公司 清凉剂溶液及含有其的组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1487829A (zh) * 2000-12-27 2004-04-07 Wm���׸���Jr����˾ 可提供清新气息特性的口香糖及其相关产品

Also Published As

Publication number Publication date
ATE541470T1 (de) 2012-02-15
ES2380217T3 (es) 2012-05-09
EP1750525A2 (en) 2007-02-14
MXPA06013389A (es) 2007-03-01
US7482378B2 (en) 2009-01-27
JP2008501017A (ja) 2008-01-17
WO2005117811A2 (en) 2005-12-15
CN1960644A (zh) 2007-05-09
US20050265930A1 (en) 2005-12-01
EP1750525B1 (en) 2012-01-18
WO2005117811A3 (en) 2006-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100450474C (zh) 生理学冷却组合物
AU2018208180B2 (en) Methylmenthol derivative and cool-sensation imparter composition containing same
JP4680986B2 (ja) 高度に精製されたｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシンのエチルエステルを含む生理的清涼組成物
JP5698120B2 (ja) 温感組成物
JP5912482B2 (ja) メントール含有混合物
JP2009173628A (ja) シュウ酸誘導体およびその生理的冷却作用成分としての使用
US20100226864A1 (en) Alkyl-substituted tetrahydropyrans as flavoring substances
JP2013240346A (ja) ホットフレーバーおよび皮膚感覚組成物
US9662286B2 (en) Composition of menthol and menthyl lactate, its preparation and its use as a cooling, flavouring and/or fragrance agent
WO2009021357A1 (fr) Composition d'agent de refroidissement et procede de preparation
JP6001031B2 (ja) 香味変調剤
WO2017027363A1 (en) Spearmint flavor enhancer
US8575349B2 (en) Derivatives of 1-alkyl-6-oxo-piperidine-3-carboxylic acids and 1-alkyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acids and their uses as cooling compounds
EP3303281B1 (en) Physiological cooling compounds
JP6130513B2 (ja) 雑味の低減された清涼感持続剤
KR20120018339A (ko) 생리학적 효과를 갖는 화합물
EP1529095A1 (de) Carvonacetale als aromastoffe
JP2010090259A (ja) 香料組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: LYONDELLBASELL FLAVOR + FRAGRANCE LLC

Free format text: FORMER OWNER: MILLENNIUM SPECIALTY CHEMICALS

Effective date: 20110815

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: RUINEI SENZI CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: LYONDELLBASELL FLAVOR + FRAGRANCE LLC

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: American Florida

Patentee after: RENESSENZ, LLC

Address before: American Florida

Patentee before: Basel spices & Fragrances Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110815

Address after: American Florida

Patentee after: Basel spices & Fragrances Ltd.

Address before: American Florida

Patentee before: Millennium Specialty Chemicals

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090114

Termination date: 20150419

EXPY Termination of patent right or utility model