CH679741A5 - - Google Patents

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 679 741 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen einen Abgabebehälter umfassenden Artikel, in welchem sich ein festes polymères Material in Kontakt mit einer oralen Zusammensetzung befindet, die eine wirksame zahnbelag-verhindemde Menge eines im wesentlichen wasserunlöslichen nicht-kationischen antibakteriellen Mittels enthält. Das nicht-kationische antibakterielle Mittel ist vorzugsweise 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether (THDE).

Der erfindungsgemässe Artikel ist dadurch gekennzeichnet, dass

(a) das feste polymere Material mit dem in der oralen Zusammensetzung enthaltenen antibakteriellen Mittel verträglich ist und keine übermässigen Verluste an antibakteriellen und zahnbelagverhindernden Aktivitäten der oralen Zusammensetzung verursacht, und/oder

(b) das feste polymere Material die zahnbelagverhindernde Wirkung der oralen Zusammensetzung nachteilig beeinflusst und dann die orale Zusammensetzung eine stabilisierende Menge eines Stabilisators enthält, welche das antibakterielle Mittel in Gegenwart dieses festen polymeren Materials stabilisiert.

Wenngleich zahlreiche Kunststoffe die zahnbelagverhindernde Wirkung von antibakteriellen Mitteln bzw. Bakteriziden verringern, wurde festgestellt, dass bestimmte Kunststoffe wie Polyfluorethylen und Polyvinylchlorid mit THDE verträglich sind.

Es wurde ferner festgestellt, dass diese keine übermässige Beeinträchtigung der antibakteriellen Wirkung und der zahnbelaghindernden Eigenschaften der oralen Zusammensetzung beim Lagern bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bewirken. Selbst wenn die mit der antibakteriellen Verbindung in Kontakt stehenden Kunststoffteile des Behälters aus einem solchen Kunststoffmaterial bestehen, welches an sich nicht vollständig mit dem Bakterizid verträglich ist, kann die Verträglichkeit dadurch erhöht werden, dass man der oralen Zusammensetzung bzw. dem Mundpflegemittel einen stabilisierenden Anteil eines Stabilisators für die bakterizide Verbindung zusetzt, wie ein Terpen, z.B. Unionen oder ein natürliches oder synthetisches essentielles Öl, welches als Aromastoff bei den oralen Zusammensetzungen vorhanden ist. Ein derartiges Stabilisierungsmittel ist in hinreichender Menge vorhanden, so dass die orale Zusammensetzung in der abgepackten Form oder im Spender eine wirksame, zahnbelagverhindernde Zusammensetzung darstellt, was Zweck der vorliegenden Erfindung ist.

Es ist allgemein bekannt, dass Zahnbelag das periodontale Gebiet negativ beeinflusst und als Vorläufer für Zahnstein angesehen wird. Zahnbelag kann sich an jedem Bereich eines Zahnes einschliesslich der gingivalen Randbereiche ausbilden, trübt den Zahnschmelz, verstärkt die Zahnsteinbildung und kann zur Gingivitis führen. Aus diesem Grunde sind orale Zusammensetzungen mit einem Gehalt an zahnbelagverhindernden Bestandteilen für die Zahnhygiene wesentlich.

Es ist zwar bekannt, dass antimikrobielle Mittel bzw. Mikrobiozide in oralen Zusammensetzungen den Zahnbelag verhindern und in einigen Fällen besonders in Kombination mit anderen Bestandteilen besonders wirksam sind. Zahlreiche derartige Bakterizide besitzen jedoch Nachteile beim Einsatz in oralen Zusammensetzungen. Beispielsweise neigen kationische Bakterizide wie quaternäre Ammoniumhalogenide dazu, die Zähne zu verfärben; femer werden sie durch anionische Bestandteile wie Tenside in den Mundpflegemitteln inaktiviert.

Es wurde festgestellt, dass im wesentlichen wasserunlösliche halogenierte und meist auch hydroxy-lierte Diphenylether wie 2',4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether, welcher als THDE oder Triclosan bezeichnet wird und 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether (DDDE) sehr wirkungsvolle zahnbelagverhindernde Bakterizide sind, jedoch durch nicht-ionische Tenside und durch zahlreiche Kunststoffe inaktiviert werden.

Demzufolge ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, antibakterielle Zahnbelag verhindernde Bestandteile wie halogenierte Diphenylether und insbesondere THDE und DDDE sowie ähnliche zahnbelagverhindernde Bestandteile für orale Zusammensetzungen in solchen vorzusehen und diese Zusammensetzungen in Behältern zu lagern und aus diesen abzugeben, wobei diese vor Gebrauch keinen übermässigen Anteil an der Aktivität derartiger Bakterizide bei Lagerung verlieren. Bei den bislang bekannten Triclosan enthaltenen Zahnpflegemitteln, wie sie aus einem Abgabebehälter abgegeben werden, ist die Zurverfügungstellung von Triclosan nicht ausreichend, um Zahnbelag zu verhindern, wenn diese Mittel ein- oder zweimal täglich mit einer Menge von 1,5 g/Einsatz beim Zähneputzen von üblicherweise einer Minute vorgelegt werden. Um wirksam zu sein, soll sich mindestens nach drei Wochen beim Benutzer eine Zahnbelagverringerung von mindestens 25% einstellen und zwar im Vergleich zu einer drei Wochen lang analog benutzten Kontrollzahnpasta.

Die am meisten bevorzugte bakterizide und zahnbelagverhindernde Komponente der vorliegenden abgepackten oralen Zusammensetzung ist THDE, welches auch als Triclosan bekannt ist, und zwar gemäss US-PS 4 022 880 als Bakterizid in Kombination mit einem Zahnstein verhindernden Mittel, welches Zinkionen liefert, sowie gemäss DE-OS 35 32 860 in Kombination mit einer Kupferverbindung. Ferner offenbaren EU-A 0161 898,0161 899 sowie 0 220 890 Zahnpflegemittel mit Polyethylenglykoi und einem öligen Aromamittel.

Zahnpflegemittel in Form von Pasten, Gelen, Pulvern, Flüssigkeiten, Tabletten, Lutschtabletten sowie

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

in abgepackter Form sind allgemein bekannt, ebenso flüssige und tablettierte Mundwasser. Ferner werden von Zahnärzten die verschiedensten Zahnbehandlungsmittel zur Härtung der Zähne beispielsweise in Form von Fluoridlösungen verwendet. Derartige Produkte sind gewöhnlich in verformbaren Tuben, in Spendern mit Pumpendruck oder solchen mit Treibgas, ferner in Päckchen, Flaschen, Dosen oder anderen Behältern abgepackt. Wenngleich derartige verformbare oder zusammendrückbare Behälter oder Tuben früher aus Metall wie Blei oder Aluminium hergestellt wurden und die Flaschen aus Glas bestanden, gibt es jüngst Behälter aus synthetischen organischen polymeren Kunststoffen oder aus Laminaten, die derartige Kunststoffe enthalten. Eine Einwirkung zwischen den oralen Zusammensetzungen und den Behältermaterialien für diese ist bekannt, wie beispielsweise die Reaktion zwischen Zahnpasta und Aluminiumtuben, wobei zur Verhinderung derartiger störender Faktoren die Behälter entweder entsprechend vorbehandelt oder andere Werkstoffe eingesetzt wurden.

Eine Wechselwirkung zwischen Kunststoffverpackungsmaterial einerseits und den Zahnbelag verringernden Eigenschaften von halogenierten Diphenyietherbakteriziden ist bislang noch nicht vermutet worden; es ist auch unerforscht, inwieweit bakterizide Verbindungen in Zahnpflegemitteln durch Kontakt mit den aus Kunststoff bestehenden Verpackungen beeinträchtigt werden können; insbesondere war es unerforscht, ob bestimmte Kunststoffe für derartige Behälter einen Verlust der zahnsteinverhindernden Wirkung von halogenierte Diphenylethem hervorrufen können oder dass die zahnbelagverhindernde Wirkung in Kontakt mit Kunststoffen durch Reaktion, Absorption oder auf andere Weise beeinträchtigt oder durch Zusatz von Terpenen wie Limonen oder anderen Aromastoffen inhibiert werden kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es also, einen einen Abgabebehälter umfassenden Artikel vorzuschlagen, in welchem sich ein festes polymères Material in Kontakt mit einer oralen Zusammensetzung befindet, die eine wirksame zahnbelagverhindernde Menge eines im wesentlichen wasserunlöslichen nicht-kationischen antibakteriellen Mittels enthält. Das polymere Material kann z.B. ein Kunststoff sein. Der erfindungsgemässe Artikel verhält sich bei der Lagerung bei z.B. Temperaturen im Bereich von 20 bis 40°C im Verlaufe von mehreren Wochen und bis zu einem Jahr oder mehr stabil.

Das abgepackte Mundpflegemittel ist gewöhnlich eine Zahnpasta, ein Zahngel oder ein Mundwasser, welche in verformbaren Tuben, Pumpbehältern oder Flaschen abgepackt sind, die keine Kunststoffteile aufweisen, die die zahnbelagverhindernde Wirkung des Bakterizids, vorzugsweise die eines halogenierten Diphenylethers wie Triclosan, nachteilig beeinflussen oder die in dem Zahnpflegemittel eine Komponente enthalten, welche derartige nachteilige Einflüsse zwischen Bakterizid und Kunststoffteilen des Behälters inhibiert.

Im folgenden soll die Erfindung in Zusammenhang mit Zeichnungen näher erläutert werden; es zeigen:

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Zahnpastatube mit abgenommenem Schraubverschluss und einem auf eine Zahnbürste ausgepressten Strang Zahnpasta;

Fig. 2 einen vergrösserten Teilschnitt einer aus mehreren Schichten bestehenden Wand einer Quetschtube analog Fig. 1 ;

Fig. 3 einen senkrechten Schnitt durch einen pumpenartigen Abgabebehälter zur Aufnahme und Abgabe von Zahnpasta oder Zahngel;

Fig. 4 eine Seitenansicht eines durch Wärme verschweissten Beutels, der eine Einmal-Portion Zahnpasta enthält und

Fig. 5 eine Ansicht einer Mundwasserflasche, die mit einer Kappe verschlossen ist.

Die in Fig. 1 dargestellte zahnbelagverhindernde Zahnpastatube 11 besteht aus der deformierbaren Tube 13, die die Zahnbelag verhindernde Zahnpasta 15 enthält, von der eine Gebrauchsmenge von 0,8 bis 2 g auf die Bürste 17 herausgequetscht ist. Die Tube 13 ist opak und besteht aus einem synthetischen polymeren Kunststoff wie Polyfluorethylen oder ist als Laminat mit einem solchen Material beschichtet, welches bei der Lagerung die zahnbelagverhindernde Wirkung der Zahnpasta nicht beeinflusst. Alternativ kann die Tube 13 aus einem Kunststoff bestehen oder mit einer Kunststoffschicht belegt sein, die die zahnbelaghindernde Wirkung der Zahnpasta nachteilig beeinflusst, und zwar durch Verringerung der zahnbelaghindernden Wirkung des Bakterizids oder des halogenierten Diphenylethers, der als zahnbelaghindernde Komponente in der Zahnpasta ist; in diesem Fall wird die nachteilige Wirkung auf den zahnbelagvermeidenden Effekt durch Anwesenheit eines Stabilisierungsmittels in dem Zahnpflegemittel verhindert, welches ein Terpen wie beispielsweise Limonen oder eine andere wirksame Aromakomponente sein kann. Vorzugsweise sollen weder die Zahnpastatube noch deren Verschluss 19 noch irgendein anderer Teil der Tube, der mit der Zahnpasta in Berührung kommen kann, wie beispielsweise die Dichtungseinlage in der Schraubkappe, aus einem Copolyester/Polyether Elastomeren oder aus einem anderen Kunststoffmaterial bestehen, das die zahnbelaghindernde Wirkung der oralen Zusammensetzung wesentlich vermindert, und zwar selbst in Gegenwart eines Stabilisators für die zahnbelagverhindernde Komponente. Ferner ist es erwünscht, die Anwesenheit anderer Elastomere wie Isobutadien, Po-lychloropren, Butadienkautschuk und Nitrilkautschuk zu vermeiden, die mit THDE reagieren könnten oder diese absorbieren. Vorzugsweise werden die Teile aus einem Kunststoff hergestellt, der nicht die zahnbelaghindernde Wirkung nachteilig beeinflusst, und zwar auch in Abwesenheit von Stabilisierungsmitteln in der Zahnpasta; es können jedoch andere destabilisierende Kunststoffe verwendet werden, wenn ein derartiger Stabilisator in der Zahnpasta vorhanden ist und der störenden Wirkung des Kunst-

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 679 741 A5

stoffes entgegenwirkt (ausgenommen, dass elastomere Copolyester/Poiyether und andere nachteilige Elastomere vorzugsweise vermieden werden).

Fig. 2 zeigt ein Laminat aus einer Polyfluorethylenfolie 21, einer Aluminiumfolie 23 und einer Poiyethy-lenschicht 25, wobei das Polyfluorethylen an der Innenseite der Tubenwand liegt, wo es in Kontakt mit der Zahnpasta steht. Die hier nicht gezeigte Dichtungseinlage für den Tubenverschluss 19 kann ebenfalls aus Polyfluorethylen sein, so dass alle während der Lagerung in Kontakt mit der Zahnpasta befindlichen Oberflächen mit dem halogenierten Diphenylether, nämlich der bakteriziden Komponente in der Zahnpasta verträglich sind und keine übermässigen Verluste der zahnbelaghindernden Wirksamkeit bei Lagerung hervorrufen. Die Innenwand 21 des Laminats kann auch aus Polyethylen oder einem anderen geeigneten Polymeren bestehen.

Der in Fig. 3 gezeigte pumpenartige Abgabebehälter für Zahnpasta ist ein gemäss US-PS 4 776 496 ausgebildeter Zahnpastenspender der Guala S.p.A., Italien. Der Spender 27 enthält in der Kammer 29, die durch die Bodenwand 31 und eine Membrane 33 gebildet wird, die Zahnpasta. Durch Niederdrücken des Betätigungshebels 35 bewegt sich die Membrane 33 nach unten und drückt Zahnpasta durch die Leitung 37 aus der Ausgabeöffnung 39 heraus. Wenn der Druck auf den Betätigungshebel 35 nachlässt, geht die freigegebene elastische Membrane 33 wieder in ihre ursprüngliche Lage zurück und bewegt die Leitung 37 und den Hebel 35 wieder in die Ausgangsposition. Gleichzeitig wird der Boden 31 durch Atmosphärendruck nach oben geschoben. Die verschiedenen Teile dieses Spenders, die sich in Kontakt mit der Zahnpasta befinden, bestehen vorzugsweise aus Kunststoff, der den bakteriziden und zahnbelagverhindernden halogenierten Diphenylether nicht inaktiviert. Falls es jedoch unzweckmässig ist, Kunststoffe zu verwenden, die die erforderlichen physikalischen Eigenschaften für die verschiedenen in Berührung stehenden Teile haben und noch mit der zahnbelagverhindernden Komponente verträglich sind, können auch andere Kunststoffe verwendet werden vorausgesetzt, dass die Zahnpasta oder das Zahngel einen Stabilisator, wie Limonen oder andere wirksame Terpene oder Aromakomponentene, enthält. Am besten ist es jedoch, keine Copolyester-/Polyether-Elastomere zu verwenden und insbesondere die Pumpenmembran 33 nicht aus diesem Material herzustellen, welches besonders wirksam gegen THDE in derartigen Zusammensetzungen ist.

Der in Fig. 4 gezeigte Beutel oder das Kissen 41 ist eine durch Wärme verschweisste Einheit, die an drei Seiten Siegelnähte 43 und 45 aufweist, während die vierte Seite 47 nur umgefaltet ist und nicht ver-schweisst werden muss. In dem versiegelten Beutel befindet sich das Mundpflegemittel wie beispielsweise eine Zahnpasta, und die Innenfläche dieses Beutels besteht aus einem Kunststoff, weicher einen übermässigen Verlust der zahnbelaghindernden Wirkung der bakteriziden Verbindung in dem Mundpflegemittel verhindert

Wie bei den anderen Behältern für zahnbelagverhindernde Zusammensetzungen können Laminate verwendet werden, deren Kunststoffinnenschicht das antibakterielle Mittel nicht nachteilig beeinträchtigt; wenn der Kunststoff jedoch eine derartige nachteilige Wirkung auf das antibakterielle Mittel hat, so wird diesem durch die Anwesenheit eines geeigneten Stabilisators in der oralen Zusammensetzung entgegengewirkt, welcher vorzugsweise auch als Aromastoff dient.

Fig. 5 zeigt eine opake Flasche 49 mit einer Verschlusskappe 51. Sowohl die Flasche als auch die hier nicht gezeigte Dichtungseinlage in der Schraubkappe bestehen aus Kunststoff, welcher mit dem THDE, also der zahnbelagverhindernden Komponente im Mundwasser 53 in der Rasche verträglich ist; wenn wie in den oben erwähnten Beispielen ein «reaktiver» Kunststoff als Material für den Innenbereich der Flasche oder die Dichtungseinlage der Schraubkappe verwendet wird, soll ein geeigneter Stabilisator in dem Mundwasser vorhanden sein, um einen übermässigen Verlust der zahnbelaghindernden Wirkung des THDE oder anderer halogenierte Diphenylether zu verhindern.

Die abgepackten Mundpflegemittel, die anstelle von Zahnpasta auch als Zahngel oder als dicke Flüssigkeit vorliegen, können zusätzlich noch andere Zahnbehandlungszusammensetzungen enthalten wie Zahnhärter, z.B. Fluoride und Phosphate, Bakterizide, Farblösungen zur Anzeige von Zahnbelag oder andere geeignete orale Zusammensetzungen, wie sie auch von Zahnärzten verwendet werden. Es können auch unter Druck abgefüllte bzw. Aerosol-Zusammensetzungen in Druckdosen abgefüllt sein, die die erwähnten zahnbelagverhindernden Verbindungen enthalten, wobei als Treibmittel meist Stickstoff verwendet wird, vorausgesetzt, dass die in Berührung mit dem Inhalt gelangenden Kunststoffteile aus einem Material bestehen, das die zahnbelaghindernden Eigenschaft des zahnbelagverhindernden Mittels in den abgepackten Zahnpasten oder anderen Mundpfiegemitteln nicht übermässig beeinträchtigt.

Neben den in den Zeichnungen wiedergegebenen Behältern können auch Quetschflaschen, Kapseln, Töpfe, schwammartige Träger und die verschiedensten Arten mechanischer Abgabevorrichtungen verwendet werden. Da einige der antibakteriell wirkenden halogenierte Diphenylether lichtempfindlich sind, ist es in bestimmten Fällen zweckmässig, diese Behälter aus einem chemisch oder physikalisch lichtabschirmenden Material herzustellen bzw. mit diesem zu beschichten oder zu laminieren, damit keine die zahnbelagverhindernde Verbindung inaktivierende Strahlung wie beispielsweise UV-Licht zutreten kann. Derartige Behälter sind oft opak, um eine Inaktivierung der zahnbelaghindernden Komponente in den Mundpflegemitteln wie Zahnpasten durch aktinische Strahlung zu verhindern.

Die Ursachen für die Inaktivierung von THDE und anderen im wesentlichen nicht-kationischen Bakteriziden mit zahnbelaghindernden Eigenschaften in Mundpflegemitteln ist noch nicht ganz geklärt, einschliesslich der Ursache, ob es sich um eine chemische Umsetzung oder physikalische Absorption han-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

delt. Versuche mit basischen Mundwasserzusammensetzungen mit einem Gehalt an THDE zeigen, dass bei Alterung dieser in Abgabebehältern bei Zimmertemperatur bei 38°C und bei 49°C im Verlaufe von 12 Wochen erhebliche Verluste im Bereich von mehr als 25% der Ursprungskonzentration an THDE auftreten, wenn das Mundspülwasser mit Behälterwänden oder Teilen aus Polyethylenen niedriger Dichte, Polyethylenen hoher Dichte, Polyethylenterephthalaten, Polypropylenen, Polyamiden (Nylon — WZ), Polyal-lomeren und Polymethylpentenen in Kontakt steht. In gleichen Massen ergeben sich hohe Verluste, wenn die Lagerung in Behältern erfolgt, deren Innenwände oder Teile derselben aus Copolye-ster/Polyether-Elastomeren bestehen, wie sie bislang als Pumpmembranen in den Guala-Spendern verwendet worden sind. Es wurde festgestellt, dass Polyfluorethylene wie Polytetrafluorethylen, Polyvinylchloride, Polycarbonate und Polysulfone nicht mit erheblichen Anteilen THDE reagieren oder diese absorbieren. Andererseits sind Polycarbonate und Polysulfone spröde und meist für Teile von Abgabebehältern ungeeignet. Polyvinylchloride vermitteln den Mundpflegemitteln wie Zahnpasten einen Fremdgeschmack und werden deshalb meist als Behältermaterial nicht eingesetzt, es sei denn, wenn dieser Geschmack mit dem des Zahnpastaaromastoffes verträglich ist. Von allen möglichen polymeren Kunststoffen wird Polyfluorethylen besonders als geeignetes Material für die vorliegenden Behälter oder Verpackungen vorgesehen, welches die zahnsteinverhindernde Wirkung der zahnsteinverhindernden Mittel nicht wesentlich verringert; wie bereits erwähnt, kann man den oralen Zusammensetzungen stabilisierende Verbindungen für die zahnbelaghindernden Komponenten zusetzen wie Terpene, vorzugsweise Limonen, essentielle Öle, die oft Terpene enthalten und andere Aromastoffe mit ähnlichen stabilisierenden Eigenschaften; hierbei kann man die Aktivitätsverluste der zahnbelagverhindernden Mittel verringern, wenn sie sich in Kontakt mit Behältern oder Behälterteilen befinden, die aus den oben erwähnten Kunststoffen bestehen, die sonst einen erheblichen Verlust an zahnbelagverhindernder Wirkung hervorrufen. Man ist also nicht von Polyfluorethylen als Behältermaterial abhängig, vorausgesetzt, dass die orale Zusammensetzung noch einen stabilisierenden Anteil eines Terpens oder eines anderen geeigneten Stabilisators enthält. Bei Vorhandensein eines derartigen Stabilisators in den oralen Zusammensetzungen oder wenn Polyfluorethylen bzw. Polyvinylchlorid, Polycarbonat oder Polysulfon der einzige Kunststoff ist, der in Berührung mit der oralen Zusammensetzung steht, liegen die Aktivitätsverluste der zahnbelaghindernden Komponente unter 25% und vorzugsweise untèr 10%, und zwar selbst nach einer verhältnismässig hohen Lagertemperatur von z.B. 20 bis 40°C bei einer Lagerzeit von einigen Wochen bis zu einem Jahr oder mehr. Die stabilsten oralen Zusammensetzungen sind solche, die einen stabilisierenden Anteil an Terpen oder anderen geeigneten Stabilisatoren enthalten und sich in einem Behälter befinden, bei dem die mit dem Mundpflegemittel in Berührung gelangenden Teile nur aus Polyfluorethylen oder einem anderen nicht-reaktiven Kunststoff bestehen. Wenngleich Terpene und essentielle Öle die hauptsächlichen Stabilisatoren gemäss Erfindung sind, können auch andere Aromakomponenten zu der Stabilisation der zahnbelagverhindernden Komponenten beitragen, indem sie entweder destabilisierende Umsetzungen stören oder die Absorption von halogeniertem Diphenylether durch Kunststoff inhibieren. Es kann rein theoretisch davon ausgegangen werden, dass einige Komponenten der oralen Zusammensetzung dazu neigen, den THDE zu solubilisieren und diesen dann in der Zusammensetzung festhalten und eine Abwanderung in den Kunststoff inhibieren oder verhindern. Andererseits ist es theoretisch auch denkbar, dass eine derartige Solubilisierungswirkung die Migration des so-lubilisierten THDE in den Kunststoff unterstützt. Wenngleich die Terpene und andere Stabilisatoren erwünschte Aromastoffe sind, ist dieses nicht notwendig, und die Stabilisatoren können nur für den Zweck der Stabilisierung eingesetzt werden.

Obwohl vorzugsweise die erfindungsgemässen Artikel Innenwände, also Wände in Kontakt mit der Zusammensetzung, aus einem festen synthetischen organischen polymeren Kunststoff haben oder mit diesem Material beschichtet sind, können gemäss Erfindung auch andere feste und/oder filmbildende Polymere verwendet werden, und zwar unabhängig davon, ob sie synthetisch, organisch oder plastisch sind. Es können also Polyethylenglykole und Oxypolyethylenglykole wie «Carbowax»-Sorten, z.B. Carbowax 4000 und Carbowax 6000 oft als Beschichtungsmaterial in den Abgabebehältern für die beschriebenen Zusammensetzungen verwendet werden. Als Beschichtung sind auch anorganische Silikonpolymere wie Siloxan und nicht-synthetische organische filmbildende Stoffe wie Gumme, z.B. Carrageenan, Traga-canth und Karayagum geeignet. Ferner können feste polymere Stoffe wie Cellulose und Stärke und Derivate dieser als Behältermaterial in Kontakt mit den antibakteriellen und zahnbelagverhindernden Komponenten der derart abgepackten oralen Zusammensetzung verwendet werden.

Die zahlreichen abgepackten erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind meist Zahnpasten, Zahngele und Mundwasser. Die Zahnpfiegemittel bestehen im wesentlichen aus drei Grundkomponenten, nämlich einem Träger, einem Poliermaterial und einem Tensid. Die antibakterielle Komponente, beispielsweise der halogenierte Diphenylether, ist normalerweise in dem Trägermaterial vorhanden, der gewöhnlich 10 bis 80 Gew.-% des Zahnpflegemittels ausmacht, wobei sich die Zahlenangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen. Der Träger besteht im allgemeinen aus 3 bis 40 Gew.-% Wasser und etwa 7 bis 77 Gew.-% Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sort)it, Propylenglykol oder deren Mischungen, während 0,5 bis 10 Gew.-% ein Geliermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Irish Moos, lota-Carra-geenan oder Hydroxyethylceliulose oder Mischungen dieser sein kann. Das Poliermittel im Zahnpflegemittel macht gewöhnlich etwa 10 bis 75 Gew.-% in einem Zahngel oder einer Zahnpasta aus und etwa 50 bis 99 Gew.-% in einem Zahnpulver. Poliermittel sind unter anderem kolloidale Kieselsäure, gefällte Kie-

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

seisäure, Natriumaluminiumsilikat, unlösliches Natriummetaphosphat, hydratisiertes Aluminiumoxid, calci-niertes Aluminiumoxid, Dicalciumphosphatdihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat oder Calciumcarbonat, gegebenenfalls in Mischung miteinander.

Als Tenside können anionische, nicht-ionische, kationische und zwitterionische Tenside verwendet werden, wobei oft nicht-ionische Tenside wegen ihrer nachteiligen Einflüsse auf die antibakterielle Verbindung z.B. THDE vermieden werden; ebenso werden kationische und zwitterionische Tenside oft vermieden, da sie die Zähne fleckig oder dunkel machen. Demzufolge werden anionische Tenside als reinigende Komponente in den Zahnpflegemitteln verwendet, wobei Natriumlaurylsulfat und andere höhere Alkylsulfate mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bevorzugt werden, wenngleich auch andere bekannte sulfatierte und sulfonierte Tenside teilweise oder vollständig als solche eingesetzt werden können. Andere aktive Bestandteile sind Fluorid liefernde Verbindungen wie Natriumfluorid oder Natriummonofluorphosphat, welches zum Härten der Zähne meist in solchen Mengen vorhanden ist, dass die Zusammensetzung 0,001 bis 1% Fluoride enthält. Andere Zusätze wie Aromastoffe und Süssungsmittel können in Mengen von 0,1 bis 10% verwendet werden. Zusätzlich ist es von Vorteil, ein Polycarboxylat wie ein Polyvinylmethylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymeres (PVM/MA) wie «Gantrez» - WZ - in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% einzusetzen. Derartige Polycarboxylatverbindungen erhöhen die zahnbelaghindernde Wirkung des Bakterizids; die Verwendung derartiger Polycarboxylate in oralen Zusammensetzungen ist in der US-PS 4 627 977 beschrieben.

Bei Mundwassern ist die Trägersubstanz vorzugsweise Wasser und Alkohol, wobei Ethanol oder Iso-propanol als Alkohol bevorzugt werden. Der flüssige Träger macht etwa 90 bis 99% der Zusammensetzung aus, wobei der Alkoholgehalt 5 bis 30% beträgt; ferner ist Propylenglykol in Mengen von oft 2 bis 10% jeweils bezogen auf das Endprodukt vorhanden. Die restlichen Bestandteile dieser Zusammensetzung von 0,1 bis 10% können Aromastoffe, Netzmittel, Süssungsmittel, farbgebende Mittel, zahnbelagverhindernde Mittel und andere weitere Zusätze sein. Bei Zahnpflegemitteln und Mundwassern liegt die wirksame Menge an antibakterieller zahnbelagverhindernder Verbindung im allgemeinen in einem Bereich von 0,02 bis 0,2% und vorzugsweise in einem Bereich von 0,03 bis 0,1% in Mundwassern und üblicherweise bei 0,25 bis 1% und vorzugsweise bei 0,25 bis 0,5 oder 0,6% in Zahnpflegemitteln. Der Anteil an THDE soll in Zahnpasten nicht höher als 0,8% und in Mundwassern nicht mehr als 0,2% betragen, da sich sonst bei höheren Konzentrationen ein betäubendes Gefühl einstellen kann. Die Konzentration an THDE soll die angegebenen Mindestgrenzen nicht unterschreiten, da sie bei niedrigeren Konzentrationen gegen Zahnbelag unwirksam sind. Vorzugsweise enthalten die abzugebenden Zusammensetzungen das zahnbelaghindernde Mittel und THDE in den angegebenen Bereichen. Wenn die Anfangskonzentration in den angegebenen Bereichen liegt, kann ein Verlust bis zu 25% akzeptabel sein, und solche aus Behältern abgegebenen Zusammensetzungen liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.

Um abgepackte orale Zusammensetzungen in Behältern aus einem gegenüber dem Bakterizid «reaktiven» Kunststoff zu stabilisieren, können 0,01 bis 2 Gew.-% Stabilisatoren, vorzugsweise Terpene, den oralen Zusammensetzungen zugefügt werden und vorzugsweise 0,05 bis 1% und insbesondere 0,1 bis 0,5%. Derartige Stabilisatoren können in einem geeigneten Aromastoff für die Zahnpasta vorhanden sein und können gegebenenfalls bis mindestens 5 Gew.-% des Aromastoffes, vorzugsweise mindestens 10%, insbesondere 25% und am besten mindestens 50% des Aromastoffes ausmachen.

Wenngleich im vorliegenden Fall im wesentlichen von Zahnpflegemitteln und Mundwassern die Rede ist, können auch andere orale Zusammensetzungen wie beispielsweise Kaugummi ähnliche Anteile der Komponenten enthalten, und zwar je nach Art der Zusammensetzung, wobei die flüssigen Produkte weniger, wie z.B. die Mundwasser, und die dickeren Zusammensetzungen wie Zahnpasten mehr derartige Zusätze enthalten können, und zwar oft zusammen mit besonderen Zusätzen entsprechend den Einsatzzwecken der Zusammensetzung. So können Zusammensetzungen, die eine Härtung der Zähne bewirken sollen, noch Fluoride und Phosphate wie Natrium- oder Kaliumfluorid und Natriumfluorphosphat in einem Bereich von 1 bis 5% in Zahnpflegemitteln oder Mundwassern enthalten. Farblösungen zur Anzeige des Zahnbelages können eine entsprechende Farbe, vorzugsweise rot, leicht in einer Konzentration von 0,001 bis 0,1% in einem Mundwasser enthalten.

Das antibakterielle Mittel ist ein nicht-kationisches Material welches wasserunlöslich oder im wesentlichen wasserunlöslich ist; es hat eine Wasserlöslichkeit bei 25°C von weniger als 10 g/l und in einigen Fällen sogar unter 1 g oder 0,1 g/l. Derartige Verbindungen sind in den Zahnpflegemittelträgern löslich oder dispergierbar, nämlich in Trägern die Glycerin, Sorbit und/oder Propylenglykol enthalten und in Endprodukten mit diesen; sie sind auch im wässrigen alkoholischen Medium von Mundwassern löslich oder dispergierbar.

Von den antibakteriellen Verbindungen enthalten die bevorzugten halogenierten Diphenylether im allgemeinen Brom und/oder Chlor, wobei Chlor das bevorzugte Halogen ist. Diese Verbindungen sind vorzugsweise mit 1 bis 3 Hydroxyiresten und 1 bis 4 Halogenatomen substituiert und vorzugsweise mit 1 bis 2 Hydroxylresten und 2 oder 3 Halogenatomen, wobei vorzugsweise 4 Substituenten, also zwei an jedem Ring liegen. Am besten geeignet sind 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether und 2', 4, 4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether (THDE), der besonders bevorzugt wird. Die halogenierten Diphenolether können auch durch halogenierte phenolische, nicht-kationische und im wesentlichen wasserunlösliche antibakterielle zahnbelagverhindernde Verbindungen ersetzt werden, wie sie in der US-Anmeldung 07/398 566 vom 25. August 1989 aufgeführt sind.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

Die Terpene, womit Terpenkohlenwasserstoffe und sauerstoffhaltige Derivate dieser miteinbezogen werden, sind beispielsweise dj-Limonen, Menthol, Diterpene, Polyterpene und deren Derivate, von denen sich viele in den verschiedensten essentiellen Ölen und Aromastoffen finden. Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als Stabilisator für halogenierte Diphenylether zu wirken, vermitteln sie den vorliegenden oralen Zusammensetzungen ein gewünschtes Aroma. Unter den Terpenen und deren Derivaten ist Limonen hinsichtlich dieser Eigenschaften am besten ausbalanciert, obwohl andere Terpene, die nicht als Aromastoffe dienen, ebenfalls eingesetzt werden können, ebenso andere emulgierbare lipophile essentielle Öle und Aromastoffe, die die stabilisierenden Komponenten enthalten.

Die verschiedenen Kunststoffe der Behälter bzw. Abgabebehälter oder deren Teile sind nur kurz beschrieben, da ihre chemische Art und das Ausmass ihrer Polymerisation gut bekannt ist; weitere Einzelheiten ergeben sich aus «Modern Plastics Encyclopedia», McGraw-Hill Inc., New York.

Die oralen Zusammensetzungen können einen Fluorlieferanten haben, der 25 bis 5000 ppm Fluoridio-nen in der Mundhöhle zur Verfügung stellt, vorzugsweise 300 bis 2000 ppm und insbesondere 800 bis 1500 ppm, wobei für weitere Einzelheiten auf US-PS 4 627 977 verwiesen wird. Das Fluorid wirkt in erster Linie zur Härtung der Zähne, dient aber auch zur Stabilisierung etwaig vorhandener zahnsteinverhindernder Poiyphosphate. Derartige Polyphosphate sind vorzugsweise Mischungen aus Natrium- und Kaliumpyrophosphat, die durch Gantrez S-97 - WZ - stabilisiert werden, wobei sich die Mengenangaben in der US-Anmeldung 07/398 605 vom 25. August 1989 und in den US-PS 4 627 977 und US-PS 4 806 340 finden.

Die Herstellung der beschriebenen oralen Zusammensetzungen kann auf beliebige bekannte Weise erfolgen. So wird beispielsweise das THDE in einem Trägeranteil des Zahnpflegemittels dispergiert und/oder gelöst, wobei das Terpen als Aromamittel vorhanden ist. Zur Herstellung eines Zahnpflegemittels wird ein Träger aus Glycerin, Sorbit und Propylenglykol, Geliermittel und geeigneten Zusätzen einschliesslich Gantrez S-97 und Triclosan hergestellt, und der Träger und das wässrige Tensid vorzugsweise Natriumlaurylsulfat oder eine Mischung aus diesem mit Natriummethylcocoyltaurat vermischt, worauf anschliessend das Poliermittel mit dieser Vormischung verarbeitet wird. Anschliessend werden Aromastoffe, Terpen, gelöst in Ethanol, zugegeben und der pH-Wert eingestellt. Zur Herstellung des Mundwassers werden die verschiedenen Komponenten nur in die alkoholische oder wässrig-alkoholi-sche Phase eingemischt und bis zur Lösung gerührt. Eine Mischung aus Natriumlaurylsulfat (SLS) und Natriummethylcocoyltaurat in einem Verhältnis von 1:4 bis 4:1 wird vorzugsweise als anionisches Tensid im Mundwasser eingesetzt, wobei man durch das vorhandene Taurat eine erwünschte Erniedrigung des Gehaltes an SLS ermöglichen kann.

Beim Abpacken der oralen Zusammensetzung in den Abgabebehälter ist es zweckmässig, einen Kontakt der Zusammensetzung mit Kunststoffteilen aus Polyester/Polyether-Eiastomeren zu vermeiden, und es ist ferner erwünscht, einen Kontakt jeder Zusammensetzung, die kein Stabilisiermittel wie Terpen oder terpenhaltiges Aroma enthält, mit Kunststoffteilen in Berührung zu bringen, die wie oben aufgeführt als reaktionsfähig mit THDE und anderen derartigen antibakteriellen und zahnbelagverhindernden Verbindungen sind. Insbesondere sollen die erwähnten Kunststoffteile bei den Lagerbehältern oder anderen Behältern, den Zuleitungen, Pumpen und anderen Gerätschaften vermieden werden, mit welchen die oralen Zusammensetzungen eine nennenswerte Zeitlang in Berührung kommen oder auch nur kurzzeitig bei erhöhten Temperaturen in Berührung gelangen.

Selbst wenn die abgepackten Zusammensetzungen hergestellt werden und ein Kontakt dieser THDE oder andere halogenierte Diphenylether oder Bakterizide enthaltenden Zusammensetzungen unter Vermeidung eines Kontaktes mit den reaktionsfähigen Kunststoffen vermieden wird, ist es nach wie vor erwünscht, die abgepackten Zusammensetzungen nicht der Einwirkung von Wärme und Licht auszusetzen, da sonst der Verlust der belagverhindernden Wirksamkeit beschleunigt wird. Demzufolge werden die beschriebenen Zusammensetzungen vorzugsweise in opake Behälter oder Abgabebehälter abgepackt und bei Temperaturen im Bereich von 10 bis 38°C gelagert; ansonsten können die abgepackten Zusammensetzungen auf übliche Weise gelagert und verwendet werden, wobei die erwünschten belaghin-demden Eigenschaften beibehalten werden. Derartige Wirkungen konnten durch Laborversuche und durch Beobachtungen an den Zähnen von Versuchspersonen, die die verschiedenen abgepackten Zusammensetzungen und Kontrollpräparate benutzten, verifiziert werden. Deutliche Verbesserungen in der belagverhindernden Wirkung der abgepackten Zusammensetzungen gemäss Erfindung wurden beobachtet, insbesondere im Vergleich mit Kontrollpräparaten, bei denen die Zusammensetzungen in Verpackungen waren, die mit halogeniertem Diphenylether reaktiv waren und die kein Stabilisierungsmittel enthielten. Verbesserungen wurden auch festgeteilt, wenn Verpackungen mit reaktivem Kunststoff -nicht jedoch Copolyester/Polyether-Elastomere - mit Zusammensetzungen verwendet werden, die Terpene enthalten, wobei die Vergleichspräparate orale Zusammensetzungen ohne Terpene und ohne Aromastoffe enthielten.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden, wobei alle Mengenangaben sich auf das Gewicht beziehen.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 679 741 A5

Beispiel 1

Bestandteile Gewichtsprozent

Wasser, entsalzt 47,84

Sorbit (70%ige wässrige Lösung) 20,00

Ethanol (95%igewässrige Lösung) 12,50

Glycerin 10,00

Propylenglykol 7,00

Gantrez S-97* (13%ige Lösung) 1,92

Natriumhydroxid (50%ige wässrige Lösung) 0,12

Natriumlaurylsulfat 0,25

Tauranoi WSHP** - WZ 0,20

Aromagemisch*** 0,12

Triclosan**** (Irgasan—WZ—DP 300 von Ciba-Geigy) 0,05

100,00

* Das verwendete Gantrex S-97 ist ein Polyvinylmethylether/Maieinsäureanhydrid-

Copolymeres der GAF Corp.

"Tauranoi WSHP ist ein Natriummethylcocoyltaurat.

*** Die Aromamischung enthält mindestens 25% Terpene einschliesslich mindestens 25% Limonen.

**** Triclosan ist ein THDE, nämlich ein 2^4,4,,-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether.

Das Mundwasser der obigen Zusammensetzung wurde durch Vermischen der verschiedenen Bestandteile in beliebiger Reihenfolge erhalten, wobei jedoch Triclosan zuerst in einem Propylenglykol und Ethanolgemisch gelöst wurde, worauf es anschliessend mit einer wässrigen Lösung von Sorbit, Glycerin und anionischem Tensid vermischt und das Aromagemisch zum Schluss zugegeben wurde. Die Natriumhydroxidlösung dient zur Neutralisierung der erhaltenen sauren Mischung auf einen pH-Bereich von etwa 6,84, da es erwünscht ist, dass das Produkt neutral oder nahezu neutral ist.

Das erhaltene Mundwasser hat eine ausgezeichnete kosmetische Stabilität und ein angenehmes Aroma. Die Aromastoffe und das Triclosan werden ausreichend gelöst, wobei diese Lösung mindestens teilweise der Anwesenheit von Tauranoi WSHP zuzuschreiben ist. Wenn nur 0,25% SLS als anionisches Tensid verwendet werden, ist die Solubilisierung von Aromastoffen und Triclosan nicht ausreichend. Wenngleich man diese Solubilisierung durch Einsatz von mehr SLS bis zur erlaubten Höchstgrenze steigern kann, liegt diese Komponente im Mundwasser meist bei 0,25% und Tauranoi WSHP und SLS können ohne Schwierigkeiten in diesen Mengenanteilen verwendet werden. Dieses Mundspülwasser wurde in vitro auf die Bioverfügbarkeit von Triclosan gegenüber einem vergleichbaren Mundwasser mit einer Zusammensetzung ohne Tauranoi WSHP geprüft und ferner, indem man in einem anderen Fall zur Hälfte mit einem nicht-ionischen Tensid (Pluronic F-127) versetzte.

Versuche zur Bestimmung der Aufnahme von Triclosan durch Messung der Triclosanabsorption an Hydroxylapatitscheiben, die mit Speichel beschichtet waren, und durch Proteinabsorption mit Inhibie-rungszonen wurde festgestellt, dass die Anwesenheit der gemischten anionischen Tenside eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von Triclosan ergibt, verglichen mit der Verfügbarkeit aus der nur SLS enthaltenden Zusammensetzung. Die Verfügbarkeit ist erheblich grösser bei Zusammensetzungen, die kein nicht-ionisches Tensid enthalten, verglichen mit solchen, die als nicht-ionisches Tensid Pluronic F-127 enthalten.

Das Mundwasser gemäss Beispiel wurde bei erhöhter Temperatur von 41 °C drei Wochen und fünf Wochen gealtert, was einer Lagerung bei Zimmertemperatur von sechs Monaten bzw. einem Jahr entspricht. Diese Alterungsversuche wurden in Abgabebehältern bzw. Flaschen aus Glas, aus Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat oder in mit diesen Kunststoffen beschichteten Behältern durchgeführt. Bei chemischer Analyse ergaben sich nach Altern des Mundwassers keine Triclosanver-luste bei Glasbehältern, jedoch merkliche Triclosanveriuste bei Behältern aus Polyethylenterephthalat oder aus Polyvinylchlorid. Sie sind jedoch bei der vorliegenden Zusammensetzung deutlich unter den tolerierbaren 25% der Ausgangskonzentration und können unter 5 oder 10% liegen.

Wenn anstelle des Aromagemisches di-Limonen in Mengen von 0,1 bzw. 0,2 und 0,4% verwendet wird, lässt sich in den beschriebenen Verpackungen erfindungsgemässe Zahnpflegemittel mit besserer Stabilisierung erhalten, und eine derartige Stabilisierung besteht auch, wenn andere Terpene von beliebigen anderen essentiellen Ölen und Aromamitteln in entsprechenden Mengen vorhanden sind. Gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn das Behältermaterial oder deren Beschichtung aus Polymethylpenten,

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

Polyallomer, Polypropylen, Polyethylenen hoher und niedriger Dichte und Polyamiden besteht, wenngleich solche Materialien bei Abwesenheit von Aromastoffen und den darin enthaltenen Terpenen deutliche und übermässige Verluste an zur Verfügung stehenden Triclosan aus dem Mundwasser bei Lagerung insbesondere bei erhöhter Temperatur zeigen.

Beispiel 2

Es wurde ein Mundwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Gewichtsprozent

Wasser, entsalzt

84,42

Ethanol (95%)

10,00

Propylenglykol

5,00

Natriumlaurylsulfat

0,50

Triclosan

0,06

Natriumsaccharin

0,02

100,00

Bei diesem Mundwasser wurde die Verfügbarkeit von Triclosan nach drei Wochen Lagerung in verschiedenen Abgabebehältern untersucht, die aus verschiedenen Kunststoffen bestanden oder mit diesen ausgekleidet waren. Die Versuche erfolgten bei Zimmertemperatur bei 38°C und bei 49°C, wobei die erhöhter Lagertemperaturen einer längeren Lagerzeit bei Zimmertemperatur von ein Jahr oder mehr entsprach. Triclosanverluste von mehr als 25% wurden festgestellt, wenn die Behälter aus Polymethylpen-ten, Polyallomer, Polypropylen, Polyethylen hoher und niedriger Dichte und aus Polyamiden bestand, wobei übermässige Verluste bei Behältern aus Polypropylen, Polyethylen und Polyamiden (Nylon) festgestellt wurden.

Behälter aus Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Polysulfon oder Polyfluorethylen, wie Polytetrafiuo-rethylen bzw. die mit diesen Materialien beschichteten Behälter zeigten im wesentlichen keinen Triclo-sanverlust. Die Verluste an Triclosan aus Mundwasser in Behältern der oben erwähnten Art wie Poly-methylpenten können analog Beispiel 1 dadurch verringert werden, dass man der Zusammensetzung Limonen, andere Terpene oder essentielle Öle mit einem Gehalt dieser Verbindungen zusetzt, wobei der Anteil an Terpenen vorzugsweise mindestens bei 0,1 und noch besser, höher lag, wie beispielsweise bei 0,2 oder 0,4%, bezogen auf das Endprodukt. In einigen Fällen hat auch der Einsatz von Aromastoffen, die keine nennenswerten Mengen an Terpenen enthalten, eine positive Wirkung wenngleich diese Wirkung, nicht so gut wie bei Zusatz von Terpenen ist.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 679 741 A5

Beispiel 3

Es wurde eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Gewichtsprozent

Propylenglykol

10,00

lota-Carrageenan

0,75

Natriumfluorid

0,33

Sorbit (70%)

30,00

Natriumsaccharin

0,30

Titandioxid

0,50

Natriumhydroxid (50%ige wässrige Lösung)

0,80

Wasser, entsalzt

27,71

Luvrform+ - WZ - (35%ige Lösung)

4,76

Kieselsäurepoliermittel (Zeodent113)

20,00

Kieselsäureverdickungsm'rttel (Sident 22S)

2,00

Natriumlaurylsulfat (94% aktiv)

1,60

Aroma

0,95

Triclosan

0,30

100,00

+ Das «Luviform» war ein Polyvinylmethylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymeres der BASF

Diese auf übliche Weise hergestellte Zahnpasta wurde zur Untersuchung der Stabilität von Triclosan untersucht, wobei wiederum verschiedene Kunststoffe bei den Abgabebehältern verwendet wurden. Im einzelnen wurden für die Membranen bei einem Pumpspender gemäss Fig. 3 einmal «Pibiflex — WZ - 46» von Inmont und zum anderen «Arnitel - WZ - 460» von AKZO verwendet. Es wurden jeweils drei Muster der jeweiligen Kunststoffe untersucht, von denen jeweils die drei Muster mit verschiedenen Formtrennmitteln behandelt wurden, und zwar um festzustellen, ob die Art des Trennmitteis im Hinblick auf die Triclosanstabilität in Kontakt mit Kunststoffen während der Lagerung relevant ist. Als Trennmittel wurde einmal ein Produkt «Silicone Master» - WZ -, das aus 5% Silikonöl und 95% Polypropylen bestand, zum anderen «Silicone Master» mit einem Zusatz an Silikonöl und «Armid O Master» - WZ -, das aus 5% Oleoamid und 95% Polypropylen bestand, verwendet.

Nach zwei Wochen Lagerung der Proben in Kontakt mit der Zahnpasta bei Zimmertemperatur bei 38°C und bei 49°C wurden die Zahnpasten isoliert und die Kunststoffproben mit Wasser gewaschen und in Methanoi gelegt, um etwa während der Lagerung aufgenommenes Triclosan herauszulösen. Die methanolischen Waschflüssigkeiten wurden aufgenommen und chromatographisch untersucht. Es wurde festgestellt, dass im wesentlichen die gleiche Art der Absorption von Triclosan an den verschiedenen Membranen stattfindet, wenngleich Unterschiede zwischen diesen sind, die auch etwas von dem verwendeten Trennmittel abhängen, so sind die Ergebnisse in allen Fällen im wesentlichen gleich. Die Copolyester/PolyetherEIastomere absorbieren beachtliche Mengenanteile an Triclosan aus der Zahnpasta; diese Ergebnisse werden bestätigt, wenn man Copolyester/Polyether-Elastomere als Membran oder Balgmaterial in Abgabespendern verwendet, die die oben angegebene Zahnpasta aber auch andere erfindungsgemässe Zahnpasta enthalten. Daraus folgt, dass es unerwünscht ist, Copolyester/Poly-ether-Elastomere in Kontakt mit den vorliegenden Zahnpasten oder Mundwassern zu bringen, auch wenn diese ein Aromamaterial mit Terpenen bis zu mindest 0,1 % bezogen auf die Zahnpasta enthalten.

Bei einer Wiederholung dieser Versuche mit Guala-Zahnpastenspender mit Membranen aus einem Co-polyester/Polyether-Elastomeren von «Arnitel» - WZ - waren die Verluste an Triclosan übermässig gross. Wenn man jedoch anstelle dieser Kunststoffe andere für nicht reaktiv befundene Kunststoffe wie beispielsweise Polyfluorethylen austauscht, wird die Triclosanaktivität innerhalb akzeptabler Grenzen verbessert. Andere Kunststoffteiie derartiger Pumpenspender wie die Innenwände aus Polypropylen absorbieren nicht übermässige Mengen an Triclosan und verringern die zahnbelagverhindernde Wirkung der Zahnpasta nicht wesentlich, und zwar vermutlich aufgrund der Anwesenheit von Terpenen in dem Aromastoff der betreffenden Zahnpasta.

Bei einem weiteren Versuch wurde die Zahnpasta aus mit Polyethylenterephthalat und Polyethylen beschichteten Tuben von mindestens zehn Versuchspersonen benutzt, und zwar mit zweimal täglich Zähnebürsten im Verlaufe eines Monats. Die Zahnbelagbildung wurde nach einem Monat abgeschätzt. Die

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

Ergebnisse zeigten, dass die Zahnpastenzusammensetzung eine deutliche zahnbelagverhindernde Wirkung hat, sowie es auch mit dem Mundwasser gemäss Beispielen 1 und 2 der Fall war. Es zeigte sich ferner, dass das Triclosan nicht merkbar inaktiviert worden war und immer noch in einer wirksamen antibakteriellen und zahnbelagverhindernden Menge in der Zahnpasta vorhanden war.

Beispiel 4

Es wurde eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Gewichtsprozent

Glycerin

7,00

Propylenglykol

3,00

lota-Carrageenan

0,75

Sorbit (70%)

30,00

Natriumsaccharin

0,30

Natriumfluorid

0,33

Titandioxid

0,50

Gantrez S-97 - WZ - (13%ige Lösung)

15,00

entsalztes Wasser

16,07

Natriumhydroxid (50%ige wässrige Lösung)

0,80

Kieselsäurereibmittel (Zeodent 113 - WZ -)

20,00

Kieselsäureverdickungsmittel (Sylodent 15- WZ-)

3,00

Aromastoffe

0,95

Natriumlaurylsulfat

2,00

Triclosan

0,30

100,00

Es wurde eine Zahnpasta der obigen Zusammensetzung in einem Guala-Pumpemspender abgepackt, dessen Membrane aus einem Arnitel-Kunststoff bestanden. Die Zahnpasta wurde ferner in laminierte Tuben mit einer Innenschicht aus Polyethylenterephthalat gegeben. Die Zahnpasten wurden zwei bzw. vier bzw. sechs Wochen bei 5°C bzw. 25°C und 39°C gelagert. Anschliessend wurden die Zahnpasten in einer Menge von etwa 1,5 je Tag abgegeben und in wöchentlichem Abstand der Triclosangehalt in der abgegebenen Zahnpasta festgestellt.

Der Triclosanverlust betrug bei den im Guala-Pumpenspender vorhandenen Zahnpflegemittel etwa 27%, was jenseits der Toleranzgrenze lag und zu beanstanden ist. Der Verlust ist unabhängig von der Lagertemperatur oder der Lagenzeit konstant, was durch die Absorption des Triclosans durch die Pumpmembrane erklärt werden kann, die vor der Abgabe in Kontakt mit der Zahnpasta steht. Diese Membrane besteht aus einem Copolyester/Polyether-Elastomeren, gehört also zu der Klasse von Kunststoffen, die als Behältermaterial vermieden werden sollen. Wenn man die elastomere Membrane aus Copoly-ester/Polyether aus einem der oben erwähnten annehmbaren Kunststoffe herstellt, wie aus Polyethylenterephthalat, wird die Triclosanstabilität erhöht, und die abgegebene Zahnpasta ist als zahnbelagverhindernde Zahnpasta wirksam und zufriedenstellend.

Zahngele verhalten sich in derartigen Verpackungen ähnlich bezüglich der Triclosanstabilität nach Lagerung und Abgabe.

Bei ähnlichen Tests wurden mit Polyethylenterephthalat ausgekleidete Tuben untersucht, wobei nur ein geringer Verlust von Triclosan, und zwar weniger als 5% festgestellt wurde, was anzeigte, dass die Anwesenheit von Terpenen von 0,1% oder mehr in der Zusammensetzung einschliesslich Limonen in dem Aromamittel bzw. das Aromamittel selber einen Verlust von Triclosan oder eine Inaktivierung desselben verhindert.

Wenn Polyfluorethylen beschichtete Tuben verwendet werden, gibt es einen kleinen Verlust an Triclosan, selbst wenn die Zahnpastazusammensetzung kein Aromamittel enthält; dass gleiche ist der Fall, wenn Polyvinylchlorid als Innenbeschichtung der Tube oder wenn Polysulfon- oder Polycarbonatver-packungsteile mit derartigen Zahnpasten in Kontakt gelangen. Wie bereits erwähnt, finden diese zuletzt erwähnten drei Kunststoffe kaum Anwendung.

Wenn die Zahnpasta aus den Guala-Spendern abgegeben wird und in der Zahnpastaformulierung das Gantrez S-97 durch 4,76 Teile Luviform (35%) ersetzt und der Unterschied durch entsalztes Wasser ausgeglichen wird, ist kein nennenswerter Unterschied in der Triclosanstabilität festzustellen.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 679 741 A5

Bei der obigen Zahnpasta wird als Poliermittel ein Kieselsystem verwendet und nicht Aluminiumoxid. Wenn man als Poliermittel auf Aluminiumoxid übergeht, so verringern sich die oben erwähnten Schwierigkeiten bei einigen Kunststoffen, sind aber noch merkbar vorhanden. Die Anwesenheit von Terpenen in den Zahnpasten zur Erhöhung der Triclosanstabilität zeigt sich auch in ähnlichen Zahnpastazusammensetzungen auf Basis silikathaltiger Poliermittel.

Beispiel 5

Die Mundwasser und Zahnpasten aus den vorherigen Beispielen können in ihrer Zusammensetzung um ± 10% und ± 25% für die verschiedenen Komponenten abgewandelt werden, vorausgesetzt, dass die dann erhaltenen Werte nicht ausserhalb der sonst angegebenen Bereiche liegen; es werden wirksame antibakterielle und zahnbelagverhindernde Produkte erhalten, die in einem wirksam belagverhindernden Zustand aus den Abgabebehältem austreten, sofern sie aus den verträglichen Kunststoffen bestehen. Die Produkte können ebenfalls dadurch abgewandelt werden, dass man sie als Zahngele, orale Gele, Pasten, Flüssigkeiten, Lutschbonbons, Kapseln und Tabletten umformuliert. Diese abgewandelten Produkte verhalten sich gleich, indem das Triclosan oder andere halogenierte Diphenylether oder antibakterielle beiagverhindernde Mittel hinreichend stabil in Gegenwart von Polyfluorethylen-, Polyvinylchlorid-, Polycarbonat- und Polysulfon-Verpackungen oder Verpackungsteilen sind, selbst wenn kein Aromamittel und kein Terpen in den oralen Zusammensetzungen vorhanden ist; sie sind auch stabil in Gegenwart von Polyethylenen, Polypropylenen, Polyethylenterephthalaten, Polyallomeren, Polyamiden und Polyme-thylpentenen, vorausgesetzt, dass ein Terpen wie Limonen oder eine stabilisierende Aromakomponente in der Zusammensetzung vorhanden ist. Wie bei den anderen oben erwähnten Zahnpasten und Mundwassern sind Copolyester/Polyether und andere Elastomere wegen der übermässigen Absorption und anderer nachteiliger Wirkungen gegenüber Triclosan ungeeignet.

Beispiel 6

Es wurden Zahnpasten mit der Zusammensetzung gemäss Beispiel 3 und Beispiel 4 hergestellt und nach einmonatiger Lagerung bei 30°C aus Tuben, die in einem Fall mit Polyethylen beschichtet und im anderen Fall mit Polyethylenterephthalat beschichtet waren, auf Zahnbürsten ausgedrückt, und zwar in Strangmengen von 0,8 bis 2,0 g, wobei 1 bis 1,5 g bevorzugt wurde. Bei einem Strang von 1,5 g liegt der aktive Triciosangehalt in der Zahnpasta etwa bei vier Milligramm (wobei nur 10% des Triclosans inaktiviert worden ist). Wenn die Tuben längere Zeit bei höherer Temperatur gelagert werden oder mit einem stärker destabilisierenden Kunststoff in Kontakt gelangen, können die Zusammensetzungen nur noch etwa 3 mg Triclosan in einem 1,5 g schweren Strang zur Verfügung stehen. Wenn also der Zahnpastastrang auf der Bürste 1 g beträgt, so liegen die Triclosanmengen bei etwa 2,7 mg bzw. 2 mg. Bei Zahnpasten die 0,25 bis 0,6% Triclosan enthalten, finden sich auf der Zahnbürste 2,2 bis 8 mg Triclosan an, wenn die Triciosaninaktivierung in einem Bereich von 10 bis 25% liegt; sie liegen bei etwa 9 mg, wenn kein Triclosan inaktiviert wurde.

Die Zahnpasten werden im allgemeinen mit Strangmengen von 0,8 bis 2 g auf der Bürste verwendet. Wenn man zweimal täglich morgens und abends eine Minute sich die Zähne mit diesen Zahnpasten vier Wochen lang bürstet, wird eine deutliche Verbesserung der zahnbelaghindernden Wirkung deutlich, und zwar im Vergleich mit Kontrollzahnpasten, die keine Triclosan enthalten. Die Verbesserung der zahnbelaghindernden Wirkung ist auch erkennbar, wenn man als Vergleich nicht-aromatisierte Kontrollzahnpasten nimmt, die kein Terpen, aber Triclosan in einer Zahnpastatube enthalten, die mit Polyethylen und Polyethylenterephthalat beschichtet ist.

Claims (17)

Patentansprüche

1. Einen Abgabebehälter umfassender Artikel, in welchem sich ein festes polymeres Material in Kontakt mit einer oralen Zusammensetzung befindet, die eine wirksame zahnbelagverhindernde Menge eines im wesentlichen wasserunlöslichen nicht-kationischen antibakteriellen Mittels enthält, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) das feste polymere Material, mit dem in der oralen Zusammensetzung enthaltenen antibakteriellen Mittel verträglich ist und keine übermässigen Verluste an antibakteriellen und zahnbelagverhindernden Aktivitäten der oralen Zusammensetzung verursacht, und/oder

(b) das feste polymere Material die zahnbelagverhindernde Wirkung der oralen Zusammensetzung nachteilig beeinflusst und dann die orale Zusammensetzung eine stabilisierende Menge eines Stabilisators enthält, welcher das antibakterielle Mittel in Gegenwart dieses festen polymeren Materials stabilisiert.

2. Artikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ein Terpen, vorzugsweise in einem Aromamittel, ist.

3. Artikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material ein festes synthetisches organisches nicht-elastomeres plastisches Material ist.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 741 A5

4. Artikel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material aus der Gruppe Polyethylene, Polypropylene, Polymethylpentene, Polyallomere, Polyamide, Polyfluorethylene, Polyvinylchloride, Polycarbonate, Polyethylenterephthalat und Polysulfone ausgewählt ist.

5. Artikel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylen ist.

6. Artikel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material Polyethylenterephthalat ist.

7. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass 0,01 bis 2% Stabilisator vorhanden sind.

8. Artikel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 0,05 bis 1%, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Stabilisator vorhanden sind.

9. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ein Limonen ist.

10. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das in der oralen Zusammensetzung enthaltene antibakterielle Mittel ein halogenierter Diphenylether ist.

11. Artikel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der halogenierte Diphenylether 1 bis 3 Hydroxylreste und 1 bis 4 Chlor- bzw. Bromsubstituenten aufweist.

12. Artikel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der halogenierte Diphenylether 2',4,4'-T richlor-2-hydroxydiphenylether ist.

13. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass in der oralen Zusammensetzung 0,02 bis 1% des antibakteriellen Mittels enthalten sind.

14. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Abgabebehälter eine verformbare Abgabetube, ein Pumpenspender, ein unter Druck stehender Abgabebehälter, ein Beutel oder eine Flasche ist.

15. Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Zusammensetzung in Form einer Zahnpasta, eines Zahnputzmittels in Gelform, eines flüssigen Zahnputzmittels, eines Mundwassers, einer Paste, eines Gels oder eines flüssigen Zahnbehandlungsmittels vorliegt.

16. Artikel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Zusammensetzung in Form eines flüssigen Mundwassers vorliegt und als antibakterielles Mittel 0,03 bis 0,1% 2',4,4'-Trichlor-2-hy-droxy-diphenylether enthält.

17. Artikel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Zusammensetzung in Form einer Zahnpasta oder eines Zahnputzmittels in Gelform vorliegt und als antibakterielles Mittel 0,25 bis 0,5% 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether enthält.

13