FI98121C

FI98121C - Varastoitaessa pysyvä, hammasplakkia estävä oraalinen koostumus

Info

Publication number: FI98121C
Application number: FI896317A
Authority: FI
Inventors: Abdul Gaffar; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe; Nabi Nuran; Richard S Robinson; Jeffrey Miller; Chimpiramma Potini; Michael Allan Collins; Theresa Gabrielle Shackil
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1997-04-25
Also published as: MA21713A1; SK281207B6; HK172095A; IL92691A0; RU2103990C1; CA2006713C; SE8904179D0; LU87652A1; NL8903186A; DE3942642B4; AU4676889A; BR8906850A; UA55363C2; IE63176B1; DE3942642A1; HU896809D0; DK671089D0; CH679741A5; IE894194L; NO895309L

Description

- 98121

Varastoitaessa pysyvä, hammasplakkia estävä oraalinen koostumus - Vid lagring stabil, oral antitandplackkomposition 5 Tämä keksintö koskee varastoitaessa pysyvää oraalista koostumusta, jolla on hammasplakkia estäviä ominaisuuksia ja joka on sisällytetty annostelusäiliöön. Tämä säiliössä oleva koostumus sisältää hammasplakkia estävän antibakteerisen aineen, kuten 2',4,4'-trikloori-2-hydroksidifenyylieetterin (THDE), tehokkaana hammasplakkia estävänä komponenttina.

10

Hampaan pinnalla olevan plakin katsotaan olevan negatiivisten periodontaalisten tilojen kausaalinen tekijä ja hammasplakki on hammaskiven esitekijä. Plakkia voi muodostua mihin tahansa hampaan pinnalle, ienraja mukaan lukien. Se tekee hampaan huonon näköiseksi ja sen lisäksi, että se edistää hammaskiven kehittymistä, se 15 liittyy ientulehduksen esiintymiseen. Siksi oraaliset koostumukset, joissa on hammasplakkia estäviä komponentteja, jotka ehkäisevät tai estävät hammasplakkia hampailla, ovat arvokkaita apuja hampaan hoidossa.

Vaikka on tiedetty, että antimikrobiset aineet oraalisissa koostumuksissa saattavat 20 vähentää plakkia, ollen joskus erittäin tehokkaita yhdessä muiden materiaalien kanssa, lukuisilla sellaisilla antibakteerisilla yhdisteillä on epäedullisia ominaisuuksia, jotka vähentävät niiden käyttöä sellaisissa oraalisissa koostumuksissa. Esimerkiksi, kationiset antibakteeriset yhdisteet, kuten kvatemääriset ammoniumhalogenidit, ovat taipuvaisia tummentamaan hampaita ja anioniset materiaalit oraalisissa valmisteissa 25 saattavat inaktivoida ne (ja usein on toivottavaa käyttää anionisia surfaktantteja tai detergenttejä oraalisissa koostumuksissa).

Olennaisesti veteen liukenemattomat halogenoidut (ja usein hydroksyloidut eetterit), kuten THDE (triklosaani) ja 2,2'-dihydroksi-5,5'-dibromidifenyylieetteri (DDDE), 30 ovat tehokkaita hammasplakkia estäviä antibakteerisia aineita, mutta ei-ioniset sur-faktantit ja monet muovit voivat inaktivoida ne, kuten käyttäjät ovat havainneet. Täten, tämän keksinnön tarkoitus on ollut liittää antibakteerisia hammasplakkia estäviä aineita, kuten halogenoituja difenyylieettereitä, erityisesti THDE ja DDDE ja samanlaisia hammasplakkia estäviä aineita oraalisiin koostumuksiin ja varastoida ja 35 jakaa sellaisia koostumuksia pakkauksista tai säiliöistä, joissa ne eivät kadota kohtuutonta sellaisen antibakteerisen aineen aktiivisuuden osuutta varastoinnissa ennen tarkoitettua käyttöä. Tekniikan tason mukaisessa triklosaanihammaspuhdisteessa, jaettuna jakelulaitteesta, triklosaanin jakaminen ei ole tapahtunut tehokkaana mää- 2 93121 ränä, jotta se olisi merkittävästi vähentänyt plakkia, kun käytetty kerran tai kahdesti päivässä 1,5 g/käyttö harjaamalla 1 min, mitä pidetään likimäärin normaalina har-jauskäytäntönä. Jotta se olisi tehokasta, sellaisten käyttöjen pitäisi johtaa ainakin 25 % vähenemiseen plakissa kolmen viikon käytön jälkeen, verrattuna kontrolliham-5 mastahnan kolmen viikon käyttöön samalla lailla.

Keksinnön mukaisen oraalisen koostumuksen edullisin antibakteerinen hammas-plakkia estävä komponentti on THDE, joka tunnetaan myös triklosaanina. Sellainen on esitetty US-patentissa 4 022 880 antibakteerisena aineena, yhdessä hammaskiveä 10 estävän aineen kanssa (joka luovuttaa sinkki-ioneja) ja DE-patenttijulkaisussa (OLS) 3 532 860 yhdessä kupariyhdisteen kanssa. Se on esitetty myös EP-patenttihake-muksissa 0 161 898 ja 0 161 899 ja EP-patenttihakemuksessa 0 220 890 se on esitetty hammaspuhdisteissa polyetyleeniglykolin ja öljyperustaisen mausteen kanssa.

15 Tunnetaan erilaisia oraalisia koostumuksia tai hammasvalmisteita, kuten tahna, geeli, jauhe, neste, pastilli, pussi ja paketoidut hammaspuhdisteet, nestemäiset ja table-toidut suuvedet; ja ammatillisesti käytetyt hampaiden käsittelyaineet (kuten hammasta kovettavat koostumukset, esim. fluoridiliuokset). Sellaiset tuotteet on pakattu kokoonpuristuviin putkiin, pumppujakelulaitteisiin, paineistettuihin jakelulaitteisiin, 20 paketteihin, pulloihin, astioihin ja muihin säiliöihin. Vaikka kokoonpuristuvat tai kasaan menevät putket tehtiin alunperin metalleista, kuten alumiinista, ja pullot tehtiin lasista, on viime vuosina sellaiset säiliöt usein tehty synteettisistä, orgaanisista polymeerimuoveista tai tehty laminaateista, jotka sisältävät sellaiset muovit. Oraalisten koostumusten ja säiliöiden materiaalien, joihin ne pakattiin, väliset vuorovai-25 kutukset ovat tunnettuja, kuten reaktiot hammastahnojen ja alumiinisäiliöden välillä ja jotta estettäisiin sellaiset reaktiot, säiliöt on erityisesti käsitelty tai on käytetty erilaisia säiliömateriaaleja. Esillä olevat keksijät eivät kuitenkaan usko, että ennen heidän keksintöään olisi tiedetty, että jokin muovinen pakkausmateriaali voisi vaikuttaa epäedullisesti antibakteeristen halogenoitujen difenyylieetteriyhdisteiden, 30 joita oli sisällytetty oraalisiin koostumuksiin ja pakattu säiliöihin, joissa ne joutuivat kosketuksiin sellaisten muovien kanssa, hammasplakkia estäviin ominaisuuksiin, eivätkä he usko että olisi havaittu, että tiettyjä muoveja voitaisiin käyttää sellaisiin säiliön osiin ilman, että aiheutettaisiin halogenoitujen difenyylieettereiden hammas-plakkia estävien aktiivisuuksien katoamisia tai että olisi havaittu, että oraalisten 35 koostumuksien, jotka on pakattu kosketukseen "reaktiivisten" muovien (jotka reagoivat, absorboivat tai muuten vähentävät oraalisen koostumuksen hammasplakkia estävää aktiivisuutta) kanssa, aktiivisuuksien katoamisia voitaisiin estää tai ehkäistä - 98121 3 sisällyttämällä koostumuksiin terpeenejä, kuten limoneenia, ja muita oraalisten valmisteiden maustekomponentteja.

Näin ollen tämä keksintö koskee varastoitaessa pysyvää oraalista koostumusta, jolla 5 on hammasplakkia estäviä ominaisuuksia ja joka on sisällytetty annostelusäiliöön, jossa on mainitun koostumuksen kanssa kosketuksessa oleva kiinteä polymeerimateriaali, jolloin säiliössä oleva koostumus käsittää oraalisesti hyväksyttävän väliaineen, noin 0,02-1 paino-% olennaisesti veteen liukenematonta ei-kationista hammasplakkia estävää ainetta ja muita tavanomaisia apuaineita, ja jolloin on havaittu, 10 että ainakin noin 25 % hammasplakkia estävän aineen hammasplakkia estävästä aktiivisuudesta häviää varastoitaessa korotetussa lämpötilassa vähintään 3 viikon ajan mainitussa säiliössä sen seurauksena, että mainittu koostumus joutuu kosketukseen polymeerimateriaalin kanssa. Keksinnölle on tunnusomaista, että 15 I. mainitussa säiliössä käytetään sellaista yhteensopivaa, koostumuksen kanssa kosketukseen joutuvaa polymeerimateriaalia, joka ei aiheuta tällaista häviötä, kuten polyfluorietyleeniä, polyvinyylikloridia, polykarbonaattia tai polysulfonia, tai II. kun tällainen koostumuksen kanssa kosketukseen joutuva polymeerimateriaali 20 ei ole yhteensopivaa aiheuttaen normaalisti tällaisen häviön, kuten polyetyleeni, polypropyleeni, polyetyleenitereftalaatti, polymetyylipenteeni, polyallomeeri ja/tai nation, mainittuun koostumukseen on sisällytetty noin 0,01-2 % stabilointiainetta, kuten terpeeni- tai makuainetta, joka estää tällaista häviötä, ja 25 mainittuun koostumukseen on mahdollisesti sisällytetty noin 0,5-4 % vinyylimetyy-lieetteri/maleiinihappoanhydridi-kopolymeeria ja/tai noin 25-5000 ppm fluoridi-io-neja.

Vaikka erilaiset muovit voivat vähentää antibakteeristen aineiden hammasplakkia 30 estävää vaikutusta, tiettyjen muovien, kuten polyfluorietyleenin ja polyvinyyliklori-din, on havaittu olevan yhteensopivia THDE:n kanssa ja on havaittu, että ne eivät aiheuta oraalisissa koostumuksissa olevien antibakteeristen ja hammasplakkia estävien aktiivisuuksien kohtuutonta katoamista varastoinnissa, huoneenlämpötiloissa tai kohotetuissa lämpötiloissa (kuten lämpötiloissa 20-40°C:n rajoissa useita viikko-35 ja, edullisesti vuoden asti tai pitempään). Jopa kun säiliön koskettava(t) muoviosa(t) on/ovat muovia, mikä ei itsessään ole täydellisesti yhteensopiva antibakteerisen yhdisteen kanssa, yhteensopivuutta voidaan parantaa sisällyttämällä oraaliseen koostumukseen stabiloiva osuus antibakteerisen yhdisteen stabilointiainetta, kuten ter- 98121 4 peenia, esim. limoneeniä, tai eteeristä öljyä (luonnollinen tai synteettinen), jota voi olla läsnä oraalisten koostumusten makuaineissa. Sellaista stabiloivaa materiaalia on riittävänä osuutena niin, että oraalinen koostumus, kun pakattu ja jaettu, on tehokas hammasplakkia estävä koostumus.

5

Pakattu oraalinen koostumus on yleensä hammastahna, geelimäinen hammaspuhdis-te tai suuvesi, joka on kokoonpuristavassa jakeluputkessa, pumppujakelulaitteessa tai pullossa, vastaavasti, jossa ei ole muoviosia, jotka vaikuttavat epäedullisesti antibakteerisen aineen (joka edullisesti on halogenoitu difenyylieetteri, kuten triklo-10 saani) hammasplakkia estävään vaikutuksen tai oraalisessa koostumuksessa on komponentti, joka estää tai ehkäisee minkä tahansa sellaisen haitallisen "reaktion" antibakteerisen aineen ja minkä tahansa säiliön muoviosan välillä, mikä muuten vaikuttaisi haitallisesti koostumuksen hammasplakkia estävään vaikutukseen.

15 Keksintö ymmärretään helposti sen kuvauksesta tässä yksityiskohtaisessa selvityk sessä, yhdessä piirrosten kanssa, joissa:

Kuvio 1 on perspektiivikuva hammastahnaputkesta ja sen poistetusta korkista, kun 20 hammastahnaa on puristettu putkesta harjaan;

Kuvio 2 on suurennettu osittainen läpileikkauskuva puserrettavan putken lamelli-seinästä, kuten kuviossa 1;

Kuvio 3 on pystyleikkaus pumppujakelulaitteesta, jossa pidetään ja jaetaan hammastahnaa tai hammaspuhdistegeeliä toivotulla tavalla; 25 Kuvio 4 on sivupystykuva kuumasuljetusta pussista tai taskusta, jossa on yhtä kertaa varten hammastahnaa; ja Kuvio 5 on pystykuva korkillisesta suuvesipullosta.

Kuviossa 1 pakattu hammasplakkia estävä hammastahnatuote 11 sisältää kokoonpu-30 ristuvan hammastahnaputken 13, jossa on hammasplakkia estävää hammastahnaa 15, jota on näytetty jaettavan yhtenäisenä määränä, kuten noin 0,8-2 g puristamalla harjaan 17. Putki 13 on läpinäkymätön ja tehty synteettisestä orgaanisesta polymee-rimuoviaineesta, kuten polyfluorietyleenistä tai on päällystetty sellaisella materiaalilla, kuten laminaatilla, joka ei vaikuta epäedullisesti hammastahnan hammasplak-35 kia estävään aktiivisuuteen varastoinnissa. Vaihtoehtoisesti putki voi olla tehty tai päällystetty muovilla, jonka on havaittu vaikuttavan epäedullisesti hammastahnan hammasplakkia estävään toimintaan (vähentämällä hammastahnan antibakteerisen ja hammasplakkia estävän halogenoidun difenyylieetterikomponentin hammasplakkia . 98121 5 estävää toimintaa), mutta sellaisessa tapauksessa epäedullinen teho hammasplakkia estävään toimintaan ehkäistään tai estetään hammaspuhdisteessa olevalla stabiloivalla aineella, joka voi olla terpeeni, esim. limoneeni, tai muilla tehokkailla maustavilla komponenteilla. Edullisesti ei kumpaakaan, hammastahnaputkea eikä sen 5 korkkia 19 tai mitään muuta putken osaa, joka saattaa joutua kosketukseen hammastahnan kanssa (kuten korkin sisäseinä), pitäisi tehdä kopolyesteri/polyeetteri elasto-meeristä tai muusta muovista, joka olennaisesti vähentää oraalisen valmisteen hammasplakkia estävää toimintaa, jopa hammasplakkia estävän komponentin stabilisaattorin läsnäollessa. Pidetään myös toivottavana välttää muita elastomeerejä, kuten 10 isobutadieenejä, polyklooripreenejä, butadieenikautsuja ja nitriilikautsuja, jotka saattavat reagoida THDE:n kanssa tai absorboida sitä. Toivottavasti sellaiset osat tehdään muoveista, jotka eivät vaikuta epäedullisesti hammasplakkia estävään aktiivisuuteen, ei edes terpeenien tai muiden stabiloivien aineiden puuttuessa hammas-puhdisteesta, mutta sellaisia toisia destabiloivia muoveja voidaan käyttää, kun sel-15 laista stabiloivaa ainetta on hammastahnassa vaikuttamassa vastaan muovin inakti-voivaan tehoon (edullisesti kuitenkin vältetään elastomeerinen kopolyesteri/polyeet-teriä ja muita epäedullisia elastomeerejä).

Kuviossa 2 näkyy polyfluorietyleenikalvon laminaatti 21, alumiinilevy 23 ja poly-20 etyleenikalvo 25, polyfluorietyleenin ollessa putken seinän sisäpuolelle, missä se on kosketuksessa hammastahnan kanssa. Korkin 19, kuviossa 1, sisäseinä, ei näy, saattaa olla myös polyfluorietyleeniä, niin että kaikki pinnat, jotka ovat kosketuksessa hammastahnan kanssa varastoinnin aikana, ovat yhteensopivia hammastahnan anti-bakteerisen halogenoidun difenyylieetterikomponentin kanssa, eivätkä edistä sen 25 hammasplakkia estävän aktiivisuuden kohtuutonta katoamista varastoinnissa. Sen sijaan, että sillä olisi polyfluorietyleenilaminaatin sisempi seinä 21, se voi olla poly-etyleeniä ja seinä 21 voi olla polyetyleeniä tai muuta sopivaa polymeeriä.

Kuviossa 3 oleva hammastahnan pumppujakelulaite on Guala S.p.A.:n, Italia, mark-30 kinoimaa tyyppiä, joka on U.S. patentin 4776496 aiheena. Pumppujakelulaite 27, kun valmis käytettäväksi, sisältää hammastahnaa lokerossa 29, jota rajaa pohjaseinä 31 ja membraani 33. Säätötason 35 painuminen aiheuttaa membraanin 33 alaspäin johtavan liikkeen, painamalla hammastahnaa putken 37 läpi ja ulos suuttimesta 39. Kun paine säätötasolla 35 vapautuu, membraani 33, joka on elastinen, palaa sen 35 alkuperäiseen konfiguraatioon ja liikuttaa putkea 37 ja tasoa 35 takaisin niiden alkuperäisille paikoilleen. Samaan aikaan, pohja 31 työntyy ylöspäin atmosfäärisen paineen johdosta. Pumppujakelulaitteen erilaiset sisäosat, jotka ovat kosketuksessa hammastahnan kanssa, ovat edullisesti muovia (muoveja), jotka eivät inaktivoi anti- 98121 6 bakteerista ja hammasplakkia estävää halogenoitua difenyylieetteriainetta. Kuitenkin tapauksessa, jossa ei ole mahdollista käyttää muoveja, joilla on tarpeelliset fysikaaliset ominaisuudet erilaisille kosketusosille ja ovat silti yhteensopivia hammasplakkia estävän aineen kanssa, muita muoveja voidaan käyttää, edellyttäen että hammas-5 tahnakoostumuksessa (tai geelihammaspuhdisteessa) on stabiloiva aine, kuten limo-neeni tai muu toimiva terpeeni- tai maustekomponentti. Kuitenkin pidetään parhaana välttää käyttämästä mitään kopolyesteri/polyeetteri-elastomeerejä, erityisesti pump-paavalle membraanille 33, mikä muovi näyttää olevan erityisen aktiivinen THDE:ta vastaan kuvatun tyyppisissä oraalisissa koostumuksissa.

10

Kuviossa 4 pussi, tasku tai paketti näytetään kuumalla yhteen juotettuna yksikkönä, jossa on sen kolmella puolella kuumasaumaus, joita edustavat numerot 43 ja 45.

Neljäs sivu 47 on pelkästään taitettu kaksinkerroin eikä sitä tarvitse kuumasaumata. Saumatun paketin sisäpuolella on oraalinen koostumus, kuten hammastahna, ei nä-15 kyvissä, ja sellaisen pussin sisäpinta on muovimateriaalia, joka ei edistä oraalisessa koostumuksessa olevan antibakteerisen yhdisteen hammasplakkia estävän toiminnan kohtuutonta katoamista. Muina säiliöinä oraalisille hammasplakkia estäville koostumuksille voidaan käyttää laminaatteja, joissa on muovikerros sen sisäpuolena, joka ei vaikuta epäedullisesti antibakteeriseen aineeseen tai kun muovilla ei ole sellaista 20 negatiivista toimintaa, sen saattaa tehdä tehottomaksi oraalisessa koostumuksessa oleva sopiva stabilisaattori, joka edullisesti on myös sen maustava aine.

Kuviossa 5 nähdään samea pullo 49, jossa on sinetöity korkki 51. Sekä pullo että sinetöintisisäke (ei näkyvissä) korkissa ovat muovimateriaaleja, jotka ovat yhteen-25 sopivia THDE:n kanssa, joka on pullossa olevan suuveden 53 hammasplakkia estävä komponentti. Kuten muissa esimerkeissä on annettu, kun käytetään "reaktiivista" muovia pullon sisäosan materiaalina tai korkin sinettinä, suuvedessä on sopiva stabilisaattori estämässä THDE:n tai toisen halogenoidun difenyylieetterin hammasplakkia estävän toiminnan kohtuutonta katoamista.

30

Kuvattujen koostumusten lisäksi, joita on esimerkkinä olleissa pakkauksissa, joihin kuuluvat geelihammaspuhdisteet ja paksut nesteet hammastahnojen sijasta, sellaisiin pakkauksiin voidaan liittää myös hampaita käsitteleviä koostumuksia, jotka ovat sopivia ammatilliseen käyttöön, kuten hampaan koventunet, joissa saattaa olla fluo-35 rideja ja fosfaatteja, sekoitettuja antibakteerisia aineita, plakkia indikoivia väriliu-oksia ja muita sopivia oraalisia koostumuksia. Paineistettuihin säiliöihin (tavallisesti paineistettu typpikaasulla) voidaan myös pakata paineistettuja tai "aerosoli"-koos-tumuksia, joissa on mainittuja hammasplakkia estäviä yhdisteitä, edellyttäen että 98121 7 sellaisten säiliöiden koskettavat muoviosat ovat materiaaleista, jotka eivät aiheuta niissä olevien hammastahnojen tai muiden oraalisten koostumusten hammasplakkia estävän aineen hammasplakkia estävien ominaisuuksien kohtuutonta katoamista.

5 Piirustuksessa esimerkkeinä olleiden erilaisten ja edellä mainittujen säiliöiden lisäksi voidaan käyttää myös puristuspulloja, kapseleita, tölkkejä, sienen kaltaisia alustoja ja erilaisia mekaanisten jakelulaitesäiliöiden tyyppejä. Koska jotkin antibakteeri-set halogenoidut difenyylieetteriyhdisteet ovat valonherkkiä, on joskus toivottavaa, että sellaiset säiliöt koostuvat, on peitetty tai laminoitu kemiallista tai fysikaalista 10 valoa seulovalla materiaalilla, joiden monien tiedetään estävän kaiken inaktivoivan säteilyn, esim. ultraviolettivalo, siirtymisen oraaliseen koostumukseen ja hammas-plakkia estävään yhdisteeseen. Sellaiset säiliöt ovat usein edullisesti läpinäkymättömiä, jotta ne estävät sellaista valokemiallista säteilyä inaktivoimasta sisällä olevan oraalisen valmisteen, kuten hammastahna, hammasplakkia estävää komponenttia.

15 THDE:n ja muiden olennaisesti ei-kationisten antibakteeristen aineiden, joilla on hammasplakkia estäviä ominaisuuksia oraalisissa koostumuksissa, muovien aiheuttaman (aiheuttamien) inaktivoinnin syytä (syitä) ei ole vielä osoitettu. Tutkimus ei ole vielä tähän päivään mennessä osoittanut tarkasti mekanismia, joka on vastuussa 20 sellaisten toivottujen aktiivisuuksien katoamisista, mutta tähän mennessä tulokset eivät ratkaisevasti osoita joko kemiallisiin reaktioihin tai fysikaalisiin absorptioihin. Perussuuvesi- tai suuhuuhtelu-formulointien, joissa on THDE:tä, testit osoittavat, että kun sellainen suuvesi tai suuhuuhtelu vanhenee jakelusäiliössä huoneenlämpö-tilassa, 38°C:ssa tai 49°C:ssa, kahteentoista viikkoon asti, on "kohtuuttomia" ka-25 toamisia (yli 25 % THDE:n alkuperäisestä konsentraatiosta), kun suuhuuhtelu on ollut kosketuksessa sellaisen säiliön seinien ja osien kanssa, jotka ovat pienitiheyk-sisiä polyetyleenejä, polyetyleenien kanssa, joilla on suuri tiheys, polyetyleeniteref-taalien, polypropyleenien, nationien, polyallomeerienjapolymetyylipenteenien kanssa. Samalla lailla, kun varastointi on säiliöissä, joissa sisäseinät tai osat ovat ko-30 polyesteri/polyeetteri elastomeereistä, kuten sellaiset, joita aikaisemmin käytettiin Guala-pumppumembraaneissa, tapahtuu suuria katoamisia. Havaittiin, että polyfluo-rietyleenit, kuten polytetrafluorietyleenit, polyvinyylikloridit, polykarbonaatit ja po-lysulfonit eivät absorboi tai reagoi kohtuuttoman osan THDE:tä kanssa. Kuitenkin, polykarbonaatit ja polysulfonaatit ovat hauraita ja siksi eivät sovi käytettäväksi jake-35 lulaitesäiliön osina. Polyvinyylikloridit antavat joskus vieraan maun oraalisiin koostumuksiin, kuten hammastahnoihin ja siksi sitä usein vältetään säiliömateriaalina, paitsi tietyissä tapauksissa, joissa sellainen maku sekoittuu hammastahnassa käytetyn maustavan aineen kanssa. Täten kaikista saatavilla olevista polymeerimuovima- . 98121 8 teriaaleista, polyfluorietyleeni on erityisesti havaittu sopivaksi materiaaliksi käytettäväksi näissä säiliöissä tai pakkauksissa, mikä ei todella vähennä hammasplakkia estävien aineiden hammasplakkia estävää aktiivisuutta. Kuitenkin kuten aikaisemmin osoitettiin liittämällä oraalisiin yhdisteisiin hammasplakkia estävien aineiden 5 stabiloivia komponentteja, kuten terpeenit, joista limoneeni on edustava, eteerisiä öljyjä (joissa usein on terpeenejä) ja muita maustavia komponentteja, joilla on samanlaisia "stabiloivia" ominaisuuksia, se kykenee vähentämään hammasplakkia estävien aineiden aktiivisuuden katoamista, kun ne ovat kosketuksessa säiliöiden tai säiliön osien kanssa, jotka on tehty erilaisista mainituista polymeerimuoveista, joi-10 den kanssa tapahtuu kohtuuttomia hammasplakkia estävän aktiivisuuden katiomista.

Siksi ei tarvitse olla riippuvainen polyfluorietyleenistä säiliöjakelulaitemateriaalina, edellyttäen että oraalinen koostumus myös sisältää stabiloivia osia terpeeniä tai muita sopivia "stabilisaattoreita". Kun sellainen stabilisaattori on oraalisissa koostumuksissa tai kun polyfluorietyleeni (tai polyvinyylikloridi, polykarbonaatti tai 15 polysulfoni) on ainoa polymeerimuovi, joka on kosketuksessa oraalisen koostumuk sen kanssa, hammasplakkia estävän aktiivisuuden varastointikatoamiset ovat vähemmän kuin 25 % ja edullisesti ovat vähemmän kuin 10 %, jopa ympäristön lämpötilasta suhteellisen korkeaan lämpötilaan varastoinnin jälkeen, esimerkiksi 20°-40°C, aikajaksoja, jotka ovat useista viikoista vuoteen tai enemmän. Stabiileimpina oraali-20 sinä koostumuksina pidetään niitä, joihin kuuluvat stabiloiva osuus terpeeniä tai muuta sopivaa stabilisaattoria ja niihin kuuluvat myös vain polyfluorietyleenistä olevat koskettavat säiliön osat (tai mikä muu reagoimaton muovi). Vaikka terpeenit ja eteeriset öljyt ovat ensisijaisia stabilisaattoreita tämän keksinnön mukaisesti, muut maustekomponentit voivat myös osaltaan edistää hammasplakkia estävän materiaa-25 Iin stabilisaatiota, joko sekaantumalla jokaiseen destabiloivaan reaktioon tai inhiboimalla halogenoidun difenyylieetterin absorptio muovilla (tai muulla tuntemattomalla mekanismilla). Täten on teoretisoitu, että jotkin oraalisten koostumuksien komponentit, jotka ovat taipuvaisia liuottamaan THDE:n, voivat toimia ylläpitämässä sen oraalisessa koostumuksessa tai ehkäistä sen uudelleen ryhmittymisen muo-30 viin. Toisaalta, on myös teoretisoitu, että sellainen liuottava toiminta voisi edistää liuenneen THDE:n uudelleen ryhmittymistä muoviin. Koska kysymystä ei ole ratkaistu, tutkijat eivät sitoudu kumpaakaan teoriaan. Vaikka on myös edullista terpeenit ja muut stabilisaattorit ovat makukomponentteja, se ei ole välttämätöntä, ja stabilisaattorit voivat olla hyödyllisiä vain stabilisointitarkoitukseen.

Vaikka on edullista, että tämän keksinnön pakkauksissa on sisäseinät (kosketuksessa koostumusten kanssa) joko kiinteästä synteettisestä orgaanisesta polymeerimuovi-materiaalista tai päällystetty sillä, keksinnön piiriin kuuluu käyttää muita kiinteitä 35 - 98121 9 (ja/tai kalvoa muodostavaa) polymeerimateriaaleja, ovat joko tai eivät synteettisiä orgaanisia tai jopa muovisia. Täten polyetyleeniglykoleja ja metoksipolyetyleenigly-koleja, kuten sellaiset kuten Carbowax^-tyyppi, esim. Carbowax 4000 ja Carbowax 6000, voidaan käyttää usein vuorausmateriaalina kuvattujen koostumusten jakelu-' 5 laitesäiliöissä. Epäorgaaniset silikonipolymeerit, kuten siloksaanit ja ei-synteettiset orgaaniset kalvoa muodostavat materiaalit, kuten kumit, esim. karrageeni, tragantti, karaija, ovat myös hyödyllisiä vuorausmateriaaleja jakelulaitteisiin. Lisäksi kiinteät polymeerimateriaalit, kuten selluloosa ja tärkkelys ja niiden johdannaiset ovat myös hyödyllisiä säiliömateriaaleja kosketuksessa sisältönä olevien näiden pakattujen 10 oraalisten koostumusten antibakteeristen ja hammasplakkia estävien komponenttien kanssa.

Erilaiset tämän keksinnön oraaliset koostumukset, joita useimmiten tehdään, ovat hammastahnat, hammaspuhdistegeelit ja suuvedet (joskus kutsutaan suuhuuhteluik-15 si). Kahteen edelliseen viitataan tässä hammaspuhdisteina ja jälkimmäistä sanotaan tavallisesti suuvedeksi. Hammaspuhdisteet sisältävät kolme pääasiallista kompo-nenttiryhmää, apuaine, kiillottava materiaali ja surfaktantti (tai detergentti). Anti-bakteerista ainetta, esim. halogenoitua difenyylieetteriä on tavallisesti noin 10-80 % (kaikki numerot ovat loppukoostumuksen perusteella) hammaspuhdisteesta. Apuai-20 neesta on noin 3-40 % vettä, noin 7-77 % kostuttavaa ainetta, kuten glyserolia, sorbitolia, propyleeniglykolia tai niiden seoksia ja 0,5-10 % on geeliyttävää ainetta, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, karrageenia, ioota-karrageenia tai hydrok-sietyyliselluloosaa tai sen kaltaista niiden seokset mukaanlukien. Hammaspuhdis-teen kiillottava materiaali on normaalisti siitä noin 10-75 % geelissä tai hammas-25 tahnassa tai noin 50-99 % jauheessa ja sellainen kiillottava materiaali voi olla kolloidista silikaattia, saostunutta silikaattia, natriumalumosilikaattia, liukenematonta natriummetafosfaattia, alumiinihydroksidia, kalsinoitua alumiinioksidia, dikalsium-fosfaattidihydraattia, vedetöntä dikalsiumfosfaattia tai kalsiumkarbonaattia, muita tunnettuja materiaaleja tai niiden seoksia. Surfaktantteihin kuuluvat anioniset, ei-30 ioniset, kationiset ja amfoteeri-ioniset surfaktantit, mutta usein vältetään ei-ionisen surfaktantin käyttämistä, sen epäedullisen vaikutuksen takia antibakteerisiin yhdisteisiin, esim. THDE, ja usein vältetään myös kationisten ja amfoteeri-ionisten sur-faktanttien käyttöä, koska ne ovat taipuvaisia värjäämään tai tummentamaan hampaita. Täten synteettiset orgaaniset anioniset surfaktantit, jotka ovat myös detergent-35 tejä, ovat edullisia puhdistavia materiaaleja hammaspuhdisteissa ja näistä ovat nat-riumlauryylisulfaatti ja muut korkeammat natriumalkyylisulfaatit, joissa on 10-18 hiiliatomia sen alkyyliryhmissä, edullisia, vaikka ne voidaan korvata erilaisilla muilla hyvin tunnettuilla sulfaateilla ja sulfonoiduilla detergenteillä, ainakin osittain.

10 93121

Muita aktiivisia aineksia, kuten fluoridia luovuttavia yhdisteitä, esim. natriumfluori-di tai natriummonofluorifosfaatti, voi olla kovettamassa hampaita, tavallisesti osuuksina, joista saadaan noin 0,001-1 % fluoridia koostumukseen, ja adjuvantteja, kuten maustavia ja makeuttavia, osuuksina 0,1-10 % voidaan käyttää. Lisäksi saattaa 5 olla toivottavaa käyttää polykarboksylaattia, kuten polyvinyylimetyylieetterimaleii-nianhydridi (PVM/MA) kopolymeeriä (Gantrez^) määränä, joka vastaa noin 0,5-4 % hammaspuhdisteesta. Sellaisen polykarboksylaattimateriaalin on havaittu olennaisesti parantavan antibakteerisen yhdisteen hammasplakkia estävää toimintaa. Sellaisten polykarboksylaattien käyttö oraalisissa koostumuksissa on kuvattu US- pa-10 tentissä 4 627 977, mikä kuvaus on liitetty tähän viitteeksi.

Suuvesissä oraalinen apuaine on edullisesti vesipitoinen ja alkoholipitoinen, alkoholin ollessa etanoli tai isopropanoli. Apuaine on normaalisti 90-99,9 % koostumuksesta, josta alkoholia on 5-30 % ja propyleeniglykolia on usein 2-10 % perustuen 15 lopputuotteeseen. Loppuosa koostumuksesta, 0,1-10 %, saattaa sisältää maku-, sur-faktantti, makeuttaja-, väriainetta, hammasplakkia estävää ainetta ja muita adjuvantteja erityisiä tarkoituksia varten. Hammaspuhdiste- ja suuvesikoostumuksissa anti-bakteerinen hammasplakkia estävän (estävien) yhdisteen (yhdisteiden) tehokas määrä on normaalisti 0,02-0,2 % rajoissa, edullisemmin 0,03-0,1 % suuvesissä ja nor-20 maalisti noin 0,25-1 %, edullisemmin 0,25-0,5 % tai 0,6 % hammaspuhdisteissa, suhderajat eivät ylitä 0,8 %:a THDE:lle hammastahnoissa ja 0,2 %:a THDE:lle suu-vesissä (mahdollisten suun puutumisvaikutusten takia korkeammilla konsentraatioil-la) ja ei ole vähempää kuin osoitettu, jotta vältettäisiin tehottomuutta plakkia vastaan alhaisissa konsentraatioissa. Edullisesti jaettavat koostumukset sisältävät osuudet 25 hammasplakkia estävää ainetta ja THDE.tä annetuissa rajoissa, mutta kun sen alkuperäinen konsentraatio on annetuissa rajoissa, 25 % asti oleva katoaminen saattaa olla hyväksyttävä ja sellaiset jaetut koostumukset ovat tämän keksinnön piirissä.

Jotta stabiloitaisiin oraaliset koostumukset, jotka on tarkoitus pakata säiliöihin, jois-30 sa on muoviseinät tai muita osia, joissa muovit ovat niitä, jotka ovat "reaktiivisia" antibakteeristen yhdisteiden kanssa, 0,01-2 % terpeeniä (terpeenejä) tai stabilisaattoria (stabilisaattoreita) on toivottavasti oraalisissa koostumuksissa, edullisesti 0,05-1 % ja edullisemmin 0,1-0,5 %. Sellaisia stabilisaattoreita voi olla sopivissa ham-maspuhdisteen makuaineissa, jos toivottua (ja usein on toivottua) ja on vähintään 5 35 % mausta, edullisesti vähintään 10 %, edullisemmin vähintään 25 % ja kaikkein edullisemmin vähintään 50 %.

98121 π

Vaikka yllä oleva kuvaus pääasiallisesti kuuluu hammaspuhdisteisiin ja suuvesiin, muissa keksinnön oraalisissa koostumuksissa (esim. purukumit mukaanlukien) on samanlaiset osuudet koostumuksia, riippuen koostumuksen muodosta (nesteissä on vähemmän, kuten suuhuuhteissa ja paksummissa koostumuksissa, kuten hammastah-5 noissa on enemmän), usein niissä on spesifisten aineiden lisäykset täydentämään sellaisten koostumusten tarkoituksia. Täten hampaita kovettaviin koostumuksiin voi kuuulua fluorideja ja fosfaatteja, kuten natrium- tai kaliumfluoridi, joko hammas-puhdiste- tai suuvesiperustana, usein prosentteina 1-5 % rajoissa. Plakkia osoittaviin väriliuoksiin saattaa kuulua sopiva väri (punainen on ilmeisesti suosituin väri sellai-10 siin tuotteisiin), usein konsentraationa 0,001-0,1 % rajoissa, perustuen suuveteen. Muiden tuotteiden koostumukset säädetään sen mukaisesti, miten ammattimiehille on tunnettua.

Antibakteerinen aine on ei-kationista materiaalia, joka on veteen liukenematon tai 15 olennaisesti veteen liukenematon (jonka liukenevuus veteen on 250C:ssa vähemmän kuin 10 g/1 ja joskus vähemmän kuin 1 tai 0,1 g/1). Sellaiset materiaalit ovat liukenevia tai dispergoituvia hammaspuhdiste-apuaineisiin, joissa on glyserolia, sorbitolia ja/tai propyleeniglykolia, ja lopputuotteissa, jotka perustuvat sellaisiin väliaineisiin. Ne ovat myös liukoisia tai dispergoituvia suuvesien vesipitoisiin alkoholiväliainei-20 siin.

Antibakteerisista aineista halogenoidut difenyylieetterit sisältävät tavallisesti bromia ja/tai klooria, kloorin ollessa edullinen halogeeni. Ne substituoidaan edullisesti 1-3 hydroksyylillä ja 1-4 halogeenilla. Edullisemmin ne substituoidaan 1 tai 2 hydrok-25 syylillä ja 2 tai 3 halogeenilla, edullisesti neljällä substituentilla, kaksi kummassakin renkaassa. Edullisempiin sellaisiin yhdisteisiin kuuluvat 2,2'-dihydroksi-5,5'-dibro-midifenyylieetteri ja 2',4,4'-trikloori-2-hydroksidifenyylieetteri, jälkimmäisen yhdisteen (THDE) ollessa edullisin. Erilaisia korvautuvia halogenoituja fenolisia, ei-ka-tionisia, olennaisesti veteen liukenemattomia hammasplakkia estäviä yhdisteitä, 30 kuten ne, jotka on eritelty hakemuksen S.N. 07/398566 sivuilla 2-8, jätetty 25. elokuuta 1989, joka hakemus on liitetty tähän viitteeksi, substituoidaan kokonaan tai osittain halogenoiduilla difenolisilla eettereillä, kun sen katsotaan olevan tarkoituk-• senmukaista.

35 Terpeeneihin, mikä termi tämän yksityiskohtaisen esityksen tarkoitukseen käsittää terpeenihiilivedyt ja sen hapetetut johdannaiset, kuuluvat sellaiset yhdisteet kuin cU-limoneeni, mentoli, diterpeenit, polyterpeenit ja sen johdannaiset, joista monia löydetään erilaisista eteerisistä öljyistä ja muista mausteista. Lisäksi ollakseen hyödyl- 98121 12 lisiä stabilisaattoreina halogenoiduille difenyylieettereille, ne antavat usein toivottuja makuja tämän keksinnön oraalisille koostumuksille. Terpeeneistä ja niiden johdannaisista pidetään limoneenia parhaimpana näiden ominaisuuksien tasapainottajana, vaikka muut terpeenit, sellaiset mukaan lukien, jotka eivät ole mausteita, ovat 5 myös hyödyllisiä, kuten ovat muut emulgoituvat lipofiiliset eteeriset öljyt ja mauste-aineet, joissa on stabiloivia komponentteja.

Erilaisia muoveja, joita aikaisemmin kuvattiin säiliön ja/tai jakelulaitteen osien komponentteina, on kuvattu vain lyhyesti, sillä niiden kemiallisia luonteita ja polymeri-10 säätiön asteita pidetään hyvin tunnettuina, joten niiden yksityiskohtainen selittäminen on tarpeetonta tässä esityksessä. Lisää yksityiskohtaisia tietoja voidaan saada teoksesta Modem Plastics Encyclopedia, jota julkaisee vuosittain McGraw-Hill Inc., New York, New York.

15 Kuten S.N. 07/398566:ssa on kuvattu, koostumukset (keksinnön) saattavat sisältää fluoridi-ionien lähteen, joka kykenee luovuttamaani 25-5000 ppm fluoridi-ioneja suuonteloon, edullisesti 300-2000 ppm ja edullisemmin 800-1500 ppm. Katso US-patentista 4 627 977 lisää yksityiskohtia sopivista fluorideista, suhteista ja valmis-tusyksityiskohdista. Fluoridi toimii pääasiassa hampaan kovettajana, mutta stabilisoi 20 myös hammaskiveä estävää polyfosfaattiyhdistettä, kun sellaista on läsnä. Sellainen polyfosfaatti on edullisesti natrium-ja kaliumpyrofosfaattien seos ja sitä stabilisoi myös Gantrez S-97. Suhderajat annetaan U.S.S.N. 07/398605, jätetty 25. elokuuta 1989, mikä hakemus liitetty tähän viitteeksi ja US-patentissa 4 627 977 ja US-paten-tissa 4 806 340, joka on liitetty tähän viitteeksi.

25

Muita yksityiskohtia formuloinneista, komponenteista, adjuvanteista, valmistamisista ja käytöistä, katso patentti, yksityiskohtaiset selitykset ja sovellutukset, jotka on aikaisemmin mainittu tässä esityksessä, jotka on täten liitetty viitteeksi.

30 Kuvattuja oraalisia koostumuksia valmistetaan millä tahansa erilaisista standarditek-niikoista, joilla tuotetaan luokan koostumuksia. Viitaten erityisiin esimerkkeihin yksinkertaisuuden vuoksi THDE dispergoituu ja/tai liukenee hammaspuhdisteen apu-aineosaan ja terpeeniä on makuaineena. Hammaspuhdistetta tehtäessä valmistetaan apuaine, jossa on glyserolia, sorbitolia ja propyleeniglykolia, geeliyttäviä aineita ja 3 5 sopivia adjuvantteja (Gantrez^ S-97 ja triklosaani mukaan lukien) ja apuaine ja vesipitoinen anioninen detergentti (edullisesti natriumlauryylisulfaatti tai natriumlau-ryylisulfaatin ja natriummetyylikokoyylitauraatin seos) sekoitetaan, sen jälkeen sekoitetaan kiillottavan ainekomponentin sekaan esisekoituslaitteella. Lopuksi sekoi- 98121 13 tetaan mukaan makuaine, terpeeni mukaan lukien, liuotettuna etanoliin ja pH säädetään. Suuvettä tehtäessä sen erilaiset komponentit sekoitetaan pelkästään alkoholiin tai vesipitoiseen alkoholialustaan ja sekoitetaan, kunnes ne ovat liuenneet. Käytetään edullisesti natriumlauryylisulfaatin (SLS) ja natriummetyylikokoyylitauraatin 5 seosta (suhde 1:4-4:1 rajoissa) anionisena suuveden surfaktanttikomponenttina, jolloin tauraatin läsnäolo sallii vastaavasti toivotun SLS-sisällön vähentämisen, mikä on toivottavaa. Muita oraalisia koostumuksia valmistetaan samanlaisten asiaankuuluvien menetelmien mukaan.

10 Pakattaessa oraalista koostumusta jakelulaitesäiliöihin on toivottavaa välttää saattamasta koostumuksia kosketukseen kopolyesteri/polyeetterielastomeeri-muoviosien kanssa ja on myös toivottavaa välttää saattaa kosketuksiin mitään koostumuksia, joissa ei ole stabilisoivaa ainetta (kuten terpeeni tai maustetta sisältävää) muoviosien kanssa, jotka on tehty niistä muoveista, joita aikaisemmin luetteloitiin tässä esityk-15 sessä reaktiivisina THDE:n kanssa ja muiden sellaisten antibakteeristen ja hammas-plakkia estävien yhdisteiden kanssa. On erityisen tärkeää välttää mainittuja muoviosia, jotka käsittävät tankit tai mitkä muut säiliöt, putket, pumput tai varusteen, jossa oraalista koostumusta voidaan pitää mikä tahansa arvioitavissa oleva ajanjakso tai pitää lyhyempiä ajanjaksoja kohotetuissa lämpötiloissa.

20

Vaikka kun valmistetaan tämän keksinnön pakattuja koostumuksia ja oraalisten koostumusten, joissa on THDE:tä tai muuta halogenoitua difenyylieetteri antibak-teerista koostumusta, kosketuksia reaktiivisten muovien kanssa vältetään, on silti toivottavaa minimoida sellaisten pakattujen koostumusten alttiiksijättö kuumuudelle 25 ja valolle, joiden molempien on havaittu nopeuttavan hammasplakkia estävän aktiivisuuden katoamista. Täten keksityt koostumukset varastoidaan ja pakataan edullisesti läpinäkymättömiin säiliöihin ja jakelulaitteisiin lämpötilassa 10°C-38°C rajoissa ja varastoidaan myös sellaisessa lämpötilassa. Muuten pakattuja koostumuksia voidaan varastoida ja käyttää normaaliin tapaan ja niiden toivotut hammasplakkia 30 estävät tehot säilyvät. Sellaisia tehoja on varmistettu laboratoriotesteillä ja arvioimalla vapaaehtoisina toimivien koehenkilöiden hampaat, jotka käyttivät erilaisia pakattuja koostumuksia ja kontrolleja, kuten opastettiin. Tämän keksinnön pakatuilla koostumuksilla havaittiin merkittäviä hammasplakkia estävien aktiivisuuksien paranemisia, verrattuna pakattuihin kontrollikoostumuksiin, joissa pakkauksiin kuului 35 muoviosia, jotka olivat "reaktiivisia" antibakteerisen halogenoidun difenyylieetteri-yhdisteen kanssa ja joissa ei ole stabiloivaa ainetta oraalisessa koostumuksessa. Sellaisia paranemisia havaitaan myös, kun pakkauksia, jotka on tehty "reaktiivisista" muoveista (mutta ei kopolyesteri/polyeetterielastomeeristä) käytetään oraalisten 98121 14 koostumusten kanssa, joissa on terpeenejä ja verrataan kontrolleihin, joissa oraalisissa koostumuksissa ei ole terpeenejä ja maustavia aineita.

Seuraavat esimerkit valaisevat mutta eivät rajoita keksintöä. Jos ei toisin mainita, 5 kaikki prosentit ja suhteet näissä esimerkeissä, yksityiskohtaisissa esityksissä ja lii tetyissä patenttivaatimuksissa ovat painona ja kaikki lämpötilat ovat °C:na.

Esimerkki 1

Komponentti Prosentti 10 Vesi, deionisoitu 47,84

Sorbitoli (70 % vesipitoinen liuos) 20,00

Etanoli (95 % vesipitoinen liuos) 12,50

Glyseroli 10,00

Propyleeniglykoli 7,00 15 *Gantrez S-97 (13 % liuos) 1,92

Natriumhydroksidi (50 % vesipitoinen liuos) 0,12

Natriumlauryylisulfaatti 0,25 **Tauranoli WSHP 0,20 ♦♦♦Mausteseos 0,12 20 ****Triklosaani (Irgasan® DP 300, CibaGeigyn valmistama) 0.05 100,00 * Polyvinyylimetyylieetteri/maleiinihappoanhydridikopolymeeri (GAF osakeyhtiö) 25 ** Natriummetyylikokoyylitauraatti *** Sisältää ainakin 25 % terpeenejä, mukaan lukien ainakin 25 % limoneenia ****THDE (2',4,4'-trikloori-2-hy droksidifenyylieetteri) Tämän esimerkin suuhuuhtelu (tai suuvesi) tehdään sekoittamalla yhteen listan eri 30 komponentit missä tahansa sopivassa järjestyksessä, standardimenetelmien mukaan, mutta edullisesti triklosaani liuotetaan ensin propyleeniglykoliin ja etanoliseokseen, minkä jälkeen se sekoitetaan vesipitoisen liuoksen kanssa, jossa on sorbitolia, glyserolia ja anionisia surfaktantteja, mausteseos lisätään viimeisenä. Natriumhyd-roksidiliuosta käytetään neutraloimaan saatua hapanta seosta, neutralisoinnin ollessa 35 pH 6,84:ään (se on toivottavaa, jotta tuote olisi neutraalissa pH:ssa tai lähellä sitä).

Saadulla suuhuuhtelulla on erinomainen kosmeettinen stabiilisuus ja sen maku on hyväksyttävä ja makuaine ja triklosaani ovat tyydyttävästi liuenneet, sellainen liuke- 98121 15 neminen johtuu ainakin osittain Tauranol WSHP:n läsnäolosta. Kun käytetään vain 0,25 % SLS:ää anionisena surfaktanttina, maustavan aineen ja triklosaanin liukenemiset eivät ole tyydyttäviä. Vaikka sellaisia liukenemisia voidaan lisätä käyttämällä enemmän SLS:ää, sellaisen yhdisteen maksimaalinen hyväksyttävä raja suuhuuhte-• 5 luissa on usein noin 0,25 % ja Tauranol® WSHP ja SLS ovat turvallisia ja hyväk syttäviä käytettyinä suhteina. Kuvatusta suuhuuhtelusta testataan in vitro triklosaanin biologinen hyötyosuus verrattavia suuhuuhtelukaavoja vastaan, joista puuttuu Tauranol WSHP, yhdessä tapauksessa ja korvaamalla se puolella määrällä ei-ionista surfaktanttia (Pluronic F-127) toisessa tapauksessa. Triklosaanin sisäänoottotesteis-10 sä mittaamalla triklosaanin absorptio hydroksiapatiittilevyillä, jotka on päällystetty syljellä ja proteiinin absorptiolla "vyöhykeinhibitio"-testeillä, havaittiin että anioni-sen surfaktantin seos johtaa suhteellisen triklosaanin biologiseen hyötyosuuteen verrattuna sellaiseen hyötyosuuteen SLS-kaavasta ja että sellainen hyötyosuus on merkittävästi korkeampi kaavoille, joissa ei ole ei-ionista detergenttiä kuin sellai-15 selle kaavalla, jossa on ei-ionista detergenttiä (Pluronic® F-127).

Tämän esimerkin kaavan suuhuuhtelun elinikä määritetään kohotetuissa lämpötiloissa (41°C) kolme ja viisi viikkoa, jota pidetään samanarvoisena ainakin noin kuuden kuukauden ja yhden vuoden todelliselle kestoajalle huoneenlämpötilassa. Sellaiset 20 eliniänmääritykset suoritetaan jakelulaitesäiliöissä (pulloissa), jotka on tehty lasista, polyvinyylikloridista ja polyetyleenitereftalaatista (tai jotka on päällystetty muovi-materiaaleilla). Vaikka suuhuuhteluiden kemiallisissa analyyseissä sellaisten kestoaikojen jälkeen ei havaittu triklosaanin katoamisia, kun säiliö on lasia, triklosaanin katoamisia suuhuuhteluista havaittiin, kun säiliöt ovat polyetyleenitereftalaattia tai 25 tämän näytteen polyvinyylikloridista, mutta ne ovat merkittävästi vähemmän kuin siedettävä 25 % (alkuperäisestä konsentraatiosta) ja voi olla alle 5 tai 10 %.

Kun mausteseoksen sijasta käytetään di-limoneenia 0,1, 0,2 ja 0,4 % määrinä, saatavilla on jopa parempia triklosaanin stabiloitumisia kuvatuissa pakatuissa tämän 30 keksinnön hammaspuhdisteissa ja sellaisia stabiloitumisia saadaan myös, kun on muita terpeenejä mistä tahansa erilaisista eteerisistä öljyistä ja mausteaineista samanlaisina suhteina. Sellaisia hyviä tuloksia saadaan myös, kun säiliömateriaali tai sen päällyste on polymetyylipenteeniä, polyallomeeriä, polypropyleeniä, suuri- tai pienitiheyksisiä polyetyleenejä ja nailonia, vaikka sellaiset materiaalit mausteseok-35 sen puuttuessa (ja sisältäessään) terpeenejä aiheuttavat merkittäviä ja kohtuuttomia saatavilla olevan triklosaanin katoamisia suuhuuhtelusta varastoitaessa, erityisesti kohotetuissa lämpötiloissa.

16 98121

Esimerkki 2

Komponentti Prosentti

Vesi, deionisoitu 84,42

Etanoli (95 %) 10,0 5 Propyleeniglykoli 5,0

Natriumlauryylisulfaatti 0,50 Triklosaani 0,06

Natriumsakkariini 0.02 100,00 10

Yllä olevan kaavan suuhuuhtelusta testataan triklosaanin saatavuus sen jälkeen, kun sitä on varastoitu kolme viikkoa jakelulaitesäiliöissä, jotka on tehty tai päällystetty erilaisilla muoveilla. Testit tehdään huoneenlämpötilassa, 38°C:ssa ja 49°C:ssa, jolloin kohotetut lämpötilavarastoinnit simuloivat pidempiä varastointiaikoja, vuo-15 teen asti tai enemmän huoneenlämpötilassa. Varastoidusta suuhuuhtelusta havaitaan yli 25 % triklosaanin katoamisia, kun säiliöt ovat polymetyylipenteeniä, polyallo-meeriä, polypropyleeniä, suuri- tai pienitiheyksisiä polyetyleenejä ja nailonia, ei-hyväksyttäviä tuloksia (kohtuuttomia katoamisia) havaitaan, kun säiliöt ovat polypropyleeniä, polyetyleeniä ja nailonia (nailonin ollessa huonoin). Kun säiliömateri-20 aali tai päällyste on polyvinyylikloridia, polykarbonaattia, polysulfonia tai poly-fluorietyleeniä, esim. polytetrafluorietyleeniä tai Teflonia®, ei tapahdu olennaista triklosaanin katoamista. Triklosaanin katoamisia suuhuuhteluista, joita on varastoitu säiliöissä, jotka ovat mainituista polymeereistä tai päällystetty niillä (polymetyyli-penteeni, jne), voidaan vähentää samalla lailla kuin kuvattiin esimerkissä 1 liittä-25 mällä suuhuuhtelukaavaan limoneenia, muita terpeenejä tai eteerisiä öljyjä, joissa saattaa olla sellaisia, terpeenin suhteen ollessa edullisesti ainakin 0,1 % ja edullisemmin ollessa suurempi, esim. 0,2 % tai 0,4 % perustuen loppukoostumukseen. Joissakin tapauksissa jopa maustemateriaalien, joissa ei ole merkittävää osuutta terpeenejä, käytöllä saattaa olla positiivinen vaikutus, vaikkei sellaisen vaikutuksen 30 odoteta olevan yhtä hyvä kuin kaavan terpeeneillä.

98121 17

Esimerkki 3

Komponentti Prosentti

Propyleeniglykoli 10,00

Ioota-karrageeni 0,75 - 5 Natriumfluoridi 0,33

Sorbitoli (70 %) 30,00

Natriumsakkariini 0,30

Titaniumdi oksidi 0,50

Natriumhydroksidi (50 % vesipitoinen liuos) 0,80 10 Vesi, deionisoitu 27,71 +LuviformTM (35 % liuos) 4,76 ++Zeodent™ 113 20,00 +++Sident™ 22S 2,00

Natriumlauryylisulfaatti (94 % aktiivinen) 1,60 15 Maku 0,95

Triklosaani 0.30 100,0 + Polyvinyylimetyylieetteri/maleiinianhydridikopolymeeri (BASF Corp.) 20 ++ Kvartsipitoinen kiillottava aine (J.M. Huber Corp.) +++ Kvartsipitoinen paksuntava aine (Degussa Co)

Edellä olleen kaavan hammaspuhdiste tehdään normaalilla tavalla ja käytetään alustana testattaessa triklosaanin stabiilisuutta, kun sitä sisältävää hammaspuhdistetta 25 altistetaan erilaisille muoveille, joita käytetään säiliömateriaaleina tai jakelulaittei-den, joissa hammaspuhdisteita varastoidaan ja jaellaan, osina. Testeihin käytetyt muovit ovat Pibiflex™ 46, Inmontin valmistama ja AmitelTM 460 EM, mf’d AKZOlta, jotka ovat muoveja, joita käytetään membraaneina tai pumppujakelulait-teen palkeina, kuten kuviossa 3 on kuvattu. Testataan kuusi muovinäytettä, kolme 30 jokaisesta mainitusta muovista, joista jokaista kolmea käsitellään erilaisella muottia irrottavalla aineella (jotta määritettäisiin, onko irrottavan aineen luonteella tekemistä triklosaanin stabiilisuusongelman kanssa, kun kosketuksessa muovien kanssa varas-* toinnin aikana). Irrottavat aineet ovat Silicone Master^M (5 % silikoniöljyä ja 95 % propyleeniä), Silicone Master plus Silicone Oil (jossa on ylimäärin silikoniöljyä) ja 35 Armid O Master^M (5 % oleoamidiaja 95 % polypropyleeniä), vastaavasti. Sen jälkeen, kun testinäytteitä on varastoitu kaksi viikkoa kosketuksessa hammaspuhdis-teen kanssa erilaisissa lämpötiloissa (huoneenlämpötila, 38°C ja 49°C), hammaspuhdiste poistetaan muovisäiliömateriaaleista ja muovit pestään vedellä ja upote- 18 98121 taan metanoliin, jotta liuotettaisiin kaikki triklosaani, jota ne saattaisivat olla ottaneet itseensä varastoinnin aikana. Metanolipesuvedet kerätään ja anlysoidaan käyttämällä suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa. Havaitaan, että tapahtuu olennaisesti samantapaisia triklosaanin absorptioita erilaisilla membraanimateriaaleilla ja 5 vaikka niiden välillä on vaihteluita ja jotkin riippuvat jonkin verran käytetyistä irrottavista materiaaleista, tulokset ovat olennaisesti samat kaikissa tapauksissa. Kopo-lyesteri/polyeetterielastomeerien havaitaan absorboivan merkittävät prosenttiosuudet triklosaania hammaspuhdisteesta, tulokset jotka ovat vahvistettavissa, kun käytetään kopolyesteri/polyeetterielastomeerejä paljemateriaaleinapumppujakelulaitteissa, 10 joissa on kuvattua hammaspuhdistetta ja muita keksinnön piiriin kuuluvia hammas- puhdisteita. Sen mukaisesti on ei-toivottua käyttää kopolyesteri/polyeetterielasto-meerejä kosketuksessa näiden hammaspuhdisteiden tai suuvesien kanssa, vaikka hammaspuhdisteet ja suuvedet sisältävät makuaineita, joihin kuuluvat terpeenit (joita on hammaspuhdisteen kaavassa mausteena), ainakin 0,1 % määrään hammaspuh-15 disteesta.

Kun testit toistetaan käyttämällä Guala pumppujakelulaitteita hammaspuhdisteiden säiliöinä Amitel^M kopolyesteri/polyeetterielastomeerimembraanien kanssa, triklosaanin katoamiset ovat myös ei-hyväksyttäviä, mutta kun kopolyesteri/polyeetteri-20 elastomeeri korvataan muilla hyväksyttävillä muoveilla, esim. polyfluorietyleeni, triklosaanin aktiivisuus paranee hyväksyttävissä rajoissa. Myöskään muiden sellaisten pumppujakelulaitteiden muoviosien, kuten sen polypropyleenisisäseinät, ei ole havaittu absorboivan koohtuuttomia triklosaanimääriä eivätkä vähennä vakavasti hammaspuhdisteen hammasplakkia estävää aktiivisuutta, ilmeisesti johtuen sisältönä 25 olevan hammaspuhdisteen makuaineessa olevista terpeeneistä.

Tehdään osanottajatesti, jossa on ainakin 10 ihmiskohdetta, jotka käyttävät tämän esimerkin hammaspuhdistetta, jota jaetaan polyetyleenitereftalaatilla ja polyetylee-nillä vuoratuista putkista, yhden kuukauden ajan kaksi kertaa päivässä harjaukset, 30 minä aikana harjaantunut huomioitsija arvioi plakin kohteen hampailla. Testitulokset näyttivät toteen, että hammaspuhdistekoostumuksella on selvää hammasplakkia estävää aktiivisuutta, samalla lailla kuin on myös havaittavissa testeissä esimerkkien 1 ja 2 suuhuuhteluilla ja samalla todistaa, että triklosaani ei ole ei-hyväksyttävästi inaktivoitunut ja sitä on vielä tehokkaana antibakteerisena ja hammasplakkia estä-35 vänä osana hammaspuhdisteessa.

i· su.i- saa i.i j -sm 98121 19

Esimerkki 4

Komponentti Prosentti

Glyseroli 7,00

Propyleeniglykoli 3,00 - 5 Ioota-karrageeni 0,75

Sorbitoli (70 %) 30,00

Natriumsakkariini 0,30

Natriumfluoridi 0,33

Titaniumdioksidi 0,50 10 Gantrez^ S-97 (13 % liuos) 15,00

Deionisoitu vesi 16,07

Natriumhydroksidi (50 % vesipitoinen liuos) 0,80

Zeodent^ (J.M. Huber Corp.) 20,00

Sylodent^ 15 (piidioksidi paksunnin; 15 W.R. Grace Corp.) 3,00

Makuaine 0,95

Natriumlauryylisulfaatti 2,00

Triklosaani 0.30 100,00 20

Edellä olevan kaavan mukainen hammastahna valmistetaan ja säilytetään Guala^M pumppujakelulaitteissa, joissa on Amitel-tyyppiset paljemembraanit. Hammaspuh-distetta täytetään myös laminoituihin putkiin, joissa on polyetyleenitereftalaattia sisälaminaateissa, jotka ovat kosketuksessa hammaspuhdisteen kanssa. Hammas-25 puhdisteiden annetaan vanheta 5°C:ssa, 25°C:ssa ja 39°C:ssa kaksi, neljä ja kuusi viikkoa. Sellaisten vanhenemisajanjaksojen jälkeen hammaspuhdisteita jaetaan noin 1,5 g päivävauhtia ja viikon välein jaettujen hammaspuhdisteiden triklosaanisisällöt määritetään analyyseillä. Guala pumppujakelulaitteen tapauksessa jaettu hammas-puhdiste kadottaa noin 27 % triklosaanista, mikä on kohtuutonta ja kyseenalaista.

30 Katoaminen on lähes vakio riippumatta varastointilämpötilasta tai varastoinnin ajasta, mikä voidaan selittää pumppumembraanin, jonka kanssa se saatetaan kosketukseen ennen jakamista, absorboimalla triklosaanilla. Sellainen membraani on usein • kopolyesteri/polyeetterielastomeeriä, jonka luokan muoveja pitäisi välttää triklosaa- nia sisältävien hammaspuhdisteiden säiliömateriaaleina tai säiliön tai jakelulaitteen 35 osana. Kuitenkin kun elastomeerinen kopolyesteri/polyeetterimembraani korvataan millä tahansa aikaisemmin mainituista hyväksytyistä muoveista, kuten polyetyleeni-tereftalaatti, joka voi toimia membraanimateriaalina modifioiduissa pumppujakelulaitteissa (modifioitu kompensoimaan sellaisten muovien erilaisia ominaisuuksia), 98121 20 triklosaanin stabiilisuus kasvaa ja jaettu koostumus on tyydyttävää ja tehokasta hammasplakkia estävänä hammastahnana.

Geelihammastahnaformuloinnit sellaisissa pakkauksissa käyttäytyvät samalla lailla 5 triklosaanin stabiilisuuteen nähden varastoinnin jälkeen ja jaettaessa. '

Samanlaisissa testeissä käyttämällä polyetyleenitereftalaattivuorattuja putkia havaitaan hieman triklosaanin katoamista (vähemmän kuin 5 %), mikä osoittaa, että ter-peenien läsnäolo (0,1 % tai enemmän koostumuksesta), limoneeni mukaanlukien, 10 makuaineessa (tai makuaine itse) estää triklosaanin katoamista tai sen inaktivointia.

Kun käytetään polyfluorietyleenivuorattuja putkia, on hieman triklosaanin katoamista, jopa kun makuaine on jätetty pois hammaspuhdistekoostumuksesta ja se on myös asianlaita, kun käytetään polyvinyylikloridia vuorausmateriaalina kosketuksessa hammaspuhdisteen kanssa tai kun polysulfoni- tai polykarbonaattipakkausosat ovat 15 kosketuksessa sellaisen hammaspuhdisteen kanssa. Kuitenkin, kuten aikaisemmin osoitettiin, sellaista kolmea viimeksi mainittua muovia ei yleensä käytetä.

Kun raportoidussa testissä, jossa hammaspuhdistetta jaetaan Guala jakelulaitteesta,

Gantrez S-97 korvataan 4,76 osalla Luviformia (35 %), erotus täytetään deionisoi-20 dulla vedellä, ei havaita merkittäviä eroja triklosaanin stabiilisuudessa formulointien välillä.

Edellä olleissa formuloinneissa kiillottava systeemi on kvartsimainen systeemi mieluummin kuin alumiinin perustuva. Kun kiillottava aine vaihdetaan alumiiniin, edel-25 lä mainitut ongelmat, joita havaittiin joillakin muoveilla, vähenevät, mutta ovat silti olemassa. Myös terpeenien läsnäolo hammaspuhdisteissa edistää triklosaanin stabii-lisuutta, kuten sellaiset terpeenien läsnäolot tekevät samanlaisissa hammaspuhdiste-koostumuksissa, jotka perustuvat kvartsipitoisiin kiillottaviin aineisiin.

30 Esimerkki 5

Edellä olleiden esimerkkien suuhuuhteluissa ja hammaspuhdisteissa voi erilaisten komponenttien koostumus vaihdella +10 % ja +25 %, edellyttäen että sellaiset prosenttiosuudet eivät ole tässä esityksessä muualla annettujen suuntien ulkopuolella ja saatavissa on operatiivisia ja tehokkaita antibakteerisia ja hammasplakkia estäviä 3 5 tuotteita, joita voidaan jakaa tehokkaana hammasplakkia estävässä tilassa mainituis ta jakelulaitesäiliöistä, jotka on tehty sekoittuvista muoveista. Tuotteita voidaan myös modifioida muuttamalla hammaspuhdistegeeleiksi, suugeeleiksi, tahnoiksi, nesteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, tableteiksi ja aikaisemmin esityksessä mainitun 98121 21 tyyppisiksi pusseiksi. Sellaiset tuotteet käyttäytyvät myös samalla lailla triklosaanin tai muun halogenoidun difenyylieetterin tai antibakteerisen hammasplakkia estävän aineen ollessa tarpeeksi stabiili polyfluorietyleenin, polyvinyylikloridin, polykarbo-naatin ja polysulfonipakkauksen tai pakkauskomponenttimateriaalien läsnäollessa, 5 jopa kun ei ole makuainetta tai terpeenejä oraalisissa koostumuksissa ja ovat stabiileja polyetyleenien, polypropyleenien, polyetyleenitereftalaattien, polyallomeerien, nailonien ja polymetyylipenteenien läsnäollessa pakkaus- tai komponenttimateriaa-leina, edellyttäen että oraalisessa koostumuksessa on terpeeniä, kuten limoneenia, tai stabiloivaa makukomponenttia. Kuten muiden aikaisemmin keskuteltujen ham-10 maspuhdisteiden ja suuvesien, kopolyesteri/polyeetterin ja muiden elastomeerien kohtuuttoman absorption tai muun epäedullisen toiminnan takia triklosaaniin nähden, vältetään sellaisten materiaalien käyttöä edullisesti.

Esimerkki 6 15 Esimerkeissä 3 ja 4 olevien formulointien hammaspuhdisteet tehdään ja jaetaan yhden kuukauden varastoinnin jälkeen 30°C:ssa vääntyvissä hammastahnaputkissa, jotka on vuorattu polyetyleenillä, yhdessä tapauksessa, ja polyetyleenitereftalaatilla toisessa tapauksessa, hammasharjojen harjaksille, kuten kuviossa 1 on kuvattu. Hammastahnan määrät hammasharjalle ovat 0,8-2,0 g rajoissa, 1-1,5 g ollessa edul-20 Unen. Kun jaetaan 1,5 g, aktiivinen triklosaani hammaspuhdisteessa harjalla on noin 4 mg (vain 10 % triklosaanista ollessa inaktivoitua). Kun varastoidaan pidempi aika tai korkeammassa lämpötilassa tai että destabiloivaa muovia on enemmän kosketuksessa hammaspuhdisteen kanssa varastoimiin aikana, pakatuissa koostumuksissa voi olla noin 3 mg triklosaania 1,5 g:ssa harjalla. Täten 1 g hammaspuhdistetta harjalla 25 triklosaanin määrät ovat noin 2,7 mg ja 2 mg vastaavasti. Hammaspuhdisteille, joissa on 0,25-06 % triklosaania, hammasharja voi sisältää 2,2-8 mg triklosaania, jos triklosaanin inaktivointi on 10-25 % rajoissa tai noin 9 mg asti, kun triklosaania ei ole inaktivoitunut.

30 Kuvattuja pakattuja hammaspuhdisteita käytetään harjaamaan hampaita, jolloin tyypillisesti jaetaan noin 0,8-2 g hammasharjoille jokaista harjausta varten. Harjaukset ovat kaksi kertaa päivässä, aamuin ja illoin, yksi minuutti kerrallaan, neljän viikon ajan, minkä jälkeen on selvä parantuminen hammasplakkia estävässä toiminnassa, verrattuna kontrollihammaspuhdisteeseen, jossa ei ole triklosaania. Hammasplakkia 35 estävän toiminnan paraneminen on myös näkyvää verrattuna ei-maustettuun kontrolliin (ei sisällä terpeenejä), jossa on triklosaania hammaspuhdistepakkauksessa polyetyleeni ja polyetyleenitereftalaattivuoratuissa putkissa.

98121 22 Tätä keksintöä on kuvattu ottaen huomioon sen valaisevat esimerkit ja suoritusmuodot, mutta ei ole tarkoitus rajoittaa sitä niihin, koska on selvää, että ammattimies, tämän keksinnön yksityiskohtainen esitys edessään, kykenee käyttämään korvikkeita ja vastikkeita poikkeamatta keksinnöstä.

Claims

98121 23

1. Varastoitaessa pysyvä oraalinen koostumus, jolla on hammasplakkia estäviä ominaisuuksia ja joka on sisällytetty annostelusäiliöön, jossa on mainitun koostumuksen kanssa kosketuksessa oleva kiinteä polymeerimateriaali, jolloin säiliössä 5 oleva koostumus käsittää oraalisesti hyväksyttävän väliaineen, noin 0,02-1 paino-% olennaisesti veteen liukenematonta ei-kationista hammasplakkia estävää ainetta ja muita tavanomaisia apuaineita, ja jolloin on havaittu, että ainakin noin 25 % hammasplakkia estävän aineen hammasplakkia estävästä aktiivisuudesta häviää varastoitaessa korotetussa lämpötilassa vähintään 3 viikon ajan mainitussa säiliössä sen 10 seurauksena, että mainittu koostumus joutuu kosketukseen polymeerimateriaalin kanssa, tunnettu siitä, että 1. mainitussa säiliössä käytetään sellaista yhteensopivaa, koostumuksen kanssa kosketukseen joutuvaa polymeerimateriaalia, joka ei aiheuta tällaista häviötä, kuten 15 polyfluorietyleeniä, polyvinyylikloridia, polykarbonaattia tai polysulfonia, tai II. kun tällainen koostumuksen kanssa kosketukseen joutuva polymeerimateriaali ei ole yhteensopivaa aiheuttaen normaalisti tällaisen häviön, kuten polyetyleeni, polypropyleeni, polyetyleenitereftalaatti, polymetyylipenteeni, polyallomeeri ja/tai 20 nailon, mainittuun koostumukseen on sisällytetty noin 0,01-2 % stabilointiainetta, kuten terpeeni- tai makuainetta, joka estää tällaista häviötä, ja mainittuun koostumukseen on mahdollisesti sisällytetty noin 0,5-4 % vinyylimetyy-lieetteri/maleiinihappoanhydridi-kopolymeeria ja/tai noin 25-5000 ppm fluoridi-io-25 neja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää tehokkaan määrän hammaskiveä estävää ainetta, joka on synteettinen, lineaarinen molekylaarisesti dehydratoitu polyfosfaatti. 30

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että käytetään kohtaa I ja että koostumus mahdollisesti sisältää noin 0,01-2 % kohdassa II määriteltyä stabilointiainetta.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että käytetään kohtaa II. 24 98121

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali käsittää polyetyleenin.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polymeerima-5 teriaali käsittää polyetyleeniterefitalaatin.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että terpeeni- tai makuaine käsittää limoneenin.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että hammasplakkia estävä aine käsittää halogenoidun difenyylieetterin.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että halogenoitu difenyylieetteri sisältää 1-3 hydroksyylisubstituenttia ja 1-4 kloori- tai bromisubsti- 15 tuenttia.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että halogenoitu difenyylieetteri käsittää triklosaanin.

11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että säiliönä käytetään deformoitavissa olevaa annosteluputkiloa, pumppuannostelijaa, paineistettua annostelijaa, pussia, pulloa tai muuta säiliötä.

12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että 25 koostumus on hammastahnan, geelimäisen hammaspuhdisteen, nestemäisen ham- maspuhdisteen, nestemäisen suuveden tai tahnamaisen, geelimäisen tai nestemäisen hammaskäsittelyaineen muodossa.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus 30 on nestemäisen suuveden muodossa, joka sisältää noin 0,03-0,1 % triklosaania hammasplakkia estävänä aineena.

14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus on hammastahnan tai geelimäisen hammaspuhdisteen muodossa, joka sisältää noin 35 0,25-1 % triklosaania hammasplakkia estävänä aineena. >· »l t Iitti l i iti 25 98121