IT8948695A1

IT8948695A1 - Composizioni orali antiplacca, particolarmente e base di triclosan, confezionate in contenitori con preservazione di compatibilita'.

Info

Publication number: IT8948695A1
Application number: IT1989A48695A
Authority: IT
Inventors: Nuran Nabi; Abdul Gaffar; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe; Richard S Robinson; Jeffrey Miller; Chimpiramma Potini; Michael Allan Collins; Theresa Gabrielle Shackil
Original assignee: Colgate Palmolive Company Soc Delaware
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1991-06-22
Also published as: US4894220A; KR900009047A; DD291245A5; ZA899971B; AU2451992A; CA2006719A1; PH26686A; ZM5289A1; CA2006719C; KR0138911B1; AU654874B2; IT1238355B; ZA899972B; KR900009048A; DD291246A5; IT8948695A0; KR0155985B1

Description

nella composizione, per? tale azione viene contrasta ta dalla presenza di un agente stabilizzante, come un terpene, per esenpio il limonene, nella formula della composizione orale? E' descritto anche un metodo per inibire lo sviluppo della placca sui denti?

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce alle ccm posizioni orali antiplacca contenute in confezioni che canprendono un agente antibatterico antiplacca, come l'etere 2',4?4'-tricloro-2-idrossi-difenilico THDE), in qualit? di efficace componente antiplacca, le quali composizioni sono confezionate in un conte nitore che include un materiale plastico polimerico in contatto con la composizione orale, il quale materiale plastico ? compatibile con l'agente antibat terico contenuto nella composizione? Sebbene vari materiali plastici possano diminuire l'azione antiplacca dei summenzionati agenti antibatterici, certi materiali plastici, come il polifluoroetilene ed il polivinil cloruro, hanno dimostrato di essere compa tibili con il IHDE ed ? stato scoperto che essi non provocano eccessive perdite di attivit? antibatteri ca e di attivit? antiplacca delle composizioni orali ivi contenute, a seguito di immagazzinamento, a temperatura ambiente oppure a temperature elevate? Anche quando le parti del contenitore in materiale plastico che si trovano in contatto con le ccmposizioni in oggetto sono di un materiale plastico che di per s? non.? completamente compatibile con il ceni posto antibatterico, la compatibilit? pu? essere mi gliorata incorporando nella composizione orale una proporzione stabilizzante di un agente stabilizzante per il composto antibatterico, per essnpio un ter pene, quale il limonaie, oppure un olio essenziale (naturale o sintetico), che pu? essere presbite in un materiale aromatizzante per le composizioni orali. Tale materiale stabilizzante ? presente in proporzione sufficiente perch? la composizione orale, cos? come confezionata ed erogata, rappresenti una efficace composizione antiplacca, la cui produzione rappresenta lo scopo della presbite invenzione. Nel l'invenzione ? anche incluso un metodo per mettere le superfici orali in contatto con le composizioni orali contenenti proporzioni efficaci dell'agente antiplacca. Nell'ambito della presente invenzione ? incluso anche uno spazzolino da denti avente sulle sue setole una efficace proporzione di un dentifricio antiplacca.

La placca sui denti ? considerata come un fat^ tore causativo di negative condizioni peridentali e la placca dentaria ? un precursore del calcolo o tartaro. La placca pu? fornarsi su una parte qualsiasi della superficie dei denti, incluso il margine gengivale. Essa fa apparire i denti opachi ed ol tre a promuovere lo sviluppo del tartaro ? coinvolta nella insorgenza della gengivite. Pertanto, le composizioni orali che contengono componenti antiplacca che prevengono o inibiscono lo sviluppo della placca sui denti sono pregevoli sussidi per la cura dentaria.

Sebbene sia gi? stato riconosciuto che certi agenti antimicrobici nelle composizioni orali possa no ridurre la placca, qualche volta essendo partico ,larmente efficaci in combinazione con altri materia :li, diversi composti antibatterici di questo genere presentano delle propriet? svantaggiose che militano contro il loro impiego in tali composizioni ora-|li. Per esenpio, i composti antibatterici cationici, |quali gli alcgenuri di ammonio quaternario, tendono a scolorire i denti e possono essere disattivati dal la presenza di materiali anionici nei preparati ora li (e spesso sar? desiderabile impiegare tensioatti vi anionici o detergenti nelle composizioni orali).

Gli eteri difenilici alogenati (e spesso idrqs silati) insolubili essenzialmente in acqua, come il THDE (triclosan) e l'etere 2,2'-diidrossi-5,5'-dibro mo-difeiilico (DDDE) sono efficaci agenti antibatte rici antiplacca ma possono essere disattivati da ten sioattivi non ionici e da molti materiali plastici, come ? stato scoperto nel quadro della presente invenzione* Perci?, uno scopo della presente invenzio ne ? quello di incorporare agenti antibatterici antiplacca, come gli eteri difenilici alogenati, parti coiam ente THDE e DDDE, e simili agenti antiplacca in composizioni orali, nonch? immagazzinare tali com posizioni ed erogarle da confezioni o contenitori in cui esse non perderanno una eccessiva proporzione della attivit? di tale agente antibatterico a segui to di immagazzinamento, prima dell'uso previsto* Nei precedenti dentifrici al triclosan, cane quelli ero? gati da dispositivi erogatori, la erogazione del tri closan non ? stata realizzata in quantit? efficace a ridurre significativamente la placca quando tali dentifrici vengano imoiegati una volta oppure due volte al giorno in quantit? di 1,5 grammi per ogni applicazione, con spazzolature di un minuto, cosa che ? considerata approssimata normale pratica di uso dello spazzolino. Per essere efficaci, tali applicazioni dovrebbero avere come risultato almeno una riduzione del 2?? della placca dopo tre settimane di uso, in confronto con le tre settimane di uso di una pasta dentaria di controllo nella stessa maniera.

Il componente antiplacca antibatterico di mas sima preferenza nelle composizioni orali confeziona te secondo la presente invenzione ? il THDE, che ? anche noto come triclosan. Esso ? descritto nel bre vetto statunitense 4*022.880 in qualit? di agente antibatterico, in combinazione con un agente antitar taro (che fornisce ioni di zinco) e nella descrizio ne del brevetto tedesco (OLS) No. 3532 860, in comn binazione con un composto di rame. Esso ? anche sta to descritto nelle domande per brevetto europeo 0 161 898 e 0161 899 e nella domanda per brevetto europeo 0220 890 essa ? descritta in dentifrici con glicol polietilenico ed un agente aromatizzante a base di olio.

Varie composizioni orali o preparati dentari sono noti, incluse le foime di pasta, gel, polvere, ?liquido, compressa, pastiglia, sacchetto e dentifri ci in bustina, composizioni per il lavaggio della bocca in foima liquida ed in foima di compresse ed ;agenti per il trattamento dei denti ad applicazione professionale (per esenpio le composizioni di induri mento dei denti, come le soluzioni di fluoruri). Ta li prodotti sono stati confezionati in tubetti defor inabili, erogatori a pampa, erogatori pressurizzati,, bustine, flaconi, vasetti ed altri contenitori. Seb bene i tubetti deformabili o schiacciabili fossero inizialmente fatti di metalli, come il piombo e lo alluminio, ed i flaconi fossero fatti di vetro, in. questi ultimi anni tali contenitori sono spesso stati realizzati in materiali plastici polimerici organici sintetici oppure realizzati con laminati compren denti tali materiali plastici. Le interazioni fra le composizioni orali ed i materiali dei contenitori in cui esse sono confezionate sono gi? state riconosciu te? per esempio le reazioni fra le paste dentarie ed i contenitori di alluminio e, per prevenire tali rea zioni, i contenitori sono stati sottoposti a specia li tra ttamenti oppure sono stati impiegati diversi materiali per formare i contenitori. Tuttavia, nel quadro della presente invenzione non si ritiene che? prima dell'invenzione stessa, sia stato riconosciuto nella tecnica anteriore che alcuni materiali piasti, ci di confezionamento potrebbero influenzare negati vamente le attivit? antiplacca dei composti antiba_t' terrei a base di etere difenilico alogenato che era no stati incorporati nelle composizioni orali e con fezionati in contenitori in cui tali componenti entra no in contatto con tali materiali plastici, nel quadro della presente Invenzione non si ritiene neanche che sia stato in precedenza scoperto che certi materiali plastici potrebbero essere impiegati per formare tali parti dei contenitori senza pr? vocare perdite delle attivit? antiplacca degli eteri difenilici alogenati oppure che le perdite di ta li attivit? delle composizioni orali confezionate in contatto con i materiali plastici "reattivi" (che reagiscono con la composizione orale, assorbono tale composizione orale o altrimenti riducono l'attivit? antiplacca di essa) potrebbero essere inibite o pre venute incorporando nelle composizioni dei terpeni, come il limonene, ed altri componenti di agenti aro matizzanti per preparati orali.

In conformit? con alcuni dei suoi aspetti, la presente invenzione si riferisce ad una composizione orale contenente una proporzione efficace sot to l'aspetto antiplacca di un agente antibatterico non cationico sostanzialmente insolubile in acqua che, quando ercgato, ? confezionato in un contenito re di erogazione che comprende un materiale polimerico solido, quale un materiale plastico polimerico organico sintetico, in contatto con la composizione orale, il quale materiale polimerico solido ? compa tibile con l'agente antibatterico in presenza della composizione orale e non provoca una eccessiva perdi ta di attivit? antibatterica ed antiplacca della com posizione orale a seguito di immagazzinamento nel contenitore (per esanpio a temperature nell'intervai^ 10 fra 20 e 40?C per diverse settimane, preferibilmente fino ad un anno o pi?). La composizione orale confezionata ? usualmente una pasta dentaria, un den tifri ci? in forma di gel oppure una composizione per 11 lavaggio della bocca contenuti in un tubetto di erogazione deformabile, un erogatore a pompa oppure un flacone, rispettivamente, non avente parti in ma teriaie plastico che influenzino negativamente l'azio ne antiplacca dell?agente antibatterico (che ? premieribilmente un etere difenilico alogenato, come il triclosan) oppure contenenti nella composizione ora le un componente che inibisce o previene una tale dannosa "reazione' fra l'agente antibatterico ed una qualsiasi parte componente in materiale plastico del contenitore, che potrebbe altrimenti influenzare ne gativamente l'azione antiplacca della composizione.

L'invenzione sar? facilmente compresa dalla descrizione che segue presa con ri ferimento ai disegni, in cui:

la Figura i rappresenta una vista in prospet: tiva di un tubetto per pasta dentaria ed il suo cap .puccetto rimosso, con la pasta dentaria che ? stata espulsa per schiacciamento del tubetto ed applicato su uno spazzolino;

la Figura 2 rappresenta una vista in sezione parziale in scala ingrandita di una parete laminata di un tubetto schiacciabile simile a quello della Fi gura 1;

la Figura 3 rappresenta una vista in vertica le in sezione di un erogatore a pompa per contenere ed erogare la pasta dentaria oppure il gel dentifri ci?, come si desidera;

la Figura 4 rappresenta una vista in vertica le laterale di una bustina o sacchetto saldato a cal do contenente una quantit? di pasta dentaria sufficiente per una singola applicazione; e

la Figura 5 rappresenta una vista in vertica le di un flacone munito di cappuccetto per il conte nimento di una composizione per il lavaggio della ;bocca?

Nella Figura l, l?articolo di pasta dentaria antiplacca confezionata 11 comprende un tubetto deformabile 13 Per pasta dentaria che contiene una pa sta dentaria antiplacca 15? rappresentata erogata in quantit? unitaria, per esanpio circa da 0,8 a 2 gram mi mediante schiacciamento sullo spazzolino 17, Il tubetto 13 ? opaco ed ? fatto di un.materiale piasti co polimerico organico sintetico, come il polifluoro etilene, oppure ? foderato con tale materiale, come in un laminato, che non influenza negativamente l'at^ tivit? antiplacca della pasta dentaria a seguio di immagazzinamento. Alternativamente, il tubetto 13 pu? essere fatto di un materiale plastico oppure rivestito con un materiale plastico che abbia dimostra to di influenzare negativamente l'azione antiplacca della pasta dentaria (attraverso una riduzione della azione antipacca del componente di etere difenilico alogenato antibatterico ed antiplacca della pasta den .taria), per?, in tal caso, l'effetto negativo sulla !azione antiplacca viene prevenuto o inibito grazie al fatto che nel dentifricio ? presente un agente stabilizzante che pu? essere un terpene, per esempio ?limonene, oppure altri efficaci componenti aromatizzanti. Preferibilmente n? il tubetto della pasta den taria n? il suo cappuccetto 19 n? una qualsiasi altra parte del tubetto che pu? entrare in contatto con la pasta dentaria (per esempio un rivestimento inter no per il cappuccetto) dovrebbero essere fatti di copoliestere/polietere elastomero oppure di altro mate riale plastico che possa sostanzialmente ridurre la azione antiplacca del preparato orale, anche in pre senza di un agente stabilizzante per il componente antiplacca. Si ritiene che sia desiderabile evitare la presaiza di altri elastomeri, come isobutadieni , p olicioropreni, gomme butadieniche e gomme nitriliche, che potrebbero reagire con il THDE oppure assor birlo. Convenientanente, tali parti saranno fatte di materili plastici che non influenzino negaiivamen te la attivit? antiplacca, anche in assenza di terpeni oppure altri agenti stabilizzanti nel dentifri ci?, per? tali altri materiali plastici destabilizzanti possono essere impiegati quando un tale agente stabilizzante ? presente nella pasta dentaria per controbilanciare l'effetto disattivante del materia le plastico (eccetto per il fatto che i copoliesteri polieteri elastomeri ed altri elastomeri negativi sa ranno preferibilmente da evitare)?

Nella Figura 2 ? rappresentato un laminato di una pellicola 21 di polifluoroetilene, una lamina 23 di alluminio ed una pellicola 25 di polietile ne, il polifluoroetilene essendo disposto sull'inter no della parete del tubetto, dove si trover? in con tatto con la pasta dentaria. Il rivestimento interno, non rappresentato, per il cappuccetto 19 della Figu ra 1, pu? anche essere polifluoroetilene, per cui tutte le superfici in contatto con la pasta dentaria durante l'immagazzinamento sono compatibili con il . componente antibatterico costituito dall'etere dife. nilico alogenato della pasta deltaria e non pronuo-. vono eccessive perdite di sua attivit? antiplacca a seguito di immagazzinamento. Invece di avere la parete interna 21 del laminato di poiifluoroetilene, essa pu? essere di polietilene e la parete 21 pu? essere di polietilene oppure altro conveniente poli mero.

Nella Figura 3, l'erogatore a pompa per la pa sta dentaria ? del tipo fornito sul mercato dalla Guaia s.p.A., in Italia, che ? argomento del brevet: to statunitense 4?776?496. L'erogatore a pompaggio 27, quando pronto per l'uso, contiene pasta dentaria in un compartimento 29, che ? definito da una parete di fondo 31 e da una membrana 33? L'abbassamento della levetta di azionamento 35 provoca uno spostamento verso il basso della membrana 33 che spinge la pasta dentaria attraverso il condotto 37 ed il beccuccio di erogazione 39? Quando la pressione sulla levetta di azionamento 35 viene rilasciata, la manbrana 33, che ? elastica, ritorna alla sua configura zione originaria e riporta il condotto 37 e la leva 35 nelle loro posizioni iniziali. Nello stesso tempo, il fondo 31 viene spinto verso l'alto dalla pres sione atmosferica. Le varie parti interne del dispositivo erogatore a panpagg?o che sono in contatto con la pasta dentaria sono preferibilmente di materiali plastici che non disattivino l'agente antibat^ terico ed antiplacca costituito dall'etere difenili^ co alcgenato. Tuttavia, nel caso in cui non sia pos sibile utilizzare materiali plastici che abbiano le necessarie propriet? fisiche per le varie parti di contatto e che siano ancora compatibili con l'agente antiplacca, possono essere impilati altri materiali plastici a condizione che la composizione della pasta dentaria (o del gel dentifricio) comprenda una sostanza stabilizzante, come un limonene oppure altro terpene operativo oppure un componente aromatiz zante. Tuttavia, si ritiene meglio evitare l'impie-? go di eventuali elastomeri di copoliesteri/polieteri, specialmente per la manbrana di pompaggio (33)? il quale materiale plastico sembra essere particolar mente attivo contro il THDE nelle composizioni orali dei tipi descritti.

Nella Figura 4 ? rappresentato un sacchetto, busta o pacchetto 41 sotto forma di una unit? salda ta a caldo, con una saldatura a caldo intorno a tre ?dei suoi lati, rappresentati dai numeri 43 e 45? Il quarto lato 47 ? semplicemente ripiegato su se stes so e non necessita di essere saldato a caldo. Allo .interno del pacchetto saldato ? contenuta una compo .sizione orale? come una pasta dmtaria, non rappresentata, e la superficie interna di tale sacchetto ? di un materiale plastico che non provoca eccessiva perdita di azione antiplacca del composto antibatteri co della composizione orale contenuta. Cerne con gli alti! contenitori per le composizioni orali antiplac ca, possono essere utilizzati dei laminati o stratificati, con uno strato di materiale plastico sull'in terno per non influenzare n^ativamente l'agente arttibatterico oppure? quando il materiale plastico pre senta un tale effetto negativo, esso pu? essere controbilanciato dalla presenza nella composizione orale di un conveniente agente stabilizzante, che ? anche preferibilmente utile come suo agente aromatizzan te.

Nella Figura 5 ? rappresaltato un flacone opa co 49 avente su di esso un cappuccetto di sigillatura 5i. Sia il flacone o bottiglia sia l'inserto di sigillatura (non rappresentato) nel cappuccetto sono di materiali plastici che sono compatibili con il THDE che ? il componente antiplacca nella composizio ne di lavaggio della bocca 53 contenuta nella bottiglia. Come negli altri esempi riportati, quando un materiale plastico "reattivo" viene impiegato come materiale della porzione interna della bottiglia op pure della guarnizione di tenuta del cappuccetto, un conveniente agente stabilizzante sar? presente nella composizione di lavaggio della bocca per evitare una eccessiva perdita dell?azione antiplacca del IHDE oppure di altro etere fenilico aiogenato.

In aggiunta alle composizioni descritte come componenti presenti nelle confezioni illustrate, che comprendono dentifrici in forma di gel e liquidi den si invece delle paste dentarie, in tali confezioni di contenimento possono anche essere incorporate del^ le composizioni per il trattamento dei denti idonee all?uso professionale, per esempio agenti indurenti per i denti, che possono comprendere fluoruri e fosfati, agenti antibatterici combinati, soluzioni di coloranti indicatrici di placca ed altre composizio ni orali convenienti. Inoltre, composizioni pressurizzate o di "aerosol" contenenti il summensionato composto antiplacca possono essere contenute in con tenitori pressurizzati (usualmente pressurizzati con azoto gassoso) a condizione che le parti di materia li plastici di tali contenitori che entrano in contatto con le composizioni contenute siano di materia li che non provochino eccessive perdite di propriet? antiplacca dell'agente antiplacca incorporato nelle paste dentarie contenute oppure in altre composizio ni orali,

in aggiunta ai vari contenitori illustrati nei disegni e precedentanente menzionati, possono anche essere impiegati flaconi schiacciatili, capsu le, vasetti, supporti a forma di spugne e vari tipi di contenitori erogatori meccanici? Poich? alcuni dei composti antibatterici a base di etere difenili co alogenato sono fotosensibili, qualche volta sar? desiderabile che tali contenitori siano costituiti oppure ricoperti o laminati con un materiale di scher matura della luce di caratteri chimico o fisico, mol_ ti dei quali sono gi? noti, per evitare la trasmissione alla composizione orale ed al composto antiplacca di una qualsiasi radiazione disattivante, per esanpio la luce ultravioletta. Inoltre, tali conteanitori spesso convenientanente saranno opachi per e vitare che tale radiazione attinica disattivi il com ponente antiplacca del preparato orale ivi contenuto, per esempio una pasta dentaria.

Le cause di disattivazione provocata dai materiali plastici sul THDE ed altri agenti antibatte rici sostanzialmente non oationici che presentani propriet? antiplacca nelle composizioni orali non sono state ancora stabilite. La ricerca finoggi non ha messo alla luce in particolare alcun meccanismo responsabile delle perdite di tale desiderabile attivit? ma, finora i risultati non puntano conclusivamente alle reazioni chimiche oppure agli assorbimenti fisici. Gli esperimenti effettuati sulle formulazioni per il lavaggio della bocca o per il risciacquo della bocca di base contenenti il THDE dimostrano che? quando una tale composizione di lava^ gio della bocca o di risciacquo della bocca viene la sciata stagionare in contenitori di erogazione a tem peratura ambiente? di 38?C e 49?C, fino a dodici set^ timane, vi sono perdite "eccessive" (pi? del 25$ del la concentrazione iniziale del THDE) quando la composizione di risciacquo della bocca ? stata in contatto con le pareti e le parti di tali contenitori di polietileni a bassa densit?, polietileni ad alta densit?, tereftalati polietilenici, polipropileni, nylon, poliallomeri e polimetilpenteni? Similmente, elevate perdite si riscontrano quando tale immagazzinamento viene effettuato in contenitori aventi pa reti interne o parti di copoliestere/polietere elastomeri, per esanpio quelli che sono stati preceden temente impiegati nelle membrane delle pompe del bre vetto Guala. E* stato constatato che i polifluoroeti^ leni, come i politetrafluoroetileni, i polivinil cloruri, i policarbonati ed i polisolfoni non assor bono eccessive proporzioni del THDE e non reagiscono con esso. Tuttavia, i policarbonati ed i polisci foni sono fragili e quindi spesso non sono convenien ti per essere impilati come parti di contenitori di erogazione? I cloruri polivinilici qualche volta im parti scono un gusto strano alle composizioni orali, per esempio le paste dentarie, e pertanto spesso sa ranno evitati come materiali per tali contenitori, eccetto in certi casi in cui un tale sapore ? compat? bile con il sapore dell?agente aromatizzante per pa sta dentaria impiegato. Perci?, fra tutti i materiali plastici polimerici disponibili, il polifluoroetile ne ? particolarmente identificato come un materiale opportuno per l?impiego nei presenti contenitori o confezioni, per non ridurre gravemente l?attivit? antiplacca degli agenti antiplacca. Tuttavia, come ? stato indicato precedentemente, incorporando nelle composizioni orali dei composti stabilizzanti per gli agenti antiplacca, come i terpeni, dei quali il limonene ? un esempio rappresentativo, oli essenziali (che spesso contengono terpeni) ed altri componenti aromatizzanti con simili propriet? "stabilizzanti", si ? in grado di ridurre le perdite di attivit? degli agenti antiplacca quando essi sono in contatto con i contenitori o comparti di contenitori realizzati con i vari summenzionati materiali plastici po limerici con i quali si verificano eccessive perdite di attivit? antiplacca. Pertanto, non vi ? alcuna necessit? di dipendere dal polifluoro etilene in qualit? di materiale per erogatore contenitore, a condizione che la composizione orale contenga anche una proporzione stabilizzante di un terpene oppure altro conveniente "stabilizzante". Quando un tale agente stabilizzante ? presente nelle composizioni orali oppure quando il polifluoroetilene (oppure il polivinil clorur?, il policarbonato o il polisolfone) rappresenta l'unico materiale plastico polimeri co in contatto con la composizione orale, le perdite di attivit? antiplacca a seguito di immagazzinamento sono inferiori al 2?? e preferibilmente saranno inferiori al 10?, anche dopo un immagazzinamento fra temperatura ambiente e temperatura relativamente eie vata, per esenpio da 20? a 40?C, per periodi di tem po di diverse settimane e fino ad un anno o pi?. Si ritiene che la maggior parte delle composizioni ora li stabili siano quelle che comprendono una proporzio ne stabilizzante di un terpene oppure altro convenien te agente stabilizzante e che comprendono anche par ti dei contenitori consistenti soltanto di polifluo roetilene (oppure uno qualsiasi degli altri materia li plastici non reattivi)? Anche se i terpeni e gli oli essenziali rappresentano gli agenti stabilizzan ti principali in conformit? con la presente invenzione, altri componenti aromatizzanti possono anche contribuire alla stabilizzazione del materiale anti placca, attraverso interferenza con una qualsiasi reazione destabilizzante oppure attraverso inibizio ne dell'assorbimento dell'etere difenilico alogena to da parte del materiale plastico (oppure per qual siasi altro meccanismo sconosciuto)? Perci?, ? stata avanzata l'ipotesi che alcuni componenti delle ccmposizioni orali che tendono a solubilizzare il THDE possano agire nel senso di mantenerlo nella composi zione orale ed inibire o prevenire la sua migrazione nel materiale plastico. D'altra parte, ? anche stata avanzata l'ipotesi che una tale azione solubilizzante possa promuovere la migrazione del THDE solubilizzato verso il materiale plastico. Poich? il problema non ? stato ancora chiarito, non si intende essere limitati nella presente invenzione da una qualsiasi teoria. Inoltre, sebbene sia desidera bile che i terpeni e gli altri ageati stabilizzanti siano componenti aromatizzanti, ci? non ? necessario e gli agenti stabilizzanti possono essere utili soltanto per lo scopo della stabilizzazione?

Anche se si preferisce che le confezioni della presente invenzione ceraprendano pareti interne (che entrano in contatto con le composizioni) consi stenti o rivestite con materiale plastico polimeri- . co organico sintetico solido, rientra nell'ambito .dell'invenzione la possibilit? di utilizzare altri materiali polimerici solidi (e/o formatori di pelli^ cola), che siano sintetici, organici oppure anche plastici? Perci?, i glicol polietilenici ed i glicol metossipoli etilenici, come quelli del tipo Carbowa^, per esanpio Carbowax 4,000 e Carbowax 6,000, possono essere impiegati, spesso cane materiali di rivestimento, in contenitori erogatori delle ccmposizio ni descritte, I polimeri siliconici inorganici, come i silossani, ed i materiali organici non sintetici formatori di pellicole, per esempio le gomme, in par ticolare carrageenan, adragante, karaya, sono anche utili come rivestimenti interni per i dispositivi erogatori. Inoltre, materiali polimerici solidi come la cellulosa e l'amido ed i relativi derivati so no anche utili come materiali per formare i conteni tori in contatto con i canponenti antibatterici ed antiplacca delle presenti composizioni orali confezionate contenute in tali contenitori.

Le varie composizioni confezionate orali secondo la presente invenzione che con la massima fre quenza sono prodotte sono le paste dentarie, i gel dentifrici e le composizioni per il lavaggio della bocca (talvolta denominate anche composizioni per il risciacquo della bocca). Le prime due formulazioni si riferiscono come dentifrici e l'ultima usualmente sar? denominata composizione per il lavaggio del la bocca. I dentifrici comprendono tre gruppi princi pali di componenti, vale a dire il veicolo, il mate riale lucidante ed il tensioattivo (o detergente). L'agente antibatterico, per esenpio l'etere difenili co alqgenato, ? normalmente presente nel veicolo, il quale veicolo usualmente comprende circa dal io allo 80$ (tutti i valori sono espressi sulla base della composizione finale) del dentifricio. Del veicolo, circa dal 3 al 40% sar? costituito da acqua, circa dal 7 al 77% sar? costituito da un agente umettante, cerne glicerolo, sorbitolo, glicol propilenico 0 loro miscugli e da 0,5 a 10% sar? costituito da un agen te gelificante, come la sodio carbossimetil cellule sa, il muschio d'Irlanda, la iota carrageenan oppure la idrossietil cellulosa o simili, inclusi anche i loro miscugli. Il materiale lucidante del dentifri ci? normalmente sar? presente in modo da rappresenta re circa dai 10 al 75% di esso in gel o pasta denta ria ovvero da 50 a 99% circa in una polvere e tale materiale lucidante pu? essere costituito da silice colloidale? silice precipitata, alluminosilicato di sodio, metafosfato di sodio insolubile, allumina idra tata, allumina calcinata, fosfato dicalcico diidrato, fosfato dicalcico anidro oppure carbonato di calcio, altri noti materiali o loro miscugli, I tensioattivi comprendono i tensioattivi anionic , non ionici, ca tionici e zwitterionid , per? spesso l?impiego del tensioattivo non ionico viene evitato a causa del suo effetto arativo sui composti antibatterici, per esam pio il THDE, e l'impiego dei tensioattivi catianici e zvitterionici ? anche spesso evitato poich? essi tendono a macchiare o rendere scuri i denti. Perci?, i tensioattivi anionici organici sintetici che sono anche detergenti sono i preferiti agenti di pulitura nei dentifrici e, fra di essi, si preferiscono il lauril solfato di sodio ed altri solfati alchilici superiori di sodio aventi da 10 a 18 atomi di carbo nio nei loro gruppi alchilici, anche se al loro posto, almeno in parte, possono essere sostituiti vari altri ben noti detergenti solfatati e solfonati. Al ,tri ingredieiti attivi, per esempio composti che for niscono fluoro, in particolare fluoruro di sodio o monofluoro fosfato di sodio, possono essere presenti per indurire i denti, usualmente in proporzioni tali da fornire circa da 0,001 a 1% di fluoruro alla composizione, e si possono utilizzare agenti ausiliari, come gli agenti aromatizzanti e dolcificanti, in pr? porzioni fra 0,1 e 10=S. Inoltre, pu? essere desidera bile impiegare un policarbossilato, per esempio un copolimero di polivinil metil etere ed anidride malei ca (PVM/MA) (Gantrez ) in quantit? corrispondente circa fra 0,5 e 4% del dentifricio. Tale materiale policarbossilato ha dimostrato di migliorare sostan zialmente l'azione antiplacca del composto antibatte rico* L'uso di tali policarbossilati nelle composizio ni orali ? descritto nel brevetto statunitanse No, , 4,627,977, la cui descrizione viale incorporata a ti tolo di riferimento.

Nelle composizioni per il lavaggio della boc ca, il veicolo orale ? preferibilmente acquoso ed al coolico, l'alcool essendo etanolo oppure isopropano lo. Il veicolo normalmente rappresenter? dal 90 al 99,9$ della composizione, di cui l'alcool rappreseci ta dal 5 al 30% ed il glicol propilenico spesso rap presenta dal 2 al 10%, sulla base del prodotto fina le. La parte restante della composizione, da 0,1 a .10%, pu? includere un agente aromatizzante, un tensioattivo, un dolcificante, un colorante, un agente antiplacca ed altri agenti ausiliari per scopi speci fici. Nelle composizioni dentifricie e per il lavag gio della bocca, la quantit? efficace dei composti antiplacca antibatterici normalmente sar? compresa nell'intervallo fra 0,02 e 0,2$, pi? preferibilmente fra 0,03 e 0,1$ nelle composizioni per il lavaggio della bocca, e normalmente circa da 0,25 a 1%, con maggiore preferenza da 0,25 a 0,5 oppure 0,6% nei dentifrici, con gli intervalli delle proporzioni non superiori a 0,8$ per il THDE nelle paste dentarie e non superiori allo 0,2% di THDE nelle composizioni ,per il lavaggio della bocca (a causa dei possibili effetti di irritazione della bocca a concentrazioni superiori), e non inferiori ai valori indicati allo scopo di evitare che la composizione diventi ineffi cace contro la placca a basse concentrazioni, Prefe ribilmente, le composizioni erogate conterranno pr? porzioni dell'agente antiplacca e di TNDE negli intervalli riportati, per?, quando la concentrazione iniziale rientra nell'intervallo sopra riportato, una perdita di entit? fino al 23% pu? essere accettabile e tali composizioni erogate rientrano nell'am bito della presente invenzione

Per stabilizzare le composizioni orali che debbono essere confezionate in contenitori contener ti pareti oppure altre parti di materiale plastico, in cui i materiali plastici sono quelli che sono "reattivi" con i composti antibatterici, da 0,01 a 2% di terpeni oppure agenti stabilizzanti sar? convenientemente presente nelle composizioni orali, pre feribilmente da 0,05 a 1% e con maggiore preferenza da 0,1 a 0,5%. Tali agenti stabilizzanti possono es sere presenti in un conveniente agente aromatizzante per il dentifricio, se desiderato (e spesso lo ?), e con almeno in 5% dell'agente aromatizzante, prefe ribilmente almeno il 10%, con maggiore preferenza almeno il 25% e con la massima preferenza almeno il 50%.

Sebbene nella precedente descrizione sia sta to fatto principalmente riferimento ai dentifrici ed alle composizioni per il lavaggio della bocca, altre composizioni orali (per esempio comprendenti le gomme da masticare) secondo l'invenzione conter- . ranno proporzioni simili di detti componenti, in di pendenza dalla foima della composizione (i liquidi contenendo proporzioni inferiori, come nelle composizioni per il risciacquo della bocca, e le composi, zioni di maggiore densit? contenendo quantit? maggio ri, come nelle paste dentarie), spesso con l'aggiun ta di agenti specifici per svolgere gli scopi di tali composizioni. Pertanto, le composizioni di indurimento dei denti possono comprendere fluoruri e fosfati, per esempio fluoruro di sodio o potassio e fluorofosfato di sodio, nelle basi per la produzione del dentifricio o della composizione per il lavaggio della bocca, spesso in percentuali comprese nell'intervallo da 1 a soluzioni di coloranti indicatrici di placca possono comprendere un con veniente colorante (il rosso ? evidentemente il colore pi? favorito per tali prodotti), spesso con una concentrazione compresa nell'intervallo fra 0,001 e 0,1%, nella base per la composizione di lavaggio della bocca. Le composizioni degli altri pr? dotti saranno regolate conformemente, cerne sar? noto a coloro che sono esperti in questo settore.

L'agente antibatterico ? un materiale non ca tionico che ? insolubile in acqua oppure essenzialmente insolubile in acqua (avendo una solubilit? in acqua alla tanperatura di 25?C inferiore a 10 grammi/litro e qualche volta inferiore a 1 oppure a O,1 grammi/litro). Tali materiali sono solubili o disper dibili nei veicoli per i dentifrici che contengono glicerolo, sorbitolo e/o glicol propilenico e nei prodotti finali basati su tali materiali. Essi sono anche solubili o disperdibili in detti mezzi alcoolici acquosi per le composizioni di lavaggio della bocca ?

Tra gli agenti antibatterici, gli eteri dife nilici alogenato normalmente conterranno brano e/o cloro, il cloro essendo l'alogeno preferito. Essi preferibilmente saranno sostituiti con da i a 3 ossi drili e con da 1 a 4 atomi di alogeno. Pi? preferibi^ mente, essi saranno sostituiti con 1 oppure 2 ossidrili e con 203 atomi di alogeno, preferibilmente con quattro sostituenti, due su ciascun anello. Fra tali composti di maggiore preferenza si citano l'etere 2,2'-diidrossi-5,5'-dibrano-difenilico e l'ete re 2',4,4*?tricloro-^idrossi?difenilico, quest'ultimo composto (THDE) essendo quello di massima preferenza. Vari composti antiplacca antibatterici sostanzialmente insolubili in acqua, non cationici, fendici, alogenati, da impiegare in sostituzione, cane quelli riportati alle pagine 2-8 della domanda di brevetto statunitense No. di Serie 07/398.566, depositata il 25 Agosto 1989, la quale dananda viene ora citata a titolo di riferimento, saranno sosti tuiti in tutto oppure in parte agli eteri difenolici alogenati, quando ci? viene considerato appropriato I terpeni, il quale tem ine? per gli scopi della presente descrizione, comprende gli idrocarbu ri terpenici ed i loro derivati ossigenati, conpren dono composti quali dl-limonene, mentolo, diterpeni, politerpeni e relativi derivati, molti dei quali si trovano in vari oli essenziali ed in altri agenti aranatizzan ti? Oltre ad essere utili come stabilizzanti per gli eteri difenilici alogenati, essi spes so contribuiscono ad impartire dei gusti o aromi de siderabili alle presenti canposizioni orali. Tra i terpeni ed i loro derivati, si ritiene che il limonene presenti il migliore possibile bilanciamento di queste propriet?, anche se sono utili altri terpeni, inclusi quelli che non hanno carattere aromatizzante, cane lo sono altri oli essenziali lipofili anulsionabili ed agenti aromatizzanti che conten gono canponenti stabilizzanti,

I vari materiali plastici che sono stati prece dentemente descritti cane componenti delle parti co stituenti dei contenitori e/o degli erogatori sono stati descritti soltanto in breve poich? si ritiene che le loro nature chimiche ed i gradi di polimeriz zazione siano ben noti, per cui la loro descrizione dettagliata non ? necessaria per la presente descri. zione. Se fossero desiderati ulteriori dettagli, si dovrebbe fare riferimento a Modem Plastics Encyclopedia, che ? pubblicata su base annuale dalla McGraw-Hill Ine., New York, New York.

Cane ? stato descritto nella sopra citata do manda di brevetto statunitense No. di Serie 07/398.566, le composizioni (secondo 1'invenzione) possono contenere una solvente di ioni fluoruro, capace di for nire da 25 a 5.000 parti per milione (ppm) di ione fluoruro nella cavit? orale, preferibilmente da 300 a 2.000 ppm e pi? preferibilmente da 800 a 1.5?? ppm. Si faccia riferimento al citato brevetto statunite se 4.627.977 per ulteriori dettagli relativi a cortvenienti fluoruri, alle proporzioni ed ai dettagli di produzione. Il fluoruro agisce principalmente co me agente di indurimento dei denti, ma serve anche per stabilizzare il composto antitartaro a base di polifosfato, quando esso ? presente. Un tale polifosfato ? preferibilmente costituito da un miscuglio di pirofosfato di sodio e di pirofosfato di potassio e viene anche stabilizzato dal Gantrez S-97.

Gli intervalli delle proporzioni sono riportati nel la domanda di bre vetto statunitense 07/398.605, depositata il 25 Agosto 1989? la quale demanda viene citata a titolo di riferimento, e nel gi? citato brevetto statunitense 4.627.977, oltre che nel brevetto statunitense 4.806.340 che viene ora citato senpre a titolo di riferimento.

Per altri dettagli sulle foimulazioni, sui componenti, sui composti ausiliari, sulle fabbricazioni e sugli usi? si pu? fare riferimento ai brevetti, alle descrizioni ed alle domande precedentemente riferiti nel corso della descrizione, citati a titolo di riferimento.

La fabbricazione delle descritte composizioni orali viene effettuata con una qualsiasi delle varie tecniche classiche per produrre tali classiche composizioni. Con riferimento ad esempi specifl ci per motivi di semplicit?, il 1HDE viene disperso e/o disciolto nella porzione che forma il veicolo del dentifricio ed il terpene ? presente nell'agente aromatizzante. Per produrre un dentifricio, il veicolo viene preparato in modo da contenere glicerolo, sorbitolo e glicol propilenico, agenti gelifi canti e convenienti agenti ausiliari (incluso il Gantrez^ S-97 ed il triclosan) ed il veicolo ed il detersivo anionico acquoso (preferibilmente il lauril solfato di sodio oppure un miscuglio di lauril solfato di sodio e metil coccoli taurato di sodio) in soluzione vengono mescolati, a cui viene fatto seguire un rimescolamento del componente costituito dall'agente lucidante con il miscuglio preliminare?. Infine? viene aggiunto con mescolamento l'agente aromatizzante comprendente terpene? disciolto in etanolo, ed il pH viene regolato. Per produrre la composizione per il lavaggio della bocca, i vari componenti di essa vengono semplicemente mescolati nell'alcool oppure in un mezzo alcoolico acquoso e vengono agitati fino a scioglimento. Un miscuglio di lauril solfato di sodio (SLS) e metil coccoil taurato di sodio (con rapporto nell'intervallo fra 1:4 e 4:1) viene preferibilmente impilato come com ponente tensioattivo anionico della composizione di lavaggio della bieca, con la presenza del taurato che permette una conveniente corrispondente dimi nuzione del contenuto di SLS, cosa che ? desiderabile. Altre composizioni orali vengono preparate in conformit? con simili procedure rilevanti.

Nel confezionamento della composizione orale, nei contenitori di erogazione, sar? desiderabile e-, vitare di mettere le composizioni in contatto con parti in materiale plastico di copoliestere/poliete. re elastomero e sar? desiderabile anche evitare di mettere una qualsiasi composizione non contenente agente stabilizzante (come un terpene oppure un aggi te aromatizzante che le contiene) in contatto con parti di materiali plastici fra quelli precedentemente riportati nel corso della descrizione come aventi carattere reattivo nei confronti di 1HDE ed altri composti antibatterici ed antiplacca del gene re. Sar? particolaimente importante evitare le summenzionate parti in materiale plastico per foimare serbatoi di contenimento ed eventuali altri conteni tori, tubature, pompe o apparecchiature in cui la composizione orale pu? essere contenuta per un qualsiasi apprezzabile intervallo di tempo oppure trattenuta per periodi di tempo pi? brevi a tenperature elevate.

Anche quando le composizioni confezionate se condo la presente invenzione vengono preparate e vengono evitati i contatti delle composizioni orali contenenti il THDE oppure altra composizione antibatterica a base di etere difenilico alogenato con i materiali plastici reattivi, sar? ancora desidera bile ridurre al minimo la esposizione di tali compo sizioni confezionate al calore ed alla luce, ambedue i quali hanno dimostrato di accelerare la perdita di attivit? antiplacca. Perci?, le composizioni secondo l'invenzione sono preferibilmente immagazzina te e confezionate in contenitori opachi ed erogatori opachi ad una temperatura compresa nell'interval lo fra 10? e 38?C e sono Immagazzinate anche a tali temperature. Altrimenti, le composizioni confezionate possono essere immagazzinate ed usate in maniera nom ale e si otterranno i desiderabili loro effetti antiplacca. Tali effetti sono stati verificati con sperimentazioni di laboratorio e attraverso la valutazione dei denti di volontari che si sono offerti alla osservazione di una commissione, i quali hanno impiegato le varie composizioni confezionate e le composizioni di controllo secondo le istruzioni ricevute. Si osservano significativi n? glioramenti delle attivit? antiplacca delle composizioni confezionate secondo 1?invenzione, in confron to con composizioni di controllo confezionate in cui il confezionamento comprendeva parti in materia le plastico che erano "reattive" nei confronti del composto antibatterico di etere difenilico alogena to e che non contengono agente stabilizzante nella composizione orale. Tali perfezionamenti si riscon trano anche quando le confezioni prodotte con mate riali plastici "reattivi" (ma non gli elastomeri di copoliestere/polietere) vengono impiegate con composizioni orali contenenti terpeni e vengono confrontate con le composizioni di controllo in cui le composizioni orali non contengono terpeni e non con tengono agenti aromatizzanti.

I seguenti esanpi illustrano ma non limitano l'invenzione? A meno che non sia indicato diver samente, tutte le percentuali e le proporzioni espresse in questi esanpi, nella descrizione e nelle allegate rivendicazioni sono espresse in peso, e tutte le temperature sono espresse in ?C.

La composizione di risciacquo della bocca (o di lavaggio della bocca) in questo esempio viene prodotta mescolando insieme i vari componenti ripor tati, in un qualsiasi ordine conveniente? in confor mit? con procedure classiche, ma preferibilmente il triclosan viene disciolto per primo nel miscuglio di glicol propilenico ed etanolo, dopo di che esso viene mescolato con una soluzione acquosa di sorbi tolo, glicerolo e tensioattivi anionici, il miscuglio aromatizzante essendo aggiunto per ultimo. La soluzione di idrossido di sodio viene impiegata per la neutralizzazione dei risultanti miscugli acidi, la quale neutralizzazione viene fermata ad un pH di 6,84 (essendo desiderabile avere un prodotto con un pH coincidente o prossimo al valore neutro).

La risultante composizione di risciacquo del. la bocca presenta una eccellente stabilit? cosmeti-, ca ed ? di gusto o aroma accettabile ed il suddetto, agente aromatizzante ed il triclosan vengono soddisfa centemente disciolti,tale scioglimento essendo alme no parzialmente attribuibile alla presenza del Tauranol WSHP. Quando viene impiegato lo 0,25% di SLS in qualit? di tensioattivo naionico, le solubilizza zioni dell'agente aromatizzante e del triclosan non sono altrettanto soddisfacenti. Sebbene tali solubi^ lizzazioni possano essere alimentate mediante l'impiego di una maggiore quantit? di SLS, il massimo limite accettabile di tale composto nelle composizioni di risciacquo della bocca ? spesso di circa 0,25% ed il Tauranol<R >WSHP e detto SLS sono sicuri ed accettabili nelle proporzioni impilate. La descritta composizione di risciacquo della bocca viene sperimentata in vitro per accertare la biodisponibilit? del triclosan contro composizioni di risciacquo della bocca dello stesso genere con formule che omettono il Tauranol WSHP, in un caso, e che lo sostituiscono con una met? di un tensioattivo anionico (Fluronic F-127) in un altro caso. Per mez zo di prove di assorbimento di triclosan, in cui si misura l?assorbimento del triclosan da dischetti di idrossiapatite che erano stati ricoperti con saliva, e Per mezzo delle prove delle "zone di inibizione" dell'assorbimento proteico, viene constatato che la presenza del tensioattivo anionico misto si traduce in una paragonabile biodisponibilit? del triclosan, in confronto con tale disponibilit? dalla formula soltanto con SLS e tale disponibilit? ? significativamente superiore per le formule che non contengono il detergente non ionico in confronto con quel le in cui il detergente non ionico (Pluronic F?127) ? presente.

La composizione di risciacquo della bocca rispondente alla formula di questo esempio viene lasciata stagionare a tenperatura elevata (41?C) per tre e cinque settimane, tempo che viene considerato equivalente ad almeno circa sei mesi e ad un anno di effettivo invecchiamento a temperatura ambiente? Tali prove di stagionatura o di invecchia molto vengono eseguite in contenitori di erogazione (bottiglie) fatti di vetro, polivinil cloruro e polietilen tereftalato (oppure rivestiti con i materiali plastici). Anche se le analisi chimiche del le composizioni di risciacquo della bocca dopo tali periodi di invecchiamento non riscontrano perdi te di triclosan quando il contenitore ? di vetro, perdite di triclosan dalle composizioni di risciac quo della bocca si notano quando i contenitori sono di polietilen tereftalato oppure di questo campioiie di polivinil cloruro, ma esse sono significa tivamerite inferiori al valore tollerabile del 25% (della concentrazione originaria) e la perdita pu? anche essere al disotto del 5 o del 10%.

Quando, al posto del miscuglio aromatizzante, viene impilato di-limonene in quantit? di 0,1, di 0,2 e di 0,4%, si possono ottenere delle stabilizzazioni ancora migliori del triclosan nei descrit ti dentifrici confezionati secondo l'invenzione e tali stabilizzazioni si ottengono anche quando altri terpeni derivanti da uno qualsiasi di vari oli essenziali ed agenti aromatizzanti sono presenti in analoghe proporzioni. Tali buoni risultati si possono anche ottenere quando il materiale del conteni tore oppure il suo rivestimeito interno ? di un po limetil pentene, poliallcmero, polipropilene, polie tileni di alta e di bassa densit?, nonch? nylon, anche se tali materiali, in assenza del miscuglio aromatizzante ( e di terpeni contenuti) provocano significative ed eccessive perdite del triclosan disponibile dalla composizione di risciacquo della bocca a seguito di immagazzinamento, in modo specia le a temperature elevate.

(Segue Esempio 2) ESEMPIO 2

Componente Percento Acqua, deionizzata 84,42 Etanolo (95#) 10,0 Glicol propilenico 5?0 Sodio lauri1 solfato 0,50 Trido san 0,06 Saccarina sodica 0,02

100,00 Una composizione di risciacquo della bocca rispondente alla precedente formula viene sperimentata per la disponibilit? del triclosan dopo immagazzinamento per tre settimane in contenitori di erogazione costituiti con vari materiali plastici o internamente rivestiti con essi. Le prove vengono effettuate a tanperatura ambiente, di 38?C e 49?C, dato che 1'immagazzinamento a temperatura elevata simula tanpi di immagazzinamento pi? lunghi, fino ad un anno o pi?, a temperatura ambiente. Perdite superiori al 25% del triclosan dalla composizione di risciacquo della bocca cosi immagazzinata sono notate quando i contenitori sono di polimetil pente ne, poliallcmero, polipropilene, polietileni di alta e di bassa densit? e nylon, risultati inaccettabili (perdite eccessive) essendo notati quando i contenitori sono di polipropilene, polietilene e nylon (il nylon essendo il peggiore).

Quando il materiale del contenitore oppure il suo rivestimento interno ? di polivinil cloruro, policarbonato, polisolfone o polifluoroetilene, per esempio politetrafluoroetilene.ovvero Teflon**, non si verificano essenzialmente perdite di triclosan. Le perdite di triclosan dalle composizioni di risciacquo della bocca immagazzinate in contenitori oppure rivestiti internamente con i polimeri summen zionati (polimetil pentene, etc) possono essere ridotte nella stessa maniera gi? descritta nell?Rsempio 1 incorporando nella formula della composizione di risciacquo della bocca limonene, altri terpeni op pure oli essenziali in cui essi possono essere presenti, la proporzione del terpene preferibilmente essendo di almeno 0,1% e con maggiore preferenza es sendo anche superiore, per esanpio 0,2$ oppure 0,4%, sulla base della composizione finale. In alcuni casi, anche l'impiego del materiale aromatizzante che non contiene alcuna significativa proporzione di terpeni avr? un effetto positivo, sebbene tale effetto non sia da prevedere altrettanto buono come quello che si ottiene con i terpeni della formula? zione

Copolimero di polivinil metil etere/anidride maleica (BASF Corp.)

++ Silice quale agente lucidante (J.M. Huber Corp.) +++ Silice quale agente addensante (Degussa Co.)

Un dentifricio rispondente alla formulazione .di cui sopra viene prodotto in maniera normale e vi? ne impilato come mezzo per sperimentare la stabili t? del triclosan quando il dentifricio che lo contie ne viene esposto al contatto con diversi materiali plastici che vengono impiegati cane materiali per i contenitori o per parti dei contenitori erogaiori in cui i deitifrici sono immagazzinati e da cui ven gono erogati. I materiali plastici usati per le pr?

TM

ve sono il Pibiflex 46, prodotto dalla Inmont, e

TM

l?Amitei 460 EH, prodotto dalla AKZO, che sono materiali plastici impilati come menbrane oppure come soffietti di erogatori a pompaggio, come illustrato nella Figura 3. Vengono sperimentati sei cam pioni di materiali plastici, tre dei quali costitu?^ ti dai materiali plastici summenzionati, ciascuno dei tre essendo trattato con un diverso agente di ri lascio o di distacco dallo stampo (per determinare se la natura dell?agente di rilascio ? importante per il probiena della stabilit? del triclosan in con tatto con il materiale plastico durante l'immagazzi namento). Gli agenti di rilascio o di distacco sono il Silicone Master (5% di olio siliconico e 95;1 di polipropilene), Silicone Master pi? Silicone Oil (con un ulteriore olio silicone) ed Armid 0 Master ( oleo ammide e 95% polipropilene), rispettivamen.

te. Dopo due settimane di immagazzinamento dei cam- . pioni di prova in contatto con il dentifricio a tem peratura ambiente (temperatura ambiente, 38?C e 49?C) il dentifricio viene estratto dal contenitore di ma teriale plastico ed il materiale plastico viene lavato con acqua ed immerso in metanolo per scicgliere l'eventuale triclosan che potrebbe essere stato assorbito dal materiale plastico durante l'immagazzinamento? I prodotti di lavaggio con metanolo vengono raccolti ed analizzati, impiegando una procedu ra di cromatografia in liquido ad alte prestazioni. Viene constatato che essenzialmente gli stessi tipi di assorbimento del triclosan hanno luogo con diver si materiali per formare la membrana e, anche se vi sono delle variazioni fra di essi ed esse sono alquan to dipendenti dagli agenti di rilascio impiegati, i risultati sono essenzialmente identici in tutti i casi. Gli elastomeri di co-poliestere/polietere han no dimostrato di assorbire significative percentuali di triclosan dal dentifricio, i quali risultati possono essere confermati quando gli elastomeri di co-poliestere/polietere vengono impiegati come mate riali per soffietti nei dispositivi erogatori a pera pa contenenti il descritto dentifricio oppure altri dentifrici rientranti nell'ambito della presente in venzione. In accordo con ci?, si ritiene indesidera bile impiegare elastomeri di co-poliestere/poiietere in contatto con i presenti dentifrici o con le presenti composizioni di lavaggio della bocca, anche quando i dentifrici e le composizioni di lavaggio della bocca contengono materiali aromatizzanti che includono terpeni (che sono presenti nell'agente aromatizzante della formulazione del dentifricio), nella misura di almeno 0,1% del dentifricio.

Quando le prove vengono ripetute, impiegando dispositivi erogatori a pompa di tipo Guala in qua-. lit? di contenitori per i dentifrici, con membrane di elastomeri di co-poliestere/polietere di Amitei , le perdite di triclosan sono anche inaccettabili ma, quando l'elastcmero di co-poliestere/polietere ? so stituito da altri materiali plastici accettabili, per esempio polifluoroetilene, l'attivit? del triclosan viene migliorata entro limiti accettabili.

Inoltre, altre parti in materiale plastico di tali dispositivi erogatori a pompa, come le relative pareti intern e di polipropilene, non hanno dimostrato di assorbire eccessive quantit? di triclosan e non riducono notevolmente l'attivit? antiplacca del dea tifrici?, apparentemente a causa della presenza di terpeni nell'agente aromatizzante del dentifricio contenuto?

Viene eseguita una prova di gruppo comprenden te almeno dieci soggetti umani che applicano il den tifricio di questo esempio? erogato da tubetti rive stiti di polietilen tereftalato e di polietilene, con uso dello spazzolino due volte al giorno per un mese, durante il quale tempo vengono effettuate del le valutazioni della placca sui denti dei soggetti da parte di osservatori esperti, I risultati delle prove stabiliscono che la composizione dentifricia presenta una ben definita attivit? antiplacca, simi le a quella che pu? anche essere osservata in prove effettuate con le composizioni di risciacquo della bocca degli Esempi 1 e 2 e dimostrano che il trici? san non ? stato inaccettabilmente disattivato ed ? ancora presente in proporzione antibatterica ed antiplacca efficace nel dentifricio,

ESEMPIO 4

Componente Percento Glicerolo 7,00 Glicol propilenico 3,00 Iota carrageenan 0,7 5 Sorbitolo (70?) 30,00 Saccarina sodica 0,30 Fluoruro di sodio 0,33

Una pasta dentaria rispondente alla formula di cui sopra viene prodotta ed immagazzinata in ero gatori a pompa di tipo Guala aventi membrane a sof fletto di tipo Arnitel. 11 dentifricio viene anche introdotto in tubetti a struttura stratificata aven ti tereftalato di polietilene sull'interno del lami nato, in contatto con il dentifricio. I dentifrici vengono lasciati invecchiare o stagionare alle temperature di 5?C, 25?C, 39?C, per due, quattro e sei settimane. Dopo tali periodi di invecchiamento, i dentifrici vengono erogati in quantit? di circa 1,5 grammi al giorno e ad intervalli settimanali viene determinato il contenuto di triclosan dei dentifrici erogati per mezzo di analisi. Nel caso del dispo sitivo erogatore a pompa Guala, il dentifricio erogato perde circa il 27% del triclosan, quantit? che ? eccessiva e criticabile. La perdita ? approssimativamente costante, a prescindere dalla temperatura di immagazzinamento o dal tempo di immagazzinamento, cosa che pu? essere spiegata con l?assorbimento del triclosan dalla membrana della ponpa con cui il den tifricio viene portato in contatto prima della erogazione. Tale menbrana ? di un elastomero co-poliestere/poli etere, la quale classe di materiali piasti ci deve essere evitata cerne materiale per conten?to ri oppure come parte di un contenitore o di un erogatore per i dentifrici che contengono il triclosan? Tuttavia, quando la manbrana elastomer?ca di co-poliestere/poliet ere viene sostituita da una membrana fatta con uno qualsiasi dei materiali plastici accet tabili precedentsnente menzionati, come il tereftelato di polietilene, che possono servire cane materiali per formare la membrana in dispositivi erogatori a pampa modificati (modificati in modo da compensare le diverse propriet? di tali materiali plastici), la stabilit? del triclosan viene aumentata e la composizione erogata si dimostra soddisfacente ed efficace come pasta dentaria antipiacca.

Le formulazioni per paste dentarie in forma di gel in tali confezioni si comportano similmente per quanto riguarda la stabilit? del triclosan dopo l'immagazzinamento ed al momento della erogazione.

In prove analoghe, impiegando tubi rivestiti di tereftalato di polietilene, si nota una bassa per dita (meno del 5%) di triclosan, cosa che indica che la presenza dei terpeni (0,1% o pi? della ccmposizio ne), incluso il limonene, nell'agente aromatizzante (oppure lo stesso agente aromatizzante) impedisce la perdita del triclosan oppure la sua disattivazio ne. Quando vengono impiegati tubetti foderati di po lifluoroetilene, vi sar? una bassa perdita di triclosan anche quando l'agente aromatizzante viene omesso dalla composizione dentifricia e ci? si veri ficher? anche nel caso in cui venga impiegato il po livinil cloruro in qualit? di materiale di rivestimento interno in contatto con il dentifricio oppure quando parti della confezione in polisolfone oppure in policarbonato si trovano in contatto con tale den tifricio. Tuttavia, cane ? stato indicato precedentemente, usualmente si impiegheranno le ultime tre materie plastiche summenzionate.

Quando, nelle prove riportate in cui il dentifricio viene erogato dal dispositivo erogatore Guaia, il Gantrez S-97 ? sostituito da 4,76 parti di Luviform (35 )? mentre la differenza ? costituita dall?acqua deionizzata, non si nota alcuna apprez^ zabile differenza di stabilit? del triclosan fra le due formule considerate.

Nelle precedenti formule, il sistema lucidan te ? un sistema siliceo piuttosto che un sistana ba sato sull'allumina? Quando l'agente lucidante viene cambiato e si utilizza una allumina, i problemi pre cedentemente menzionati cerne problani che si notano con alcuni materiali plastici vengono ridotti ma tut tavia sussistono, inoltre, la presenza dei terpeni nei dentifrici promuove la stabilit? del triclosan, dato che tale presenza si ccmporta in questo modo in simili composizioni dentifricie basate su agenti lucidanti silicei.

ESEMPIO 5

Le composizioni di risciacquo della bocca ed i dentifrici dei precedenti esempi possono presenta re delle variazioni di composizione di 10$ e 25$ per i vari loro componenti, a condizione che tali percentuali non escano dagli intervalli riportati in altri posti della presente descrizione, e si ottengano prodotti antibatterici ed antiplacca operativi ed efficaci, i quali possano essere erogati in uno stato antiplacca effettivo dai summenzionati conte nitori di erogazione che sono realizzati con materia li plastici compatibili, I prodotti possono anche essere modificati mediante conversione in gel denti frici, gel orali, paste, liquidi, pastiglie, capsule, compresse e sacchetti dei tipi precedentemente menzionati nella descrizione. Tali prodotti si comporteranno anche in maniere simili, con il triclosan oppure altro etere difenilico aiogenato oppure altro agente antiplacca antibatterico che sono sufficientemente stabili in presenza di polifluoroetilene, polivinil cloruro, policarbonato e polisolfone come materiali di confezionamento oppure materiali per formare parti dei contenitori di confezionamento, anche quando nelle composizioni orali non sono presenti agenti aromatizzanti e non sono presenti terpeni, e che sono stabili in presenza di polietileni, polipropileni, tereftaiati di polietilene, poliallo meri, nylon e polimetilpenteni, come materiali dei contenitori di confezionamento o materiali per loro parti componenti, a condizione che un terpene, come il limonene, oppure un componente aromatizzante con funzione stabilizzante sia presente nella composizio ne onaie. Come con gli altri dentifrici e composizio ni di lavaggio della bocca che sono stati precedentemente discussi, a causa di eccessivo assorbimento oppure altra azione negativa per quanto riguarda il triclosan da parte del co-poliestere/polietere ed altri elastomeri, l'uso di tali materiali sar? preferibilmente evitato.

ESEMPIO 6

Dentifrici rispondenti alle formule degli Esen pi 3 e 4 sono prodotti ed erogati a seguito di imma gazzinamento per un mese alla temperatura di 30?c in tubetti per pasta dentaria di tipo schiacciatile rivestiti internamente con polietilene, in un caso, e con tereftalato di polietilene, in un altro caso, su spazzolini da denti a setole, come illustrati nel la Figura 1? Le quantit? di pasta dentaria sullo spaz zolino da denti sono comprese nell'intervallo fra 0,8 e 2,0 grammi, il valore preferito essendo compre so fra 1 e 1,5 grammi. Quando vengono erogati 1,5 grammi, il triclosan attivo nel dentifricio sullo spazzolino ? di circa quattro milligrammi (soltanto il 1Cyfo del triclosan essendo stato disattivato). Quan do l'immagazzinamento si estende per un tempo pi? lungo oppure viene effettuato ad una temperatura su periore o con una maggiore quantit? di materiale pia stico destabilizzante in contatto con il dentifricio durante l'immagazzinamento, le composizioni contenu te nelle confezioni possono contenere circa 3 mg di triclosan nel dentifricio in quantit? di 1,5 grammi applicato sullo spazzolino. Perci?, con 1 grammo di dentifricio sullo spazzolino, le quantit? di tricl_o san saranno di circa 2,7 mg e di 2 mg rispettivamen te. Per dentifrici che contengono da 0,25 a 0,6$ di triclosan, lo spazzolino da denti pu? contenere da 2,2 a 8 mg di triclosan, se la disattivazione del triclosan ? compresa nell'intervallo fra il 10 ed il 25%, ovvero fino a circa 9 mg quando il triclosan non viene disattivato.

I descritti dentifrici confezionati vengono impiegati per spazzolare i denti erogando tipicamen te circa da 0,8 a 2 grammi del dentifricio sugli spaz zolini da denti per ciascuna operazione di spazzola tura. L'uso dello spazzolino per due volte ai giorno, mattina e sera, per un minuto di durata e per quattro settimane ? previste e dopo di ci? appare evidente un definitivo miglioramento della azione antiplacca, in confronto con un dentifricio di controllo che non contiene triclosan. Anche il perfezionamento dell'azione antiplacca ? visibile, in confronto con un controllo non aromatizzato (non contenente terpene) che contiene triclosan in una confezione dentifricia in tubetti rivestiti di polle tilene oppure di polietileni tereftalato.

La presente invenzione ? stata descritta con riferimento a suoi esanpi illustrativi e fonne di realizzazione, ma non deve essere limitata ad essi perch? ? evidente che un esperto nel ramo, avendo disponibile la presente descrizione, sar? in grado di utilizzare sostituzioni ed equivalenti senza con ci? allontanarsi dall'invenzione.

Claims

RIVENDICAZI ONI 1. Composizione orale contenente una proporzione efficace sotto l'aspetto antiplacca di un agen te antibatterico non cationico sostanzialmente inso lubile in acqua quando erogata, la quale ccmposizio ne ? confezionata in un contenitore di erogazione che comprende un materiale polimerico solido in con tatto con la composizione orale, il quale materiale polimerico solido ? compatibile con l'agente antibat terico in presenza della composizione orale e non provoca una eccessiva perdita delle attivit? antibatterica ed antiplacca della composizione orale a seguito di immagazzinamento nel contenitore.
2. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 1, in cui il materiale polimerico solido in contatto con la composizione orale compren de un materiale plastico polimerico organico sintetico solido.
3. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 2, la quale ? una pasta dentaria, un gel oppure un dentifricio liquido, una ccmposizio ne liquida per il lavaggio della bocca, oppure un agente di trattamento dei denti in forma di pasta, di gel o di liquido, l'agente antibatterico compren de un etere difenilico aiogenato ed il contenitore ? costituito da un tubetto di erogazione deformabile, un dispositivo di erogazione a pompa, un dispositivo di erogazione a pompa, un dispositivo di ero gazione pressurizzato oppure un sacchetto per la pa sta dentaria, il gel dentifricio oppure per l'agente di trattamento dei delti in forma di pasta o di gel, oppure una bottiglia oppure altro contenitore per un dentifricio liquido, una composizione per il lavaggio della bocca oppure un agente di trattamento dei denti.
4. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 3? in cui l'agente antibatterico comprende un etere difenilico aiogenato sostituito con da i a 3 ossidrili e con da 1 a 4 alogeni scelti dal gruppo comprendente cloro e bromo.
5. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 4? la quale ? una pasta dentaria, un gel dentifricio oppure una composizione liquida per il lavaggio della bocca ed in cui 1?agente anti batterico costituito dall'etere difenilico aiogenato comprende un etere difenilico sostituito con ^ o 2 ossidrili e con 203 atomi di alogeno scelti dal gruppo comprendente cloro e bromo ed il contenitore ? costituito da un tubetto di erogazione deformabile, un dispositivo erogatore a pompa oppure un sacchetto per la pasta dentaria o il gel dentifricio, oppure ? una bottiglia o flacone oppure un contenitore di erogazione per la composizione liquida per il lavaggio della bocca, 6. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 5? in cui l'etere difenilico alogenato con funzioni di agente cintibatterico ? etere 2 '?4?4'-tricloro-2-idrossi-difenilico (TKDE) in quan tit? circa fra 0,02 e 1% in peso, 7? Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 6, la quale ? una composizione li quida per il lavaggio della bocca contenerte da 0,03 a 0,15 di THDE, in cui il materiale polimerico soljL do in contatto con la composizione orale nel contenitore comprende polifluoroetilene oppure polivinil cloruro 8? Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 6, la quale ? una pasta dentaria oppure un gel dentifricio contenente da 0,25 a 0,5/0 .dell'etere THDE in un tubetto di erogazione deforma bile, un dispositivo erogatore a pompa oppure un sacchetto ed il materiale polimerico solido in contatto con la compsizione orale contenuta nel contenitore comprende polifluoroetilene oppure polivinil cloruro. 9. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 6, la quale ? una pasta dentaria oppure un gel dentifricio contenente circa 0,;$ del THDE ed il contenitore ? un tubetto di erogazione :deformabile oppure un dispositivo di erogazione a pcmpa. 10. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 8, in cui il contenitore ? un tubetto di erogazione deformabile, la cui superficie interna che si trova in contatto con la composizione orale comprende polifluoroetilene. 11. Composizione orale confezionata secondo .la rivendicazione 6, in cui il materiale polimerico solido in contatto con la composizione orale comprai de un materiale plastico non elastomero organico si-i tetico 12? Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 1, contenente una proporzione sta bilizzante di un terpene o di un agente aromatizzan te che stabilizza l?agente antibatterico in presenza di detto materiale polimerico solido. 13? Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 7, la quale ? una composizione li^ quida per il lavaggio della bocca che contiene una proporzione stabilizzante di un terpene o di un agen te aromatizzante che stabilizza il THDE in presenza del materiale plastico polimerico non elastomero organico sintetico in contatto con la composizione ora le. 14. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 8, la quale ? una pasta dentaria che contiene una proporzione stabilizzante di un ter pene o di un agente aromatizzante? che stabilizza lo etere THDE in presenza di materiale plastico polimerico non elastomero organico sintetico in contatto con la composizione orale. 15. Pasta dentaria confezionata secondo la rivendicazione 14? in cui il contenuto di terpeni stabilizzanti e/o di agenti aromatizzanti nella pasta dentaria ? compreso nell'intervallo fra 0,0i e 2}o e detto materiale plastico viene scelto dal gruppo comprendente polietileni, polipropileni, polimetil penteni, poliallcmeri, nylon, polifluoroetileni, polivinil cloruri, policarbonati e polisolfoni, 16. Composizione liquida confezionata per il lavaggio della bocca secondo la rivendicazione 13? in cui il contenuto dei terpeni e/o degli agenti aromatizzanti con funzione stabilizzante nella compo sizione di lavaggio della bocca ? compreso nell'intervallo fra 0,01 e 2% e detto materiale plastico viene scelto dal gruppo comprendente polietileni, polipropileni, polimetil penteni, poliallcmeri, nylon, polifluoroetileni, polivinil cloruri, policarbonati e polisolfoni. 17. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 12, in cui il contenuto di terpeni nell'agente stabilizzante della composizione ? costituito da un componente di un agente aromatizzan te ed ? compreso nell'intervallo fra 0,0i e 2%? 18. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 17, in cui il terpene ? limonene. 19. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 11, la quale comprende da 0,5 a 4% di un copolimero di polivinil metil etere ed ani dride maleica. 20. Composizione orale confezionata secondo la rivendicazione 1 la quale comprende da 0,5 a 4%. del copolimero di polivinil metil etere ed anidride maleica. 21. Spazzolino da denti contenente sulle sue setole una quantit? di una composizione di spazzola mento dei denti compresa nell'intervallo fra 0,8 e 2 grammi, consistente di una pasta dentaria o gel dentifricio secondo la rivendicazione 2* che ? stato erogato dal contenitore, la quale quantit? di gel dentifricio o di pasta dentaria contiene una quanti^ t? efficace sotto l'aspetto antiplacca dell?etere THDE. 22. Metodo per inibire lo sviluppo della plac ca sui denti, in cui detta composizione orale ? una pasta dentaria oppure un gel dentifricio e che consiste nell?applicare ai denti detta pasta dentaria o detto gel dentifricio secondo la rivendicazione 2, la quale viene erogata da un contenitore secondo ta le rivendicazione e contim e una quantit? efficace sotto l?aspetto antiplacca di tale composizione# 23. Metodo secondo la rivendicazione 22, in cui la composizione ? una pasta dentaria oppure un gel dentifricio che viene spazzolata sui denti alme no quotidianamente, in quantit? compresa nell'inter vallo fra 0,8 e 2 grammi alla volta, e che contiene THDE in qualit? di suo composto antibatterico. 24? Composizione orale contenente una propor zione efficace sotto l'aspetto antiplacca di un agen te antibatterico non cationico sostanzialmente inso lubile in acqua, la quale composizione ? confeziona ta in un contenitore di erogazione opaco che compren de un materiale plastico polimerico organico sintetico solido in contatto con la ccmposizione orale, il quale materiale plastico polimerico organico sin tetico in presenza della composizione orale non pr? voca la perdita di efficace attivit? antibatterica o antiplacca della composizione orale a seguito di immagazzinamento nel contenitore.