PT92736B

PT92736B - Processo para a preparacao de composicoes orais anti-placa, embaladas, contendoum agente anti-placa antibacteriano, por exemplo um eter difenilico halogenado

Info

Publication number: PT92736B
Application number: PT92736A
Authority: PT
Inventors: Richard S Robinson; Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe; Jeffrey Miller; Chimpiramma Potini; Michael Allan Collins; Theresa Gabrielle Shackil
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1997-03-31
Also published as: CN1044223A; NO178953B; DK671089A; FR2641187A1; HU206971B; LU87652A1; SK751089A3; NO895309L; DE3942642A1; NL8903186A; IE63176B1; IE894194L; CN1082806C; BR8906850A; GB2227661B; HU896809D0; PT92736A; NZ231814A; DE3942642B4; FI896317A0

Description

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de composições orais anti-placa embaladas, que consiste em se incluir nas referidas composições um agente anti-bacteriano antiplaca, nomeadamente éter 2¹ ,4,4¹-tricloro-2-hidroxi-difeni1ico(THDE),,como um componente anti-placa eficaz. Tais composições são embaladas num recipiente que consiste num material plástico polimérico em contacto com a composição oral, cujo plástico é compatível com o agente anti-bacteriano na composição.Embora vários plásticos possam diminuir a acção anti-placa > dos agentes anti-bacterianos referidos verificou-se determi) nados plásticos, tais como polifluoroeti leno e cloreto de polivinilo, são compatíveis com o THDE e descobriu-se que eles não provocam excessivas perdas das actividades anti-bacterianas e anti-placa das composições orais contidas em recipientes, em armazém a temperaturas ambiente e elevadas. Mesmo quando a(s) parte(s) de plástico de contacto do recipiente é (ou são) de um plástico que não é por si próprio inteiramente compatível com o composto antibacteriano, a compatibilidade pode ser melhorada incorporando-se na composição oral uma proporção estabi1izante de um estabilizador para o composto antibacteriano, nomeadamente um terpeno, por exemplo., limoneno, ou um óleo de essências (naturais ⁷ ou sintéticos), que podem estar presentes num material aromatizante para as composições orais. Esse material estabilizante está presente numa proporção suficiente para que a composição oral, ou embalada ou para distribuir, seja uma > composição anti-placa eficaz, cuja preparação constitui um .F objectivo deste invento. Incluído no âmbito do invento está um método para por em contacto superfícies orais com composições orais contendo proporções eficazes de agente anti-placa. Também dentro do âmbito do invento inclui-se uma escova de dentes tendo nas suas cerdas uma proporção eficaz de um dentifrício anti-placa.

-4A placa nos dentes é considerada como sendo o factor que provoca estados peridentais negativos, e a placa dental é um precursor de cálculos. A placa pode-se formar em qualquer parte da superfície dental incluindo a margem gengival. Ela dá aos dentes uma aparência baça e para além de promover o desenvolvimento de cálculos, ela tem estado implicada em ocorrências de gengivite. Por conseguinte, as composições orais que contêm componentes anti-placa que previnem ou inibem o desenvolvimento de placa nos dentes são valiosos auxiliares para os cuidados dentais.

Embora se saiba que os agentes anti-microbianos em composições orais possam reduzir a placa, sendo por vezes especialmente eficazes em combinações com outros materiais, vários desses compostos antibacterianos possuem propriedades desvantajosas que reduzem o seu emprego naquelas composições orais. Por exemplo, os compostos antibacterianos catiónicos, tais como haletos de amónio quaternário, tendem a descolorar os dentes e podem ser inactivados pela presença de materiais aniónicos nas preparações orais (e frequenteiente é desejável utilizar agentes tensio-activos ou detergentes aniónicos em composições orais).

Os éteres difenilicos halogenados(e frequentemente hidroxi1ados) essencialmente insolúveis em água, tais como THDE (triclosan) e éter 2,2'-di-hidroxi-5,5 ¹-dj_-bromo-difeni 1 ico (DDDE), são eficazes agentes anti-bacterianos anti-placa, embora possam ser inactivados por agentes tensio-activos não iónicos e por muitos plásticos, como foi descoberto pelos requerentes. Assim, é um objectivo deste invento incorporar agentes antibacterianos anti-placa, tais como éteres difenilicos halogenados, em particular THDE e DDDE e agentes anti-placa semelhantes em composições orais, e armazenar tais composições e distribui-las de embalagens ou recipientes em que eles não perdem uma proporção excessiva da actividade daquele agente antibacteriano em armazém, antes do uso pretendido. Nos dentifrícios com triclosan da anterior técnica da especialidade, nomeadamente os distribuídos de um recipiente de distribuição, a libertação de triclosan não constituía uma quantidade eficaz para reduzir significativamente a placa quando utilizado uma vez ou duas vezes por dia numa utilização de 1,5 g,escovando-se durante um minuto, que é considerado o tempo aproximado normal, para escovar os dentes na prática. Para serem eficazes tais uti 1 izações dsvem resultar em pelo menos numa redução de 25% em placa após utilização de três semanas, em comparação com a utilização de três semanas de uma pasta dentifrica de controlo na mesma maneira.

componente anti-placa antibacteriano mais preferido das presentes composições orais embaladas é o THDE, que é também conhecido por triclosan. Tal é revelado na patente dos E.U. No. 4.022.880, como agente antibacteriano, em combinação com um agente anti-cálculo (que fornece iões zinco) e na memória descritiva da patente Germânica (OLS)

No. 35 32 860 em combinação com um composto cobre. Ele é também revelado nos pedidos de patentes europeias Nos.

161 898 e 0 161 899 e no pedido de patente europeia 0 220 890 ele é revelado em dentifrícios com polietileno glicol e aroma â base de um óleo.

Conhecem-se várias composições orais ou preparações dentais, incluindo dentifrícios em pasta,gel, pó, líquidos, em comprimidos, pastilhas, e embalados em saquetas, soluções para lavagens da boca liquidas ou em comprimidos e agentes para tratamento dos dentes aplicados por profissionais (nomeadamente composições para endurecimento dos dentes, por exemplo, soluções de fluoreto). Tais produtos têm sido embalados em tubos deformáveis, distribuidores de bomba, distribuidores pressurizados, pacotes, garrafas,

jarros e outros recipientes. Embora os tubos deformáveis ou flexíveis fossem inicialmente feitos de metais, nomeadamente chumbo ou alumínio, e as garrafas fossem feitas de vidro, em anos recentes tais recipientes têm frequentemente sido feitos de plásticos poliméricos orgânicos sintéticos ou feitos de laminados que incluíam tais plásticos. Conhecem-se as inter-acções entre as composições orais e os materiais dos recipientes em que eles foram emba1ados,tais como reacções entre pastas dentifricas e recipientes de alumínio e, para evitar tais reacções, os recipientes têm sido especialmente tratados ou têm-se utilizado materiais diferentes para os recipientes. No entanto, os requerentes não crêem que antes do seu invento fosse conhecido pela anterior técnica da especialidade o facto de alguns materiais de plástico para embalagens poderem afèctar prejudicialmente as actividades anti-placa de compostos antibacterianos de éter difenilico halogenado que têm sido incorporados em composições orais e embalados em recipientes em que eles entram em contacto com tais plásticos, nem acreditam que tenha sido descoberto que alguns plásticos pudessem ser utilizados para essas partes dos recipientes sem causar perdas das actividades anti-placa de éteres difenílicos halogenados ou que perdas de tais actividades de composições orais embaladas em contacto com plásticos reactivos (que reagem com, absorvem ou de outro modo reduzem a actividade anti-placa da composição oral) pudessem ser inibidas ou prevenidas incorporando nas composições terpenos, tais caro limoneno, e outros componentes de agentes aromatizantes para preparações orais.

De acordo com alguns dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a uma composição oral contendo uma proporção anti-placa eficaz de um agente antibacteriano não catiõnico substancialmente insolúvel em água que, quando para distribuir, é embalado um recipiente de distribuição que inclui um material polimérico sólido, tal como um material plástico polimérico orgânico sintético, em contacto com a composição oral sendo este material polimêrico sólido compatível com o agente antibacteriano na presença da composição oral e não provocando uma excessiva perda de actividade anti-bacteriana e anti-placa da composição oral, em armazém, no recipiente (nomeadamente a temperaturas na gama de 20 a 40°C durante vãrias semanas, de preferencia até um ano ou mais). A composição oral embalada é normalmente uma pasta dentifrica, um dentifricio em gel ou solução para lavagens da boca embalada num tubo de distribuição deformâvel, distribuidor de bomba ou frasco, respectivamente, não tendo partes de plástico que afectem de forma prejudicial, a acção anti-placa do agente anti-bacteriano (que é de preferencia um éter difenilico halogenado, nomeadamente triclosan), ou contendo na composição oral um componente que inibe ou previne qualquer reacção prejudicial entre o agente antibacteriano e qualquer parte plástica do recipiente que poderia de outro modo afectar nocivamente a acção antiplaca da composição.

invento será fácilmente entendido a partir da sua descrição nesta memória, em conjunto com o desenho, em que:

Fig. 1 ê uma vista em perspectiva de um tubo de pasta dentifrica e sua tampa removida,tendo a pasta dentifrica sido espremida do tubo para uma escova;

Fig. 2 é uma vista de corte parcial alargada de uma parede laminada de um tubo comprimível como o da Fig. 1 ;

Fig. 3 é uma vista de elevação de corte vertical de um distribuidor de bomba para conter ou distribuir pasta dentifrica ou dentifricio em gel, como desej ado;

Fig. 4 ê uma vista de elevação lateral de uma saqueta ou bolsa vedada a quente contendo uma única quantidade de utilização de uma pasta dentifrica; e

Fig. 5 é uma vista de elevação de um frasco com tampa de uma solução para lavagem da boca.

Na Fig. 1 o artigo 11- uma pasta dentifrica anti-placa embalada - inclui o tubo 13 da pasta dentifrica deformável, que contem a pasta dentifrica anti-placa 15, apresentada para ser distribuída numa quantidade unitária, tal como cerca de 0,8 a 2 g, espremendo-se para a escova 17. 0 tubo 13 é opaco e ê feito de um material plástico polimérico orgânico sintético, tal como polifluoroetileno ou é revestido com um tal material, nomeadamente um laminado, que não afecta prejudicialmente a actividade anti-placa da pasta dentifrica em armazém.

Em alternativa, o tubo 13 pode ser feito de (ou revestido com) um plástico que se verificou afectar nocivamente a acção anti-placa da pasta dentifrica (por redução da acção anti-placa do componente éter difenilico halogenado anti-placa e anti-bacteriano da pasta dentifrica)mas, nesse caso, o efeito adverso na acção anti-placa é prevenido ou inibido pela presença no dentifrício de um agente estabilizante, que pode ser um terpeno, por exemplo, limoneno, ou outros componentes aromatizantes eficazes. De preferencia, nem o tubo da pasta dentifrica, nem a sua tampa 19, nem qualquer outra parte do tubo que possa entrar em contacto com a pasta dentifrica (tal como um revestimento para a tampa) devem ser feitos de elastómero de co-poliester/polieter ou de outro plástico que substancialmente reduza a acção anti-placa da preparação oral, mesmo na presença de um estabilizador para o componente anti-placa. Também se considere ser desejável evitar a presença de outros elastómeros,tais

como isobutadieno, pol icloroprenos, borrachas de butadieno e borrachas de nitrilo, que podem reagir com, ou absorver THDE. Desejávelmente, tais partes serão feitas de plásticos que não afectem nocivamente a actividade anti-placa, mesmo na ausência de terpenos ou outros agentes estabi1izantes no dentifrício, embora tais outros plásticos desestabi1izantes possam ser utilizados quando aquele estabilizador está presente na pasta dentifrica para neutralizar o efeito inactivador do plástico (com a excepção de serem preferivelmente evitados o co-po1iester/po1ieter e1astoméricos e outros elastómeros nocivos).

Na Fig. 2 apresenta-se um laminado de película de pol ifluoroetileno 21, folha de alumínio 23 e película de polietileno 25, estando o polifluoroetileno no interior da parede do tubo, onde estará em contacto com a pasta dentifrica. 0 revestimento, não mostrado, da tampa 19 da Fig. 1, pode também ser de polifluoroetileno, para que todas as superfícies em contacto com a pasta dentifrica durante o armazenamento sejam compatíveis com o componente antibacteriano de éter difenilico halogenado da pasta dentifrica e não promovam excessivas perdas da sua actividade anti-placa em armazém. Em vez de ter a parede interior 21 do laminado em po 1 if1uoroeti1eno, ela pode ser de polietileno e a parede 21 pode ser de polietileno ou de outro polímero adequado.

Na Fig. 3 o distribuidor de bomba para pasta dentifrica é de um tipo coierc i a 1 i zado por Guala S.p.A. de Itália, que é o objecto da Patente dos E.U. 4.776.496. 0 distribuidor de bomba 27, quando pronto para usar, contem a pasta dentifrica no compartimento 29, que é limitado pela parede do fundo 31 e pela membrana 33. 0 abaixamento devido a pressão da alavanca actuadora 35 provoca um movimento descendente da membrana 33, forçando a pasta dentifrica através do canal 37 e para fora do bico 39. Quando se solta a pres-10-

são na alavanca actuadora 35, é solta a membrana 33, que ê elástica, e volta à sua configuração original e move o canal 37 e a alavanca 35 para a rectaguarda, para as suas posições iniciais. Ao mesmo tempo o fundo 31 é puxado para cima por pressão atmosférica. As várias partes internas do distribuidor de bomba que estão em contacto com a paste dentifrica são de preferencia de plástico(s) que não inactiva(m) o agente antibacteriano e anti-placa de éter difenilico halogenado. No entanto, no caso de não ser praticável utilizar plásticos que têm as necessárias propriedades físicas para as várias partes que estão em contacto e são ainda compatíveis com o agente anti-placa, pode-se utilizar outros plásticos, desde que a composição em pasta dentifrica (ou dentifricio em gel) inclua uma substância estabi 1 izante, tal como 1 imoneno ou outro terpeno ou componente aromatizante útil. No entanto, é considerado melhor evitar a utilização de quaisquer elastómeros de co-poliester/polieter, especialmente para a membrana de bombeamento (33), cujo plástico parece ser especialmente activo contra o THDE em composições orais dos tipos descritos.

Na Fig. 4 mostra-se uma saqueta,bolsa ou pacote 41 como uma unidade vedada a quente, Com vedação a quente de mais ou menos três dos seus lados, representados pelos numerais 43 e 45. 0 quarto lado 47 é simplesmente dobrado para trás sobre si próprio e não precisa de ser vedado a quente. Dentro do pacote vedado está uma composição oral, nomeadamente uma pasta dentifrica, não mostrada, e a superfície interior dessa saqueta é de um material plástico que não provoca uma perda excessiva de acção anti-placa do componente anti-bacteriano da composição oral aí contida. Tal como com os outros recipientes para as composições orais anti-pi aca, podem-se utilizar laminados, com uma camada plástica no seu interior que não afecta prejudicialmente o agente antibacteriano, ou quando o plástico não tem um tal efeito negativo, ele pode ser neutralizado pela pre-11-

sença na composição oral de um estabilizador adequado, que de preferencia é também útil como um seu agente aromatizante.

Na Fig. 5 mostra-se um frasco opaco 49 tendo uma tampa de vedação 51. Tanto o frasco como o implante de vedação (não mostrado) na tampa são materiais plásticos que são compatíveis com o THDE, que é o componente anti-placa na solução para lavagens da boca 53 contida no frasco. Tal como nos outros exemplos dados, quando um plástico reactivo é utilizado como material da porção interior do frasco ou da vedação da tampa, estará presente um estabilizador adequado na solução para lavagens da boca para prevenir a excessiva perda de acção anti-placa do THDE ou de outro éter difenilico halogenado.

Para além das composições descritas como estando presentes nas embalagens ilustradas, que incluem dentifrícios em gel e líquidos espessos em vez de pastas dentifricas, pode-se também incorporar em tais embalagens composições para tratamento dos cientes adequadas a uso profissional, tais como endurecedores dos dentes,que podem incluir fluoretos e fosfatos, agentes antibacterianos compostos, soluções corantes indicadores de placa e outras composições orais adequadas. De igual modo, composições em aerosol ou pressurizadas contendo os referidos compostos anti-placa podem ser embaladas em recipientes pressurizados (normalmente pressurizados com azoto gasoso) desde que as partes plásticas de contacto de tais recipientes sejam de materiais que não provocam excessivas perdas de propriedades anti-placa do agente anti-placa nas pastas dentifricas ou outras composições orais neles contidas.

Para além dos vários recipientes ilustrados no desenho e referidos anteriormente podem-se também utilizar frascos comprimíveis, cápsulas, garrafas, meios do tipo de esponja e vários tipos de recipientes de distribui-12-

ção mecânica. Dado alguns dos compostos antibacterianos éter dlfenlllco halogenado serem fotossensíveis, serã por vezes desejável que tais recipientes sejam compostos por, revestidos ou laminados com um material de peneiramento leve quimico ou físico, muitos dos quais são conhecidos, para evitar a transmissão para a composição oral e para o composto anti-placa de qualquer radiação inactivadora, por exemplo, luz ultra violeta. Tais recipientes serão também frequentes e desejávelmente opacos para evitar essa radiação actínica do componente anti-placa inactivador da preparação oral contida neles, nomeadamente uma pasta dentifrica.

Ainda não foram determinadas as causas ou a causa da inactivação pelos plásticos do THDE e outros agentes antibacterianos substancialmente não catiónicos,que têm propriedades anti-placa em composições orais. Os trabalhos de investigação não determinaram até agora, com precisão o mecanismo responsável pelas perdas daquela actividade desejável, mas por enquanto os resultados não apontam conclusivamente ou para reaeçoes químicas ou absorções físicas. Os testes de formulações básicas de soluções para lavagens da boca ou enxaguamentos da boca contendo THDE revelam que quando uma tal solução para lavagens da boca ou enxaguamento da boca é envelhecida em recipientes de distribuição à temperatura ambiente, 38°C, e 49°C, durante um período de tempo até doze semanas, existem perdas excessivas (mais de 25% da concentração inicial do THDE), quando a solução para enxaguamento da boca esteve em contacto com aquelas paredes e partes do recipiente de polietilenos de baixa densidade, polietilenos de elevada densidade, tereftalatos de polietileno, po1ipropilenos , nylons, po1 ialómeros e polimetilpentenos. De forma semelhante, resultam elevadas perdas quando um tal armazenamento se faz em recipientes com paredes e partes interiores de elastómeros de co-poliester/pol iéter, tais como os que foram anteriormente utilizados nas membranas de bomba Guala. Verificou-se que os polifluoroetile-13-

nos, tais como pol itetrafluoroetilenos, cloretos de polivinilo, policarbonatos e polissulfones não absorvem ou reagem com proporções excessivas do THDE. No entanto, os policarbonatos e po 1 issulfones são quebradiços e são consequentemente muitas vezes inadequados para emprego como partes de recipientes de distribuição. Os cloretos de polivinilo dão por vezes um gosto estranho às composições orais, tais como pastas dentífricas e por isso serão frequentemente evitados como um material para o recipiente, excepto nalguns casos, quando um tal gosto é compatível com o gosto do agente aromatizante utilizado na pasta dentifrica. Assim, de todos os materiais plásticos poliméricos disponíveis, o polifluoro etileno é especialmente identificado como um material possível de ser utilizado nos presentes recipientes ou embalagens, que não reduz de forma importante a actividade anti-placa dos agentes anti-placa. No entanto, como foi indicado anteriormente, quando se incorpora nas composições orais compostos estabi 1 izantes dos agentes anti-placa, nomeadamente terpenos, dos quais é representativo o limoneno, óleos essenciais (que frequentemente contêm terpenos), e outros componentes aromatizantes com semelhantes propriedades estabilizantes, pafe-se reduzir as perdas de actividade dos agentes anti-placa quando eles estão em contacto com recipientes ou partes de recipientes feitos dos vários plásticos poliméricos mencionados, com os quais ocorrem excessivas perdas de actividade anti-placa. Por isso, não é necessário estar-se dependente do polifluoroetileno como um material do recipiente de distribuição, desde que a composição oral também contenha uma proporção estabi1izante de terpeno ou outro estabilizador adequado. Quando um tal estabilizador está presente nas composições orais, ou quando o polifluoroetileno (ou cloreto de polivinilo, policarbonato ou polissulfone) é o único plástico polimérico em contacto com a composição oral, as perdas, em armazém, da actividade anti-placa são inferiores a 25%, e de preferência serão inferiores a 10%, mesmo após um armazenamento a temperaturas que vão

da ambiente a relativamente elevadas, por exemplo 20° a 40°C, por períodos de tempo de várias semanas até um ano ou mais. Considera-se que as composições orais mais estáveis são aquelas que incluem uma proporção estabi1izante de terpeno ou outro estabi1izante, adequado e que incluem também partes de contacto de recipientes apenas polifluoroetileno(ou qualquer um dos outros plásticos não reactivos). Embora os terpenos e óleos essenciais sejam estabilizadores primários de acordo com o presente invento, outros componentes aromatizantes podem também contribuir para a estabilização do material anti-placa, quer por interferência com qualquer reacção desestabi1izante ou por inibição da absorção do éter difenilico halogenado pelo plástico (ou por outro mecanismo desconhecido). Assim, tem sido posta a teoria de que alguns componentes das composições orais que tendem a solubilizar o THDE podem ter uma acção com vista a mantê-lo na composição oral e inibir ou prevenir a sua migração para o plástico. Por outro lado, também tem sido posta a teoria de que uma tal acção solubilizante poderia promover a migração do THDE solubilizado para o plástico. Dado a questão não ter sido resolvida, os requerentes não estão ligados a qualquer teoria. De igual modo, enquanto que é desejável que os terpenos e outros estabi 1 izantes sejam componentes aromatizantes, tal não ê necessário, e os estabilizadores podem ser úteis apenas para um objectivo de estabilização.

Embora seja preferível que as embalagens deste invento incluam paredes internas (em contacto com as composições de, ou revestidas com material plástico polimérico orgânico sintético sólido, está no âmbito do invento a utilização de outros materiais poliméricos sólidos (e/ou que formam películas), quer sejam ou não sintéticos, orgânicos ou mesmo plásticos. Assim, podem-se utilizar os polietileno glicois e metoxipolietileno glicois, tais como os dottipo Carbowax^R), por ex., Carbowax 4000 e

Carbowax 6000, frequentemente como materiais de revestimento em recipientes de distribuição das composições descritas. São igualmente úteis como revestimentos para recipientes de distribuição, polímeros inorgânicos de silicone, tais como siloxanos, e materiais orgânicos não sintéticos que formam película, tais como gomas, p. ex., carragenano, tragacanto, Karaya. Adicionalmente são também úteis, materiais poliméricos sólidos, tais como celulose e amido e seus derivados, como materiais para recipientes em contacto com os componentes anti-placa e antibacterianos das presentes composições orais embaladas.

I

As várias composições orais embaladas deste invento, que são mais frequentemente feitas são pastas dentifricas, dentifrícios em gel e soluções para lavagens da boca (por vezes designadas por soluções de enxaguamento da boca). Os primeiros dois serão aqui referidos como dentifrícios e os últimos serão normalmente desig nados por soluções para lavagens da boca.

Os dentifrícios contêm três grupos principais de componentes, o veiculo, o material de polimento e o agente tensio-activo (ou detergente). 0 agente anti-bacteriano, por ex., éter difenilico ha 1ogenado , está normalmente presente no veiculo, o qual normalmente consiste em cerca de 10 a 80% (todos os números são à base da comi posição final) do dentifrício. Do veiculo, cerca de 3 a

40% será água, cerca de 7 a 77% será um humectante, tal como glicerol, sorbitol, propileno glicol ou suas misturas e 0,5 a 10% será agente gelificante, tal como carboximetil celulose de sódio, musgo Irlandês, iota-carragenano ou hidroxieti1ce1u1ose ou afins, incluindo suas misturas. 0 material de polimento do dentifrício será normalmente cerca de 10 a 75% num gel ou pasta dentifrica, ou cerca de 50 a 99% num pó e tal material de polimento pode ser silica coloi-16-

dal, silica precipitada, a 1 uminossi1icato de sódio, metafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, alumina calcinada, di-hidrato de fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anidro ou carbonato de cálcio, outros materiais conhecidos, ou suas misturas. Os agentes tensio-activos incluem agentes tensio-activos aniónicos, não iónicos, catiónicos e zwitteriónicos, embora frequentemente, o emprego de agente tensio-activo não iónico seja evitado devido ao seu efeito prejudicial nos compostos antibacterianos, p. ex., THDE, e o emprego de agentes tensio-activos catiónicos e zwitteriónicos é também frequentemente evitado dado eles terem tendência para manchar ou escurecer os dentes. Assim, os agentes tensio-activos aniónicos orgânicos sintéticos, que são também detergentes, são os agentes de limpeza preferidos nos dentifrícios e destes, são preferidos o lauri1-sulfato de sódio e outros alquil superior-sulfatos de sódio de 10 a 18 átomos de carbono nos seus grupos alquilo, embora eles possam ser substituídos, pelo menos em parte, por vários outros detergentes sulfatados ou sulfonatados bem conhecidos. Outros ingredientes activos, tais como compostos que libertam fluoreto, p. ex., fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio, podem estar presentes para endurecer os dentes, norrralmente em proporções que libertam cerca de 0,001 a 1% de fluoreto para composição, e podem ser utilizados adjuvantes, tais como agente aromatizante e edulcorante, em proporções de 0,1 a 10%. Adicionalmente, pode ser desejável utilizar um policarboxilato, tal com um copolímero de éter polivini 1-meti 1 ico/anidrido maleico (PVM/AM) (Gantrez^Rb numa quantidade correspondente a cerca de 0,5 a 4% do dentifrício. Verificou-se que um tal material de policarboxilato melhora substancialmente a acção anti-placa co composto anti-bacteriano. 0 uso de tais policarboxilatos em composições orais é descrito na patente dos E.U. 4.627.977, que ê aqui incorporada como referência.

-17Em soluções para lavagens da boca, o veiculo oral é de preferência aquoso e alcoólico, sendo o álcool etanol ou isopropanol. 0 veiculo será normalmente 90 a 99,9% da composição, da qual o álcool representa 5 a 30% e o propileno glicol é frequentemente 2 a 10%, com base no produto final. 0 resto da composição, 0,1 a 10%, pode incluir agente aromatizante, agente tensio-activo, edulcorante, corante, agente anti-placa e outros adjuvantes para fins específicos. Nas composições em dentifrício e solução para lavagens da boca, a quantidade eficaz de composto(s) anti-placa anti-bacteriano(s ) situar-se-â normalmente na gama de 0,02 a 0,2%, mais preferivelmente 0,03 a 0,1% em soluções para lavagens da boca, e normalmente cerca de 0,25 a 1%, mais preferivelmente 0,25 a 0,5 ou 0,6% em dentifrícios, não excedendo as gamas proporcionais 0,8%, para o THDE em pastas dentifricas e não excedendo 0,2% THDE em soluções para lavagens da boca (devido a possíveis efeitos de entorpecimento da boca a concentrações mais elevadas)e não sendo inferiores às indicadas para evitar a ineficácia contra a placa a baixas concentrações. De preferencia ,as composições distribuídas conterão proporções do agente anti-placa e THDE dentro das gamas indicadas, mas quando a sua concentração inicial está dentro da gama indicada, pode ser aceitável uma perda até 25% e tais composições para distribuir estão dentro do âmbito do invento.

Para estabilizar as composições orais que se destinam a ser embaladas em recipientes contendo paredes ou outras partes plásticas, em que os plásticos são aqueles que são reactivos com os compostos anti-oacterianos estará desejávelmente presente uma quantidade de 0,01 a 2% de terpeno(s) ou estabi1izante(s ) nas composições orais, de preferencia 0,05 a 1% e mais preferivelmente 0,1 a 0,5%.

Tais estabilizadores podem estar presentes num agente aromatizante adequado para o dentifrício, se desejável (e de preferencia ê, e será de preferencia 5% do agente aromatizante, de preferencia pelo menos 10%, mais preferivelmente pelo menos 25% e mais preferivehente ainda pelo menos 50%.

Embora a anterior memória descritiva seja principalmente relevante para dentifrícios e soluções para lavagens da boca, outras composições orais (por ex., incluindo gomas de rascar) do invento conterão proporções semelhantes, dependendo da forma da composição (os líquidos contendo menos, como nas soluções para enxaguamento da boca, e composições mais espessas contendo mais, como nas pastas dentifricas), frequentemente com adição de agentes específicos para cumprimento dos objectivos daquelas composições. Assim, as composições de endurecimento dos dentes podem incluir fluoretos e fosfatos, nomeadamente fluoreto de potássio e fluorofosfato de sódio, nas bases quer do dentifrício quer da solução para lavagens da boca, frequentemente em percentagens na gama de 1 a 5%. As soluções corantes indicadoras de placa podem incluir um corante adequado (vermelho é aparentemente a cor mais preferida de todas para aqueles produtos), muitas vezes a uma concentração na gama de 0,001 a 0,1% numa base de solução para lavagens da boca. As composições dos outros produtos serão ajustadas em conformidade, como é do conhecimento dos peritos na técnica da especialidade.

agente anti-bacteriano é um material não catiónico que é insolúvel em água ou essencialmente insolúvel em água (tendo uma solubilidade em água a 25°C de menos de 10g/l, e por vezes, menos de 1 ou 0,lg/l). Tais materiais são solúveis ou dispersíveis em veículos dentífricos que contêm glicerol, sorbitol e/ou propileno glicol, e nos produtos finais à base daqueles meios. Eles são tam-19-

bêm solúveis ou dispersíveis nos meios alcoólicos aquosos das soluções para lavagens da boca.

Dos agentes antibacterianos, os éteres difeni1icos halogenados conterão normalmente bromo e/ou cloro, sendo o cloro o halogénio preferido. Eles serão de preferencia substituídos por 1 a 3 hidroxilos e 1 a 4 halogénios. Mais preferivelmente, eles serão substituídos por 1 ou 2 hidroxilos e 2 ou 3 halogénios, de preferencia com 4 substituintes, dois em cada anel. Entre os mais preferidos desses compostos encontram-se o éter 2,2¹-di-hidroxi5,5¹-dibromo-difeni1ico e éter 2¹,4,4¹-tric1oro-2-hidroxi-difenilico, sendo o último composto (THDE) o mais preferido. Quando considerado apropriado, os éteres difenôlicos halogenados serão substituídos total ou parcialmente por vários compostos de substituição anti-placa antibacterianos,substancialmente insolúveis em água, não catiónicos, fenólicos halogenados, tais como os indicados nas páginas 2-8 do pedido, S.N. 07/398.566, depositado em 25 de Agosto de 1989,que ê aqui incorporado como referência.

Os terpenos, cujo termo, para o objectivo desta memória descritiva, inclui os hidrocarbonetos de terpeno e seus derivados oxigenados, incluem compostos como d I -1imoneno, mentol, d i terpenos , po 1 i terpenos e seus derivados, sendo muitos deles encontrados em vários óleos essenciais e outros aromatizantes. Para além de serem úteis como estabilizadores para éteres difenilicos halogenados, eles frequentemente conferem desejáveis aromas âs presentes composições orais. Dos terpenos e seus derivados, considera-se que o limoneno ê o que melhor harmoniza estas propriedades, embora sejam igualmente úteis outros terpenos, incluindo aqueles que não são aromatizantes, como outros óleos essenciais lipofílicos emu1sificáveis e agentes aromatizantes que contêm componentes estabi1izantes.

0s vários plásticos que foram anteriormente descritos como os componentes de recipientes e/ou partes de recipientes de distribuição foram descritos apenas de forma breve porque se considera que sua natureza quimica e graus de polimerização são bem conhecidos,sendo portanto desnecessário nesta memória descritiva a sua pormenorização. No caso de serem requeridos outros detalhes, deve-se fazer referência à Modern Plastics Encyclopedia, que é publicada anualmente por McGraw-Hill Inc., New York,

New York.

Como foi descrito na S.N. 07/398.566 referida, as composições (deste invento) podem conter uma fonte de iões fluoreto, capaz de fornecer 25 a 5000 ppm de ião fluoreto na cavidade oral de preferencia 300 a 2000 ppm e mais preferivelmente 800 a 1500 ppm. Ver a Patente dos

E.U. 4.627.977 para mais detalhes acerca de fluoretos,proporções e pormenores de fabrico adequados. 0 fluoreto actua principalmente como um endurecedor dos dentes, mas serve também para estabilizar o composto anti-cálculo de polifosfato, quando presente. Um tal polifosfato é, de preferencia, uma mistura de pirofosfatos de sódio e potássio e é também estabilizado por Gantrez S-97. As gamas das proporções são indicadas no No. de Série 07/398.605 dos E.U., depositado em 25 de Agosto de 1989, cujo pedido é aqui incorporado como referência, e na patente dos E.U. 4.627.977 e patente dos E.U. 4.806.340, que são aqui incorporades como referência.

Para outros detalhes de formulações, componentes, adjuvantes, fabrico e emprego, ver as patentes, memórias descritivas e pedidos anteriormente referidos nesta memória descritiva, que são aqui incorporados como referência.

fabrico das composições orais descritas é de acordo com quaisquer das várias técnicas normais para a produção dessas classes de composições. Fazendo-se referência a exemplos específicos, por uma questão de simplificar, o THDE é disperso e/ou dissolvido na porção do veiculo do dentifrício e o terpeno está presente no agente aromatizante. Para fazer um dentifrício, o veiculo é preparado contendo glicerol, sorbitol, e propileno glicol, agentes gelificantes e adjuvantes adequados (incluindo p

Gantrez S-97 e triclosan) e mistura-se o veiculo e a solução detergente aniónica aquosa (de preferencia lauril-sulfato de sódio ou uma mistura de lauri1-sulfato de sódio e meti1-cocoi1-taurato de sódio, seguindo-se a misturação de componente agente de polimento com a pré-mistura. Finalmente, adiciona-se, com misturação, o agente aromatizante, nomeadamente terpeno, dissolvido em metanol e ajusta-se o pH. Para fazer a solução para lavagens da boca, os vários componentes respectivos são simplesmente adicionados,com misturação, para dentro do meio alcoólico ou alcoólico aquoso e são agitados até se dissolverem. Uma mistura de 1auri1-su1fato de sódio (LSS) e meti1-cocoi1-taurato de sódio (com uma relação na gama de 1:4 a 4:1) é de preferencia utilizada como componente tensio-activo aniónico da solução para lavagens da boca, na presença do taurato, permitindo uma desejável redução do teor em SLS, como pretendido. Outras composições orais são preparadas de acordo com semelhantes processos relevantes.

Apoembalar a composição oral nos dispositivos de distribuição, será desejável evitar o contacto das composições com as partes plásticas do elastómero co-poliéster/poliéter e será também desejável evitar o contacto de quaisquer composições não contendo agente estabilizante(nomeadamente terpeno ou aroma contendo-o) com partes plásticas feitas daqueles plásticos anteriormente indicados nesta memória descritiva, por serem reactivos com o THDE e ou-22-

tros daqueles compostos anti-bacterianos e anti-placa. Será especialmente importante evitar as referidas partes plásticas para reservatórios de conservação ou quaisquer outros recipientes, tubagens, bombas ou equipamento nos quais a composição oral possa ser mantida por um apreciável período de tempo ou mantida por períodos de tempo mais curtos a elevadas temperaturas.

Mesmo quando as composições embaladas deste invento são preparadas e se evitam contactos das composições orais contendo THDE ou outra composição anti-bacteriana de éter difenilico halogenado com os plásticos reactantes, ê ainda desejável reduzir ao mínimo a exposição de tais composições embaladas ao calor e à luz, pois verificou-se serem ambos aceleradores da perda de actividade anti-placa. Assim, as composições do invento são de preferência embaladas e armazenadas em recipientes e distribuidores opacos a uma temperatura na gama de 10° a 38°C e são também armazenados a essa temperatura. Por outro lado, as composições embaladas podem ser armazenadas e utilizadas da maneira normal e obter-se-ão os desejáveis efeitos anti-placa. Tais efeitos têm sido verificados por testes laboratoriais e por avaliações dos dentes de voluntários constituindo painéis humanos, que utilizaram as várias composições embaladas e outras de controlo. Observaram-se significativos aumentos das actividades anti-placa das composições embaladas deste invento, em comparação com as composições embaladas de controlo, em que a embalagem incluia partes de plástico que eram reactivas com o composto antibacteria, no de éter difenilico halogenado e que não continham agente estabi1izante na composição oral. Verificaram-se também tais aumentos benéficos de actividade quando se utilizavam embalagens feitas de plásticos reactivos (mas não elastómeros de co-poliéster/poliêter)com composições orais contendo terpenos, em comparação com composições de controlo, em que as composições orais não contêm terpenos nem agentes aro-23mat i zantes.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam o invento. Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e proporções nestes exemplos, memória descritiva e reivindicações anexas são em peso, e todas as temperaturas são em °C.

EXEMPLO 1

Componente

Agua, desionizada

Sorbitol(solução aquosa a 70%)

Etanol(solução aquosa a 95%) icerol

Propileno Glicol ^Gantrez S-97'( so 1 ução a 13%)

Hidróxido de sódio(so1ução aquosa a 50%)

Lauri1-sulfato de sódio ♦ ♦ Tauranol WSHP ♦ ♦♦ Mistura de aromas

D «**» Tric1osan(Irgasan DP 300fabricado por CIBA-GEIGY )

Percentagem

47,84

20,00

12,50

10,00

7,00

1,92

0,12

0,25

0,20

0,12

0,05

100,0 ♦Copolímero de éter poliviniImeti1ico/anidrido maleico (GAF Corp).

♦♦ Meti1-cocoi1-taurato de sódio ♦♦♦ contem pelo meços 25% de terpenos, incluindo pelo menos 25% de limoneno ♦ ♦♦♦ THDE(éter 2¹,4,4¹ -1ric1oro-2-hidroxi-difeni1ico).

-24A solução para enxaguamento da boca (ou para lavagens da boca) deste exemplo é feita misturando-se os vários componentes indicados uns com os outros de acordo com qualquer ordem adequada, seguindo os processos padrão, embora de preferencia o triclosan seja primeiramente dissolvido na mistura de propileno glicol e etanol,após o que é misturado com uma solução aquosa de sorbito 1 , g1icerol e os agentes tensio-activos aniónicos, sendo a mistura aromatizante adicionado em último lugar. A solução de hidróxido de sódio é utilizada para neutralizar a resultante mistura acídica, sendo essa neutralização a um pH de 6,84 (sendo desejável ter o produto um pH neutro, ou próximo disso).

A solução para enxaguamento da boca resultante tem uma excelente estabilidade cosmética e um atoma aceitávek e o agente aromatizante e o triclosan são satisfatoriamente dissolvidos, sendo uma tal dissolução pelo menos parcialmente atribuível à presença do Tauranol WSHP. Quando se utiliza apenas 0,25% de SLS, como agente tensio-activo aniônico, as solubi1izações do agente aromatizante e triclosan não são tão satisfatórias. Embora tais solubilizações possam ser aumentadas quando se utiliza mais SLS, o limite máximo aceitável daquele composto nas soluções para enxaguamento da boca é frequentemente cerca de 0,25%, e o Tauranol^ WSHPe SLS são seguros e aceitáveis nas proporções utilizadas. A referida solução para enxaguamento da boca ê testada in vitro quanto à biodisponibilidade do triclosan relativamente a soluções de enxaguamento da boca comparáveis de fórmulas, omitindo o Tauranol WSHP, num caso, e substituindo-o por uma quantidade igual a metade de um agente tensio-activo não iónico (Pluronic F-127) noutro caso. Em testes de absorção de triclosan, em que se mediu a absorção de triclosan pelos discos de hidroxiapatite, que tinham sido revestidos com saliva, e testes de zona de inibição por absorção de proteína,ve-25rificou-se que a presença do agente tensio-activo aniónico misto resulta numa comparável biodisponibi 1 idade do triclosan, em comparação com aquela disponibilidade da fórmula só com SLS e uma tal disponibilidade é significativamente superior para as fórmulas que não contêm detergente não iónico do que para aquelas em que o detergente não iónico (PliiOnic^R F-127) está presente.

A solução para enxaguamento da boca da fórmula deste exemplo é envelhecida a uma temperatura elevada (41°C) durante três e cinco semanas, o que é considerado equivalente a pelo menos um real envelhecimento de cerca de seis meses a um ano à temperatura ambiente. Tais testes de envelhecimento são conduzidos em recipientes de distribuição (frascos) feitos de vidro, cloreto de polivinilo e tereftalato de polietileno (ou revestido com os materiais de plástico). Embora as análises químicas das soluções para enxaguamento da boca após tais periodos de envelhecimento não tenham revelado perdas de triclosan quando o recipiente é de vidro, verificaram-se perdas de triclosan nas soluções para enxaguamento da boca, quando os recipientes são de tereftalato de polietileno ou desta amostra de cloreto de polivinilo mas elas são significativamente inferiores a uma percentagem possível, de 25% (da concentração original) e pode ser inferior a 5 ou 10%.

Quando, no lugar da mistura aromatizante se utilizar dl -1 imoneno em quantidades de 0,1, 0,2 e 0,4%, obtêm-se estabilização ainda melhores do triclosan nos referidos dentifrícios embalados do invento, e tais estabilizações também ocorrem quando estão presentes em proporções semelhantes outros terpenos de quaisquer dos vários óleos essenciais e agentes aromatizantes. Tais bons resultados são também obtidos quando o material do recipiente ou do seu revestimento ê de polimeti1-penteno,pol ialômero, polipropileno, polietilenos de elevada e baixa densidade, e

nylon, embora tais materiais, na ausência da mistura aromatizante (e terpenos incluídos), provoquem significativas e excessivas perdas de triclosan disponível da solução de enxaguamento da boca em armazém, especialmente a elevadas temperaturas,

EXEMPLO 2

Componente Percentagem

Agua, desionizada 84,42

Etanol (95%) 10,0

Propileno gl icol 5,0

Lauri1-sulfato de sódio 0,50

Triclosan 0,06

Sacarina de sódio 0,02

100,00

Uma sDlução para enxaguamento da boca da fórmula anterior é testada quanto à existência do triclosan após o armazenamento durante três semanas em recipientes de distribuição feitos de (ou revestidos com) vãrios plásticos. Os testes foram feitos à temperatura ambiente, 38°C e 49°C, simulando os armazenamentos a elevadas temperaturas tempos mais longos de armazenamento, até um ano ou mais à temperatura ambiente. Verificaram-se perdas superiores a 25% do triclosan na solução para enxaguamento da boca em armazém, quando os recipientes são de polimetil penteno, polialómero, po 1 ipropi1eno, polietilenos de elevada e baixa densidade e nylon, verificando-se resultados inaceitáveis (perdas excessivas) quando os recipientes são de polipropileno, polietileno e nylon (sendo o nylon o pior).

Quando o material ou o revestimento do recipiente é de cloreto de polivinilo, policarbonato.poli-sulfone ou polifluoroetileno, p. ex., po1itetraf1uoroetiD leno ou Teflon , não se verificam essencialmente quaisquer perdas de triclosan. As perdas de triclosan em soluções de enxaguamento da boca amazenadas em recipientes feitos de ou revestidos com polímeros referidos (po1i-meti1-penteno,etc). podem ser reduzidas de maneira igual à dessrita no exemplo 1, incorporando-se na fórmula da solução para enxaguamento da boca limoneno, outros terpenos, ou óleos essenciais em que podem estar presentes, sendo a proporção de terpeno de preferencia de pelo menos 0,1% e mais preferivelmente sendo superior, p.ex., 0,2% ou 0,4% com base na composição final. Nalguns casos, mesmo o emprego de material aromatizante que não contem qualquer proporção significativa de terpenos terá um efeito positivo, embora se não espere que um tal efeito seja tão bom como quando existem terpenos na formulação.

EXEMPLO 3

Componente Percentagem

Propileno glicol 10,00 lota carragenano 0,75

Fluoreto de sódio 0,33

Sorbitol (70%) 30,00

Sacarina de sódio 0,30

Dióxido de titânio 0,50

Hidróxido de sódio(so1ução aquosa a 50%) 0,80

Agua, desionizada 27,71 + Luviform™ (solução a 35%) 4,76

++ Zeodent™ 113 +++Sident™ 22S

20,00

2,00

Lauri1-su1fato de sódio(activo a 94%)

1,60

Agente aromatizante

0,95

Triclosan

0,30

100,00 +copolímero de éter polivini1-meti1ico/anidrido maleico (BASF Corp) .

++ Agente de polimento de silica (J.M. Huber Corp.) +++ Agente espessante de silica (De.gussa Co.).

PrqBra-se um dentifrício da fórmula anterior segundo o procedimento normal, que ê utilizada como um meio para testar a estabilidade do triclosan, quando o dentifrício que o contêm é exposto a diferentes plásticos que são utilizados como materiais de recipientes ou de partes dos recipientes de distribuição nos quais os dentifrícios são embalados e dos quais são distribuídos os plástiTM cos para os testes são Pibiflex 46, fabricados por Inmont, e Arnitel™ 460 EM, mf'd., fabricados por AKZO, que são plásticos utilizados como membranas ou foles de um distribuidor de bomba, como ilustrado na Fig. 3. Seis amostras de plásticos foram submetidos a ensaio, três das quais dos referidos plásticos, sendo cada uma das três tratada com um diferente agente de libertação de moldes (para determinar se a natureza do agente de libertação ê relevante para o problema da estabilidade do triclosan em contacto com plásticos durante o armazenamento). Estes agentes de libertaTM ção são Silicone Master (óleo de silicone a 5% e polipropileno a 95%), Silicone Master mais Silicone Oil (com óleo de silicone extra) e Armid 0 Master™ (óleo ami-29da a 5% e polipropileno a 95%), respectivamente. Após um armazenamento de duas semanas com as amostras de teste em contacto com o dentifrício a diferentes temperaturas (temperatura ambiente, 38°C e 49°C), o dentifrício é removido dos materiais do recipiente de plástico e os plásticos são lavados com água e mergulhados em metanol para dissolução de qualquer triclosan que possa ter sido absorvido por eles durante o armazenamento. Os resíduos da lavagem de metanol são recolhidos e são analizados, utilizando-se cromatografia líquida de elevado rendimento. Verificou-se que ocorrem essencialmente os mesmos tipos de aborções de triclosan com os diferentes materiais da membrana e embora existam variações entre eles e estejam algo dependentes dos agentes de libertação utilizados, os resultados são essencialmente iguais em todos os casos. Verificou-se que os elastómeros de co-poliéster/poliéter absorvem significativas percentagens de triclosan do dentifrício, cujos resultados são confirmáveis quando os elastómeros de co-poliêster/poliéter são utilizados como materiais dos foles em recipientes de distribuição de bomba contendo o dentifrício descrito e outros dentifrícios dentro do âmbito do invento. Nesta conformidade, ê considerado indesejável a utilização de elastómeros de co-poliéster/poliéter em contacto com os presentes dentifrícios ou soluções para lavagens da boca, mesmo quando os dentifrícios e soluções para lavagens da boca contêm materiais aromatizantes que incluem terpenos (que estão presentes no agente aromatizante da formulação do dentifrício), ruma extensão de pelo menos 0,1% do dentifrício.

Quando os testes são repetidos, utilizando-se os actuais recipientes de distribuição de bomba Guala como recipientes para os dentifrícios, com as membranas de elastómero de co-poliéster/poliéter de Arnitel™, as perdas de triclosan são também inaceitáveis, mas quando o elastómero de co-pol iéster/poliéter é substituído por outros dos plásticos aceitáveis, por exemplo, polifluoroeti leno,

-30a actividade do triclosan aumento por liquido dentro do aceitável. De igual modo, verificou-se que outras partes de plástico daqueles recipientes de distribuição de bomba,nomeadamente as suas paredes inferiores de polipropileno, absorvem quantidades excessivas de triclosan e não reduzem sériamente a actividade anti-placa do dentifrício, aparentemente devido â presença de terpenos no agente aromatizante do dentifrício embalado.

Efectuou-se um teste de avaliação, envolvendo pelonenos dez indivíduos que utilizam o dentifrício deste invento, distribuído de tubos revestidos de tereftalato de polietileno e polietileno, escovando os dentes duas vezes por dia durante um nês sendo feitas por peritos, durante este período de tempo, avaliações da placa dos dentes dos indivíduos. Os resultados dos testes revelam que a composição dentifrica tem uma determinada actividade anti-placa, semelhante à que é também observável em testes com as soluções de enxaguamento da boca dos Exemplos 1 e 2, provocando também que o triclosan não foi inactivado de forma inaceitável, e está ainda presente numa proporção anti-placa e anti-bacteriana eficaz no dentifrício.

EXEMPLO 4

Componente Percentagem

Glicerol 7,00

Propileno glicol 3,00

Iota-carragenano 0,75

Sorbitol (70%) 30,00

Sacarina de sódio 0,30

Fluoreto de sódio 0,33

Dióxido de titânio 0,50

Gantrez^RS-97”(Solução a 13%) 15,00

Agua desionizada 16,07

Hidróxido de sódio(so1ução aquosa a 50%) 0,80 “Zeodent^R 11 3*t J.M.Huber Corp.) 20,00

D

Sylodent 15(um espessante à base de si 1 ica ;W.R.Grace Corp.) 3,00

Agente aromatizante 0,95

Lauri 1-sulfato de sódio 2,00

Triclosan 0,30

100,00

Prepara-se uma pasta dentifrica da fórmula anterior, que é embalada em recipientes de distriT|0 buição de bonfca Guala tendo membranas e foles do tipo Arnitel. 0 dentifrício é também introduzido em tubos laminados, tendo tereftalato de polietileno no interior do laminado, em contacto com o dentifrício. Os dentifrícios são envelhecidos a 5°C, 25°C e 39°C, durante duas,quatro e seis semanas. Após aqueles períodos de envelhecimento os

dentifricios são distribuídos a uma proporção de cerca de

1,5 g por dia e a intervalos semanais e os teores em triclosan dos dentifrícios distribuídos são determinados por análises. No caso do recipiente de distribuição de bomba Guala, o dentifrício distribuído perde cerca de 27% do triclosan, o que é excessivo e prejudicial. A perda é práticamente constante, independentemente da temperatura em armazém ou tempo de armazenamento, o que pode ser explicado pela absorção do triclosan pela membrana da bomba, com a qual é posta em contacto antes da distribuição. Uma tal membrana ê de um elastómero de co-poliéster/poliêter, que é uma classe de plásticos a ser evitada como material para recipientes ou como uma parte num recipiente ou distribuidor para dentifrícios contendo triclosan. No entanto, quando a membrana elastomérica de copoliéster/poliéter é substituída por uma feita de quaisquer dos plásticos aceitáveis prêviamen te referidos, nomeadamente tereftalato de polietileno, que podem servir como materiais para membranas em dispositivos de distribuição de bomba modificados(modificados para compensar as diferentes propriedades daqueles plásticos), a estabilidade do triclosan aumenta e a composição distribuída é satisfatória e eficaz como uma pasta dentifrica anti-placa.

As formulações de pastas dentifricas em gel em tais embalagens têm um comportamento semelhante relativamente à estabilidade do triclosan após armazenamento e aquando da distribuição.

Em testes semelhantes, quando se utiliza tubos revestidos de tereftalato de polietileno, verifica-se uma pequena perda (inferior a 5%) de triclosan, indicando que a presença de terpenos (0,1% ou mais da composição), incluindo limoneno, no agente aromatizante (ou o próprio agente aromatizante) evita a perda do triclosan ou a sua inactivação. Quando se utilizam tubos revestidos de

polifluoretoetileno, haverá uma pequena perda de triclosan mesmo quando o agente aromatizante é omitido da composição dentifrica e esse será igualmente o caso quando se utiliza cloreto de polivinilo como material para o revestimento em contacto com o dentifrício ou quando as partes da embalagem de polissulfone ou policarbonato estão em contacto com aquele dentifrício. No entanto, como anteriormente indicado, não serão normalmente utilizados aqueles três últimos plásticos referidos. Quando, no teste referido, em que o dentifrício ê distribuído do recipiente de distribuição Guala, o Gantrez S-97 é substituído por 4,76 partes de Luviform(35%), sendo a restante completado por água desionizada, sem se registar uma diferença apreciável na estabilidade do triclosan entre as fórmulas.

Nas fórmulas antericres o sistema de polimento é um sistema silicoso, de preferencia um à base de alumina. Quando o agente de polimento é alterado para uma alumina, os problemas préviamente referidos como tendo sido detectados nalguns plásticos diminuem ,embora persisteam ainda. De igual modo, as presenças de terpenos nos dentifrícios promovem a estabilidade do triclosan,como acontece em semelhantes composições dentifricas à base de agentes de polimento silicosos.

EXEMPLO 5

As soluções para enxaguamento da boca e os dentifrícios dos anteriores exemplos podem variar nas composições em +10% e +25% para os seus vários componentes, desde que tais percentagens não estejam fora das gamas indicadas nesta memória descritiva e obtêm-se produtos antibacterianos anti-placa praticáveis e eficazes, que são distribuíveis em estado anti-placa eficaz dos referidos reci-34-

pientes de distribuição, que são feitos de plásticos compatíveis. Os produtos podem também ser modificados,sendo convertidos em géis dentifricos, géis orais, pastas,1íquidos, pastilhas,cápsulas,comprimidos e saquetas dos tipos préviamente referidos nesta memória descritiva. Tais produtos também têm um comportamento semelhante, sendo o triclosan ou outro éter difenilico halogenado ou agente anti-placa antibacteriano suficientemente estável na presença de materiais de embalagem ou componentes da embalagem de polifluoroetileno, cloreto po 1 ivini 1 ico , policarbonato e polissulfone .mesmo quando não estão presentes nas composições orais quaisquer agentes aromatizante e terpenos, e sendo estável na presença de polietilenos, polipropilenos, tereftalatos de polietileno, polialómeros , nylons e po1imeti1pentenos , como materiais da embalagem ou de componentes desde que esteja presente na composição oral um terpeno, nomeadamente limoneno, ou um componente aromatizante estabi1izante. Tal como acontece com os outros dentifrícios e soluções para lavagem da boca préviamente referidas, devido â excessiva absorção ou outra acção adversa relativamente ao triclosan pelos elastómeros de co-poliéster/poliéter e outros, o emprego desses materiais deve, de preferencia, ser evitado.

EXEMPLO 6

Preparam-se dentifrícios das fórmulas dos exemplos 3 e 4, que são distribuídos após armazenamento de um mês a 30°C em tubos flexíveis de pasta dentifrica revestidos com polietileno, num caso, e tereftalato de polietileno, noutro caso, em escovas de dentes de cerdas, como ilustrado na Fig. 1. As quantidades de pasta dentifrica na escova de dentes situam-se na gama de 0,8 a 2,Og,sendo preferidas quantidades de 1 a 1,5 g. Quando é distribuída uma quantidade de 1,5 g, a quantidade de triclosan activo do dentifrício na escova é de cerca de quatro miligramas

(sendo inactivado apenas 10% do triclosan). Quando o armazenamento ocorrer por um mais longo período de tempo ou a uma temperatura mais elevada ou com um plástico mais desestabilizante em contacto com o dentifrício durante o armazenamento, as composições embaladas podem conter cerca de 3 mg de triclosan nos 1,5 g na escova. Assim, com 1 g de dentifrício na escova, as quantidades de triclosan serão de cerca de

2,7 mg e 2 mg, respectivamente. Para os dentifrícios contendo de 0,25 a 0,6% de triclosan, a escova de dentes pode conter de 2,2 a 8 mg de triclosan, se a inactivação deste se situar na gama de 10 a 25%, ou até cerca de 9 mg quando não há inactivação do triclosan.

Os dentifrícios embalados descritos são utilizados para escovar os dentes, sendo distribuídas nas escovas de dentes, para cada aplicação, quantidades tipicamente compreendidas entre cerca de 0,8 e 2 g. Os dentes são escovados duas vezes por dia, de manhã e à noite, um minuto de cada vez, durante quatro semanas, após o que é aparente um acentuado aumento da acção anti-placa, em comparação com um dentifrício de controlo que não contenha triclosan. A melhoria na acção anti-placa é também visível, em comparação com uma composição de controlo sem aroma (não contendo terpeno), que contenha triclosan uma embalagem de dentifrício em tubos revestidos de polietileno e tereftalato de polietileno.

presente invento foi descrito relativamente a exemplos ilustrativos e suas gomas de realização, embora não esteja limitado a eles, pois é evidente que um perito na técnica da especialidade, perante a presente memória descritiva, será capaz de utilizar substitutos e equivalentes sem se afastar do invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - Processo para a preparação de uma composição oral estável em armazém, tendo propriedades anti-placa, para inserção num recipiente de distribuição tendo material polimérico sólido em contacto com a referida composição, em que a referida composição no referido recipiente é preparada por meio de mistura, com um veículo oralmente aceitável, de cerca de 0,02% a 1%, em peso,de um agente anti-placa não catiónico insolúvel em água e outros excipientes convencionais, e em que se determinou que pelo menos cerca de 25% da actividade anti-placa é perdida por armazenamento no referido recipiente por contacto com o referido material polimérico, caracterizado por:

I. ser empregue um material polimérico compatível no referido recipiente que não causa tal perda, e/ou

II. se incluir na referida composição cerca de 0,01% a
2% de um estabilizador tal como um terpeno e/ou um agente aromatizante que inibe tal perda, e se incluir, facultativamente, na referida composição, cerca de 0,05% a 4% de policarboxilato polimérico aniónico sintético e/ou cerca de 25 ppm a 5 000 ppm de iões fluoreto.

2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material polimérico sólido compreender um material plástico polimérico não elastomérico orgânico sintético sólido.
3a. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o referido material polimérico compreender qualquer um de entre polialquilenos inferiores, poliéteres, polimetil-pentenos, polialómeros, nylons, polifluoroetilenos, haletos de polivinilo, policarbonatos e poli-sulfonas.
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material polimérico consistir em polietileno.

58. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material polimérico consistir ? em tereftalato de polietileno.

68. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido terpeno ou agente aromatizante consistir em limoneno.

78. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o estabilizador consistir num terpeno que não é um componente de um agente aromatizante.

88. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-tártaro eficaz de um agente anti-tártaro polifosfato molecularmente desidratado linear sintético.

98. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido polifosfato consistir em pirofosfato de sódio ou de potássio ou uma sua mistura.

IO®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido agente anti-placa consistir num éter difenílico halogenado.

11®. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido éter difenílico halogenado conter 1 a 3 substituintes hidroxilo e 1 a 4 substituintes cloro ou bromo.

12a. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido éter difenílico halogenado consistir em triclosano.

13®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se incluir na referida composição um policarboxilato que consiste num copolímero de éter vinil-metílico/ácido ou anidrido maleico.

14a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se empregar um contentor que é opaco.

15®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se empregar uma composição na forma de uma pasta de dentes ou dentífrico em gel que contem um agente de polimento e 0,25% a 0,5% de triclosano.