CZ286156B6

CZ286156B6 - Balený prostředek proti tvorbě zubního povlaku

Info

Publication number: CZ286156B6
Application number: CS19897510A
Authority: CZ
Inventors: Nuran Nabi; Abdul Gaffar; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe; Richard S. Robinson; Jeffrey Miller; Chimpiramma Potini; Michael Allan Collins; Theresa Gabrielle Shackil
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 2000-01-12
Also published as: DK671089A; IE894194L; GB2227661B; SK751089A3; NO178953C; DK671089D0; GB8928964D0; PT92736B; NO178953B; MY105787A; AT398034B; IE63176B1; NZ231814A; GB2227661A; FI98121C; BR8906850A; ATA296789A; MA21713A1; LU87652A1; NO895309D0

Abstract

Sestava zahrnující dávkovací zásobník a jeho obsah, přičemž zásobník je z pevného, syntetického, organického, neelastomerního plastického polymerního materiálu, který je v kontaktu s perorální kompozicí, kterou je zubní pasta, ústní gel nebo kapalný zubní čisticí prostředek, kompozice kapalné ústní vody nebo pasty, gelu nebo kapalného ošetřovacího zubního prostředku, přičemž tato perorální kompozice obsahuje 0,2 % až 1 % hmotnostní antibakteriálního a proti zubnímu plaku účinného podílu nekationtového antibakteriálního činidla a činidla proti zubnímu plaku, které je v podstatě ve vodě nerozpustné, přičemž jeho rozpustnost ve vodě je menší než 10 gramů/litr při teplotě 25 .degree.C, a tento pevný polymerní materiál je vybrán ze skupiny materiálů, které způsobují ztrátu více než 25 % původního antibakteriálního účinku a účinku proti tvorbě plaku této perorální kompozice při skladování v tomto zásobníku při teplotě 20 až 40 .degree.C po dobu několika týdnů, přičemž uvedená kompozice obsahŕ

Description

Vynález se týká sestavy zahrnující dávkovači zásobník a jeho obsah, přičemž zásobník je z pevného, syntetického, organického, neelastomerního plastického polymerního materiálu, který je v kontaktu s perorální kompozicí, kterou může být zubní pasta, ústní gel nebo kapalný zubní čisticí prostředek, kompozice kapalné ústní vody nebo pasty, gelu nebo kapalného ošetřovacího zubního prostředku. Účelem řešení je dosažení kompatibility dávkovacího zásobníku a jeho obsahu.

Dosavadní stav techniky

Přestože různé plastické hmoty mohou snižovat účinnost antibakteriálních látek proti tvorbě povlaků, některé plastické hmoty, například polyfluorethylen a polyvinylchlorid jsou kompatibilní s THDE a bylo prokázáno, že nezpůsobují příliš velké ztráty antibakteriální účinnosti nebo účinnosti proti tvorbě zubních povlaků při skladování při teplotě místnosti nebo i při vyšší teplotě. I když část zásobníku tvoří plastická hmota, která sama není zcela kompatibilní s antibakteriální látkou, je možno kompatibilitu zlepšit tak, že se do perorálního prostředku přidá stabilizační množství stabilizátoru pro antibakteriální látku jako je například terpen, například limonen nebo silice přírodní nebo syntetické, která může současně představovat příchuť pro tyto perorální prostředky. Tento stabilizátor má být obsažen v dostatečném podílu tak, aby byla zachována účinnost prostředků proti zubnímu povlaku při balení a distribuci.

Povlak na zubech, neboli plak, je pokládán za příčinu nežádoucích periodontálních stavů a mimoto je prekurzorem zubního kamene. Může se tvořit na různých částech povrchu zubů včetně okraje dásní. Vzhled zubu se stává matným, přičemž může dojít ke vzniku zubního kamene a zánětu dásní. Z tohoto důvodu je žádoucí používat prostředek pro orální použití s obsahem složky účinné proti tvorbě zubních povlaků.

Přestože bylo známo, že antimikrobiální látky v orálních prostředcích mohou snížit tvorbu zubního plaku, a jejich účinnost se zvyšuje v kombinaci s některými dalšími látkami, různé antibakteriální látky mají nevýhodné vlastnosti, které omezují jejich použití vperorálních prostředcích. Například kationtové antibakteriální látky, jako kvartemí amoniové halogenidy, mohou odlišně zbarvit zuby a mohou být inaktivovány aniontovými materiály, například smáčedly v tomtéž prostředku.

Účinnými antibakteriálními látkami proti tvorbě povlaků jsou zejména ve vodě v podstatě nerozpustné halogenované a často také hydroxylované difenylethery, jako je například THDE (triclosan) a 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromfenylether (DDDE), tyto látky však mohou být inaktivovány neiontovými smáčedly a řadou plastických hmot. Vynález si proto klade za úkol použití halogenovaných difenyletherů, zvláště THDE a DDDE a podobných látek proti tvorbě zubního plaku v perorálních prostředcích, a sice v tom smyslu, aby tyto prostředky bylo možno skladovat v baleních a podávat ke spotřebiteli bez větší ztráty účinnosti antibakteriální látky při skladování před použitím. Ve známých čisticích prostředcích s obsahem triclosanu nebylo možno zajistit po skladování při podání spotřebiteli účinné množství antibakteriální látky k zábraně tvorby zubního plaku při použití tohoto prostředku jednou nebo dvakrát denně v množství vždy 1,5 gramu při čištění zubů, celkem 2 minuty, což je pravděpodobně průměrná doba čištění zubů. Prostředky by měly působit alespoň 25 % snížení tvorby zubního plaku po 3 týdnech užívání ve srovnání s použitím kontrolní zubní pasty stejným způsobem.

-1 CZ 286156 B6

Nejvýhodnější antibakteriální složkou proti tvorbě zubního plaku je THDE, to znamená triclosan. Tato látka byla uvedena v patentu Spojených států amerických č. 4 022 880 jako antibakteriální látka v kombinaci s činidlem proti tvorbě zubního kamene, který poskytuje zinečnaté ionty, a v DE 35 32 860 v kombinaci se sloučenino mědi. Tatáž látka je uvedena také 5 v evropských patentových přihláškách č. 161 898 a 161 899. V evropské patentové přihlášce č. 220 890 a uvádí prostředky pro čištění zubů, které kromě této látky obsahují polyethylenglykol a silici k chuťové úpravě prostředku.

Z dosavadního stavu techniky jsou známy různé prostředky pro orální podání nebo čištění zubů, 10 jako jsou pasty, gely, prášky, kapalné prostředky, tablety nebo pastilky, které jsou určené k uložení pod jazyk, a dále kapalné a ústní vody a mimoto pomocné prostředky k odbornému použití, jako jsou prostředky k vytvrzení zubů s obsahem například fluoridových iontů. Tyto výrobky jsou obvykle baleny ve stlačitelných tubách, zásobnících opatřených dávkovacím zařízením, zásobnících pod tlakem, krabičkách, lahvích a jiných typech zásobníků. Tyto 15 stlačitelná tuby byly sice původně vyráběny z kovů, například olova a hliníku a lahve byly vyráběny ze skla, ovšem v posledních letech jsou tyto typy zásobníků často vyráběny ze syntetických organických polymemích plastických hmot nebo z laminátů, které tyto plastické hmoty obsahují. Podle dosavadních znalostí jsou známy interakce mezi prostředkem pro perorální podání a materiálem, z něhož je zásobník z hliníku. Aby bylo možno zabránit těmto 20 reakcím, jsou zásobníky zpracovávány zvláštním způsobem, nebo je užíváno jiných materiálů.

Dosud však pravděpodobně nebylo známo, že některé plastické obalové hmoty by mohly nepříznivě ovlivnit účinnost halogenovaných difenyletherů, které jsou používány jako antibakteriální látky proti tvorbě zubních povlaků v perorálních prostředcích po jejich uložení do obalů. Rovněž nebylo známo, že by bylo možno použít některé plastické hmoty, které by 25 nepůsobily ztrátu účinnosti halogenovaných difenyletherů nebo že by bylo možno bránit takové ztrátě vpravením terpenů do těchto prostředků, například limonenu nebo jiných silic.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sestavy zahrnující dávkovači zásobník a jeho obsah, přičemž zásobník je z pevného, syntetického, organického, neelastomemího plastického polymemího materiálu, který je v kontaktu s perorální kompozicí, kterou je zubní pasta, ústní gel nebo kapalný zubní čisticí prostředek, kompozice kapalné ústní vody nebo pasty, gelu nebo kapalného ošetřovacího 35 zubního prostředku, přičemž podstata této sestavy spočívá v tom, že uvedená perorální kompozice obsahuje 0,2 % až 1 % hmotnostní antibakteriálního a proti zubnímu plaku účinného podílu nekationtového antibakteriálního činidla a činidla proti zubnímu plaku, které je v podstatě ve vodě nerozpustné, přičemž jeho rozpustnost ve vodě je menší než 10 gramů/litr při teplotě 25 °C, přičemž tento pevný polymemí materiál je vybrán ze skupiny materiálů, které způsobují 40 ztrátu více než 25 % původního antibakteriálního účinku a účinku proti tvorbě plaku této perorální kompozice při skladování v tomto zásobníku při teplotě 20 až 40 °C po dobu několika týdnů, přičemž uvedená ústní kompozice obsahuje stabilizační podíl 0,1 % až 2 % terpenu

Ve výhodném provedení uvedené antibakteriální činidlo obsahuje halogenovaný difenylether, 45 ještě výhodněji toto antibakteriální činidlo obsahuje difenylether substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami a 1 až 4 atomy halogenů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující chlor a brom. Uvedeným antibakteriálním činidlem je nejvýhodněji 2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenylether v množství v rozmezí od 0,02 % do 0,8 % hmotnostního.

Výše uvedená ústní kompozice obsahuje ve výhodném provedení sloučeninu s fluoridovými ionty, která poskytuje v kompozici 0,001 % až 1 % hmotnostního fluoridových iontů. Dále tato ústní kompozice obsahuje výhodně syntetickou, lineární, molekulárně dehydratovanou polyfosforečnanovou sloučeninu proti tvorbě zubního kazu. Tato polyfosforečnanová sloučenina proti tvorbě zubního kazu obsahuje difosforečnan sodný nebo draselný nebo směs těchto látek.

-2CZ 286156 B6

Ve výhodném provedení tato kompozice obsažená v uvedené sestavě obsahuje 0,5 % až 4 % hmotnostní kopolymeru vinylmethyletheru s kyselinou malinovou nebo anhydridem kyseliny maleinové v molámím poměru 1:4 až 4:1, výhodně v poměru 1:1, o molekulové hmotností v rozmezí od 30 000 do 1 000 000, výhodně 70 000.

Sestava podle vynálezu je tvořena pevným, syntetickým, organickým neelastomemím plastickým polymemím materiálem, přičemž výhodně uvedený pevný polymemí materiál obsahuje jednu nebo více látek vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující polyethylen, polypropylen, polymethylpenten, polyakrylát, polyalomer, nylon, polyfluorethylen, polyvinylchlorid, polykarbonát a polysulfon. Uvedený pevný polymemí materiál obsahuje výhodně polyethylen. Rovněž výhodně tento pevný polymemí materiál obsahuje polyethylentereftalát.

Jak již bylo uvedeno, tato kompozice obsažená v sestavě podle předmětného vynálezu obsahuje uvedené stabilizační množství terpenu. Tímto terpenem je výhodně limonen. Uvedený terpen výhodně tvoří složku vonného činidla.

V sestavě podle předmětného vynálezu obsažená kompozice obsahuje ve výhodném provedení 0,25 % až 0,8 % hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenylethem.

Uvedenou ústní kompozicí, obsaženou v sestavě podle předmětného vynálezu, je výhodně kapalná ústní voda obsahují 0,02 % až 0,2 % hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenyletheru.

Podle dalšího výhodného provedení je touto ústní kompozicí zubní pasta nebo gelový zubní čisticí prostředek obsahující 0,02 % až 0,5 % hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenyletheru.

Dávkovači zásobník, který tvoří součást sestavy podle předmětného vynálezu, je ve výhodném provedení opakní.

Vynález je tedy zaměřen na sestavu obsahující perorální prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje ve vodě nerozpustnou nekationtovou antibakteriální látku a je uložen v zásobníku z pevného polymemího materiálu, například syntetického organického polymemího plastického materiálu, který je kompatibilní s antibakteriální látkou a nepůsobí podstatnou ztrátu její účinnosti proti zubnímu plaku v tomto perorálním prostředku při skladování v zásobníku, například při teplotě 20 až 40 °C několik týdnů, s výhodou rok nebo ještě déle. Uvedeným prostředkem pro orální použití je obvykle zubní pasta, gelový prostředek k čištění zubů nebo ústní voda ve stlačitelné tubě, zásobníku s dávkovacím zařízením nebo v láhvi, přičemž tento zásobník neobsahuje žádnou část, vyrobenou z plastické hmoty nepříznivě ovlivňující účinek antibakteriální látky (kterou je výhodně halogenovaný difenylether, jako například triclosan), přičemž tento perorální prostředek může také obsahovat složku, která brání nepříznivým „reakcím“ mezi antibakteriální látkou a jakoukoliv částí zásobníku vyrobenou z plastické hmoty, která by jinak nepříznivě ovlivnila účinnost prostředků proti tvorbě zubního povlaku.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude dále podrobněji popsán formou příkladů v souvislosti s uloženými výkresy.

Na obr. 1 je znázorněn pohled na tubu zubní pasty s odstraněným uzávěrem a se zubní pastou vytlačenou z tuby na zubní kartáček.

Na obr. 2 je ve zvětšeném řezu znázorněna v řezu stěna tuby, například z obr. 1.

-3 CZ 286156 B6

Na obr. 3 je ve vertikálním řezu znázorněn zásobník s čerpadlem pro dávkování zubní pasty nebo gelu.

Na obr. 4 je znázorněn při pohledu se strany polštářek s množstvím zubní pasty pro jedno použití zatavený působením tepla.

Na obr. 5 je znázorněn pohled se strany na láhev s ústní vodou, opatřenou uzávěrem.

Na obr. 1 je znázorněna sestava 11 obsahující prostředek proti tvorbě zubního plaku. Tato sestava 11 je tvořena stlačitelnou tubou 13, která obsahuje zubní pastu 15 určenou k vytlačování, například jednotlivé dávky v množství 0,8 až 2 gramy, na zubní kartáček 17. Tuba 13 je neprůhledná (opakní), přičemž je vyrobena ze syntetického organického polymemího plastického materiálu, například polyfluorethylenu, nebo je tímto materiálem vyložena například ve formě laminátu, takže nedochází k nepříznivému ovlivnění účinnosti zubní pasty proti zubnímu plaku při skladování. Tuba 13 může také být vyložena plastickou hmotou, která sice snižuje účinnost antibakteriální látky, avšak v tomto případě je nutno bránit tomuto nepříznivému účinku přítomností stabilizačního činidla, jako je například terpen, například limonen nebo jiná účinná silice. Ve výhodném provedení by neměla být ani tuba 13 ani závěr 19 ani žádná jiná část tuby přicházející do styku se zubní pastou, jako je například vnitřní prostor uzávěru, vyrobena zkopolymeru polyesteru a polyestheru nebo jiné plastické hmoty, která podstatně snižuje účinnost perorálního prostředku i za přítomnosti stabilizátoru. Je také vhodné vyloučit přítomnost dalších elastomerů, jako jsou isobutadieny, polychloropreny, butadienové a nitrilové kaučuky, které by mohly reagovat s THDE nebo by mohly tuto látku absorbovat. Je žádoucí, aby tyto části byly vyrobeny z plastické hmoty, která neovlivňuje nepříznivým způsobem účinek ani v nepřítomnosti terpenů nebo jiných stabilizátorů, avšak některé destabilizační plastické hmoty je možno užít při současné přítomnosti stabilizátoru v zubní pastě, bránícího inaktivnímu účinku plastické hmoty (s výjimkou elastomemích kopolymerů polyesterů a polyetherů a jiných nevhodných elastomerů).

Na obr. 2 je znázorněn laminát, který je tvořen polyfluorethylenovou fólií 21, hliníkovou fólií 23 a polyethylenovou fólií 25, přičemž polyfluorethylenová fólie 21 tvoří vnitřní stěnu tuby, která je ve styku se zubní pastou. Neznázoměné vyložení uzávěru 19 z obr. 1 může být rovněž vyrobeno z polyfluorethylenu, takže všechny povrchy, které jsou při skladování ve styku se zubní pastou, jsou kompatibilní s halogenovaným difenyletherem jako antibakteriální složkou zubní pasty a nepůsobí ztráty účinnosti této složky proti zubnímu plaku při skladování. Polyfluorethylenový film 21 může být také nahrazen polyethylenem nebo jiným vhodným polymerem.

Na obr. 3 je znázorněn zásobník pro dávkování zubní pasty typu, který je předmětem patentu Spojených států amerických č. 4 776 496 (na trhu k dispozici od firmy Guala S.p.A., Itálie). Zásobník 27 ve stavu k použití obsahuje v komoře 29, která je omezena dolní stěnou 31 a membránou 33, zubní pastu. Stlačením ovládací páčky 35 se stlačí směrem dolů membrána 33, čímž je zubní pasta tlačena průchodem 37 pro pastu do výstupního otvoru 39. Při tlaku na ovládací páčku dochází ke stlačení membrány 33, která je elastická, takže jakmile ustane tlak na ovládací páčku 35, vrací se do své původní polohy. Současně se dolní stěna 31 vrací směrem vzhůru působením atmosférického tlaku. Všechny vnitřní části zásobníku, které jsou ve styku se zubní pastou, jsou s výhodou provedeny z plastických hmot, které neinaktivují halogenovaný difenylether jako látku proti tvorbě zubního povlaku. Avšak v případě, že nelze použít plastické hmoty, které by měly požadované fyzikální vlastnosti pro některé části a současně by byly kompatibilní s antibakteriální látkou, je možno užít jiné plastické hmoty za předpokladu, že zubní pasta nebo gel budou obsahovat stabilizační látku, například limonen nebo jiný účinný terpen nebo silici. Avšak nejvýhodnější je vyvarovat se použití jakékoliv elastomemí látky typu kopolymerů polyesteru a polyetherů, zejména v případě membrány 33, protože uvedené plastické hmoty ovlivňují zvláště nepříznivě účinnost antibakteriální látky v prostředku pro orální podání.

-4CZ 286156 B6

Na obr. 4 je znázorněn polštářek 41, zatavený působením tepla na třech stranách 43 a 45. Čtvrtá strana 47 je pouze přeložena a není nutné ji zatavit. Uvnitř polštářku je uložen neznázoměný prostředek, například zubní pasta, přičemž vnitřní povrch polštářku je tvořen plastickou hmotou, která nepůsobí podstatnou ztrátu účinnosti antibakteriální látky v perorálním prostředku, umístěném v tomto polštářku. Stejně jako v případě ostatních zásobníků pro tyto prostředky je možno užít laminát, jehož vnitřní vrstvou je plastická hmota, která nemá nepříznivý účinek na antibakteriální látku a v případě, že tento účinek má, je nutno přidat do tohoto prostředku vhodný stabilizátor, s výhodou takový, který tvoří současně chuťovou látku prostředku.

Na obr. 5 je znázorněna opakní láhev 49 s uzávěrem 51- Jak láhev tak neznázoměná těsnicí vložka v uzávěru 51 jsou vyrobeny z plastické hmoty, která je kompatibilní s THDE, obsaženém v ústní vodě 53 v láhvi 49. Stejně jako v předchozích zásobnících je nutno v případech, že plastická hmota nepříznivě ovlivňuje účinnost antibakteriálního prostředku vpravit do prostředku pro perorální použití stabilizátor bránící příliš velké ztrátě účinnosti THDE nebo jiného halogenovaného difenyletheru.

Kromě prostředků pro perorální podání, například gelových prostředků pro čištění zubů a podobně, je možno ukládat do uvedených sestav také prostředky k ošetření zubů pro odborné použití, například prostředky pro vytvrzování zubní skloviny, které případně obsahují fluoridy a fosfáty, antibakteriální farmaceutické prostředky, barevné roztoky k indikování přítomnosti zubního plaku a jiné prostředky pro perorální podání. Kromě toho je možno rovněž použít sestav s aerosolovým prostředkem, obvykle s použitím stlačeného plynného dusíku za předpokladu, že části plastických hmot, které se dostávají do styku s orálním prostředkem, jsou zhotoveny z materiálu, který nepůsobí podstatnou ztrátu účinnosti antibakteriálního prostředku proti tvorbě zubního plaku v zubní pastě nebo jiném perorálním prostředku.

Kromě různých zásobníků, které jsou uvedeny na výkresech a svrchu popsány, je také možno užít ještě stlačitelných lahví, kapslí, houbovitých médií a různých dalších typů zásobníků pro mechanické odměřování. Vzhledem ktomu, že některé antibakteriální látky typu halogenovaných difenyletherů jsou citlivé na světlo, může být v některých případech žádoucí, aby stěny zásobníků obsahovaly, byly povlečeny nebo byly laminovány pomocí chemických nebo fyzikálních látek, které brání prostupu světla, přičemž řada z těchto látek je známa například pro inaktivaci ultrafialového světla. Ze stejného důvodu jsou mnohdy zásobníky vyráběny jako neprůhledné, aby neumožňovaly průchod záření a působit tak na prostředky obsažený v této sestavě, například zubní pasta.

Příčiny inaktivace THDE a dalších v podstatě nekationtových antibakteriálních látek s účinkem proti tvorbě zubního plaku v perorálních prostředcích, ke které dochází v důsledku působení plastických hmot, dosud nejsou zcela objasněny. Výzkumy dosud neprokázaly mechanismus ztráty účinnosti, avšak zatím se zdá, že neběží ani o chemickou reakci ani o fyzikální absorpci. Pokusy s ústními vodami s obsahem THDE ukázaly, že v případě, že se tyto materiály skladují v zásobnících při teplotě místnosti až asi 38 až 49 °C po dobu až 12 týdnů, dojde k vysokým ztrátám nad 25 % počáteční koncentrace THDE v případě, že ústní voda byla ve styku se stěnou zásobníku vytvořenou z nízkohustotního nebo vysokohustotního polyethylenu, polyethylenterefitalátu, polypropylenu, nylonu, polyallomerů a polymethylpentenů. Podobně dochází k vysokým ztrátám také v případě, že stěny jsou vyrobeny z elastomemích kopolymerů polyesterů a polyetherů, jichž bylo dříve užíváno v běžných dávkovačích systémech. Naopak bylo prokázáno, že polyfluorethyleny, jako je polytetrafluorethylen, polyvinylchloridy, polykarbonáty a polysulfony neabsorbují nebo do větší míry nereagují s HTDE. Avšak polykarbonáty a polysulfony jsou křehké a z tohoto důvodu jsou nevhodné pro uvedené použití. Polyvinylchloridy často působí cizorodou příchuť perorálního prostředku obsaženého v této sestavě, například zubní pasty, a z tohoto důvodu jsou rovněž nevhodné až na určité případy, kde změněná chuť je kompatibilní s chuťovou přísadou v zubní pastě. Znamená to, že ze všech

-5 CZ 286156 B6 kompatibilních polymemích plastických hmot jsou výhodnými materiály pro toto použití polyfluorethyleny. Avšak, jak již bylo uvedeno, v případě, že se do prostředku pro perorální podání s obsahem antibakteriální látky přidá stabilizátor, například terpeny, jako je limonen, nebo také silice, které také často obsahují terpeny nebo jiné chuťové látky se stabilizačními vlastnostmi, je možno snížit ztráty účinnosti i v případě, že se antibakteriální látka dostává do styku s částmi zásobníků, které jsou vyrobeny z plastické hmoty a které působí podstatnou ztrátu účinnosti. Z tohoto důvodu není nezbytně nutno užít polyfluorethylen jako materiál pro výrobu zásobníku za předpokladu, že perorální prostředek obsahuje také stabilizační množství terpenu nebo jiného vhodného stabilizátoru. V případě, že stabilizátor je v prostředku obsažen nebo v případě, že je užit polyfluorethylen (nebo polyvinylchlorid, polykarbonát nebo polysulfon), jako jediný polymemí materiál, který se dostává do styku s perorálním prostředkem, jsou ztráty účinnosti při skladování nižší než 25 %, s výhodou nižší než 20 % i po skladování při poměrně vysoké teplotě, například 20 až 40 °C po několik týdnů až rok nebo ještě delší dobu. Nejstálejší perorální prostředky jsou patrně ty, které obsahují stabilizační množství terpenu nebo jiného vhodného stabilizátoru a rovněž obsahují části, které jsou ve styku s prostředkem pouze z polyfluorethylenu nebo jiné nereaktivní plastické hmoty. Přestože primárními stabilizátory jsou terpeny a silice, některé další chuťové složky mají rovněž stabilizační účinek na materiál proti tvorbě plaků bud’ tak, že interferují s destabilizační reakcí nebo tak, že působí inhibici absorpce halogenovaného difenyletheru plastickou hmotou nebo jiným neznámým mechanismem. Teoreticky se uvádí, že některé složky, které solubilizují THDE mohou působit také inhibici migrace této látky do plastické hmoty. Na druhé straně se rovněž uvádí, že by tento solubilizační účinek naopak mohl vyvolat migraci solubilizovaného THDE do plastické hmoty. Vzhledem k tomu, že tento problém dosud nebyl vyřešen, není možno se vázat na kteroukoliv z těchto teorií. Je však výhodné, aby terpeny a další stabilizátory byly rovněž chuťovými složkami prostředku, avšak není to nezbytně nutné, takže stabilizátory je možno užít pouze pro jejich stabilizační účinek.

Přesto že je výhodné, aby zásobník podle vynálezu měl vnitřní stěny, které se dostávají do styku sprostředkem, nebo jejich vyložení zpěvné organické polymemí plastické hmoty, mohou být tyto materiály použity také v případě, že nejsou syntetická, organické ani plastické. Je například možno použít také polyethylenglykoly a methoxypolyethylenglykoly, například prostředky typu Carbowax, například Carbowax 4000 nebo Carbowax 6000, jichž je možno mnohdy použít jako vyložení vnitřních stěn zásobníku. Dále je možno ke stejnému účelu užít organické polymery s obsahem křemíku, jako siloxany a nesyntetické organické materiály, vytvářející filmy, jako například pryže, například karagenan, tragakant, karaya a podobně. Dále je možno užít pevné polymemí materiály, jako jsou například celulóza a škrob a jejich deriváty, jako materiály pro výrobu zásobníku, který se dostává do styku s antibakteriální složkou perorálního prostředku.

Nejčastěji vyráběné balené prostředky podle vynálezu pro perorální použití jsou zubní pasty, gelové zubní pasty a ústní vody. První dva z těchto prostředků jsou obvykle uváděny jako prostředky k čištění zubů. Tyto prostředky obsahují tři hlavní složky, a to vehikulum (nosné prostředí), leštící materiál a povrchově aktivní látku neboli smáčedlo. Antibakteriální látka, například halogenovaný difenylether, je obvykle přítomna ve vehikulu, který obvykle tvoří 10 až 80 % hmotnostních prostředku. Z tohoto vehikula tvoří 0 až 40 % hmotnostních voda, 7 až 77 % hmotnostních zvlhčovadlo, jako je například glycerol, sorbitol, propylenglykol nebo směsi těchto látek, a 0,5 až 10% hmotnostních gelovacího činidla, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, karagen, jota-karagenan nebo hydroxyethylcelulóza a podobné další látky, včetně směsi těchto látek. Leštící materiál tvoří obvykle 10 až 75 % hmotnostních gelu nebo pasty nebo 50 až 99 % hmotnostních prášku. Může jít o koloidní nebo vysrážený oxid křemičitý, hlinitokřemičitan sodný, nerozpustný metafosforečnan sodný, hydratovaný nebo kalcinovaný oxid hlinitý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, nebo je možno užít další známé materiály a jejich směsi. Povrchově aktivní činidlo může mít aniontovou, neiontovou, kationtovou nebo amfotemí povahu, avšak neiontové činidlo není vhodné vzhledem k nepříznivému účinku na antibakteriální látku,

-6CZ 286156 B6 například na THDE, a použití kationtového a amfotemího činidla často rovněž není vhodné, protože tyto látky mají tendenci zabarvit nebo ztmavit zuby. To znamená, že výhodné je syntetické organické aniontové smáčedlo a z těchto látek jsou dále výhodné laurylsíran sodný a další vyšší alkylsírany sodné s obsahem 10 až 18 atomů uhlíku v alkylových skupinách, i když je možno užít také další běžně známá smáčedla sulfátového nebo sulfonového typu, alespoň jako podíl celkového množství. Je možno užít i další účinné složky, jako například sloučeniny, které jsou zdrojem fluoridových iontů, například fluorid sodný nebo monofluorfosfát sodný, které se přidávají k zábraně zubního kazu obvykle v množství, které poskytuje 0,001 až 1% hmotnostního fluoridových iontů, dále obsahují tyto prostředky obvykle pomocné látky, například sladidla a chuťové přísady, v množství 0,1 až 10 % hmotnostních. Mimoto je možno použít polykarboxylát, například polyvinylmethylether, kopolymerovaný s anhydridem kyseliny maleinové (PVM/MA), jde například o kopolymer Gantrez, užívaný obvykle v množství 0,5 až 4 % hmotnostní, vztaženo na množství prostředku. Podle vynálezu bylo prokázáno, že tyto polykarboxyláty podstatně zlepšují účinnost antibakteriální látky proti tvorbě plaku. Použití těchto polykarboxylátů v perorálních prostředcích je popsáno v patentu Spojených států amerických č. 4 627 977.

V ústních vodách je vehikulum s výhodou směsí vody a alkoholu, přičemž alkoholem je obvykle ethanol nebo isopropanol. Vehikulum obvykle tvoří 90 až 99,9 % hmotnostních prostředku, z toho 5 až 30% hmotnostních alkoholu a často 2 až 10% hmotnostních propylenglykolu. Zbytek prostředku, to znamená 0,1 až 10 % hmotnostních, může být tvořen chuťovou přísadou, smáčedlem, sladidlem, barvivém, látkou proti tvorbě zubního plaku a dalšími pomocnými látkami pro specifické účely. V prostředku k čištění zubů a ústní vodě se účinné množství antibakteriální látky proti tvorbě zubního povlaku obvykle pohybuje v rozmezí 0,02 až 0,2 % hmotnostního, s výhodou 0,03 až 0,1% hmotnostního v ústních vodách, a obvykle 0,25% hmotnostního až 1 % hmotnostní, s výhodou 0,25 až 0,5 % hmotnostního nebo 0,6 % hmotnostního v prostředcích k čištění zubů, nejvýše 0,8 % hmotnostního pro THDE v zubních pastách a nejvýše 0,2 % hmotnostního téže látky v ústní vodě vzhledem k tomu, že vyšší koncentrace působí pocit znecitlivění sliznice, není však možno užít nižší než uvedené množství, protože pak by byla účinnost proti tvorbě plaků nedostatečná. S výhodou má prostředek obsahovat množství činidla proti zubnímu plaku a THDE definované výše uvedeným rozmezím, přičemž v případě, že počáteční koncentrace je v uvedeném rozmezí, počítá se se ztrátou až 25 % původního antibakteriálního účinku a tyto kompozice jsou tedy v rozsahu předmětného vynálezu.

Ke stabilizaci perorálního prostředku určeného k uložení do sestav s plastickými stěnami nebo jinými částmi v případě, že plastická hmota poněkud reaguje s antibakteriální látkou, je žádoucí, aby tento perorální prostředek obsahoval 0,1 až 2% hmotnostních terpenu nebo jiného stabilizátoru, s výhodou 0,05 až 1% hmotnostní, zvláště 0,1 až 0,5% hmotnostního tohoto stabilizátoru. Tento stabilizátor může být přítomen v chuťové látce tohoto prostředku, přičemž tvoří alespoň 5 % hmotnostních, s výhodou alespoň 10 % hmotnostních, zvláště alespoň 25 % hmotnostních a zejména alespoň 50 % hmotnostních této přísady.

Přestože se svrchu uvedený popis především týká prostředků k čištění zubů a ústních vod, mohou mít podobné podíly jednotlivých složek i jiné prostředky podle vynálezu (například žvýkací gumy), což závisí na formě tohoto prostředku, přičemž kapalné prostředky budou obsahovat menší podíly uvedených složek stejně jako ústní vody a hustší prostředky větší podíly těchto složek, stejně jako zubní pasty. V těchto prostředcích budou obsaženy mnohdy ještě další specifické přísady pro zvláštní účely, pro něž jsou tyto prostředky určeny. Například prostředky k vytvrzení zubů mohou obsahovat fluoridy a fosfáty (fosforečnany), jako je například fluorid sodný nebo draselný a fluorid-fosforečnan sodný, které mohou být přítomny v základu pro zubní čisticí prostředek nebo ústní vodu, přičemž obvykle jsou tyto látky přítomny v množství v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních. Barevné roztoky pro indikování plaku mohou obsahovat vhodná barviva, obvykle červeň v koncentraci 0,001 až 0,1 % hmotnostní v základu pro ústní

-7CZ 286156 B6 vodu. Jiné prostředky mohou být upraveny obdobným způsobem, což je pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé.

Antibakteriální látkou je nekationtový materiál, který je ve vodě nerozpustný nebo v podstatě nerozpustný, přičemž jeho rozpustnost ve vodě je při teplotě 25 °C nižší než 10 gramů/litr a často nižší než 1 nebo 0,1 gramu/litr. Tyto materiály jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vehikulu zubních čisticích prostředků, které obsahují glycerol, sorbitol a/nebo propylenglykol a ve výsledných výrobcích, jejichž základem je uvedené prostředí. Tyto látky jsou rovněž rozpustné nebo dispergovatelné ve vodně-alkoholovém prostředí ústních vod.

Z antibakteriálních látek obsahují halogenované difenylethery obvykle brom a/nebo chlor, s výhodou chlor. Tyto látky jsou s výhodou substituovány jednou až třemi hydroxylovými skupinami a 1 až 4 atomy halogenu, s výhodou 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami a 2 nebo 3 atomy halogenu, s výhodou 4 substituenty, dvěma na každém kruhu. Z výhodných sloučenin je možno uvést zejména 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromdifenylether a 2',4,4'-trichlor-2-hydroxyfenylether (THDE), přičemž druhá uvedená sloučenina je nejvýhodnější. V případě potřeby mohou být použity místo halogenovaných difenyletherů zcela nebo zčásti různé halogenované fenolové, nekationtové, v podstatě ve vodě nerozpustné antibakteriální látky proti tvorbě zubního plaku.

Pod pojmem „terpeny“ se rozumí terpenové uhlovodíky a jejich kyslíkaté deriváty, včetně sloučenin typu dl-limonen, mentol, diterpeny, polyterpeny a jejich deriváty, přičemž řada z těchto látek jsou silice a další chuťové přísady. Kromě toho, že jsou tyto látky vhodné jako stabilizátory pro halogenované difenylethery, často jsou také vhodnými chuťovými látkami pro tyto perorální prostředky. Zterpenů a jejich derivátů má limonen uvedené vlastnosti v nej dokonalejší podobě, i když je možno použít i jiné terpeny včetně těch, které jsou bez chuti, přičemž použít je možno také další zemulgovatelné lipofilní silice a chuťové látky se stabilizačními složkami.

Různé plastické hmoty, které již byly popsány jako složky různých zásobníků a/nebo jejich částí, byly uvedeny pouze ve stručnosti z toho důvodu, že jejich chemická povaha a stupeň polymerace jsou dobře známy, takže není zapotřebí je podrobně popisovat. V případě potřeby dalších podrobností je možno tyto skutečnosti nalézt v publikaci Modem Plastics Encyclopedia, jde o publikaci, která je vydána rovně společností McGraw-Hill lne., New York, New York.

Jak již bylo uvedeno, může perorální prostředek obsahovat zdroj fluoridových iontů schopný dodat 25 až 5000 ppm fluoridových iontů, s výhodou 300 až 2000 ppm a zvláště 80 až 1500 ppm fluoridových iontů v prostředí ústní dutiny. Další údaje o vhodných fluoridech a jejich podílu je možno nalézt v patentu Spojených států amerických č. 4 627 977. Fluoridy působí primárně vytvrzení zubů, avšak slouží také ke stabilizaci polyfosfátu jako činidla proti tvorbě zubního kamene v případě, že tato látka je v prostředku obsažena. Polyfosfát je obvykle směsí difosforečnanu sodného a draselného a je rovněž stabilizován prostředkem Gantrez S-97. Příslušné podíly jsou uvedeny v patentech spojených států amerických č. 4 627 977 a 4 806 340.

Další podrobnosti, týkající se prostředků, složek, pomocných látek, výroby a použití jsou rovněž uvedeny ve zmíněných přihláškách a patentech.

Výroba popsaných perorálních prostředků se provádí standardními způsoby. Postupuje se například ta, že se THDE disperguje a/nebo rozpustí v části vehikula pro prostředek k čištění zubů, v němž je přítomen jako chuťová přísada terpen. Při výrobě prostředku k čištění zubů se připraví vehikulum s obsahem glycerolu, sorbitolu a propylenglykolu, gelovacího činidla a vhodných pomocných přísad včetně prostředku Gantrez S-97 a triclosanu, a pak se smísí toto vehikulum a vodné aniontové smáčedlo, s výhodou laurylsíran sodný nebo směs laurylsíranu sodného a methylkokosyltaurátu sodného, načež se s takto vzniklou směsí smísí leštící činidlo.

-8CZ 286156 B6

Nakonec se přidá chuťová přísada včetně terpenu, rozpouštěná v ethanolu a upraví se pH. Při výrobě ústní vody se různé složky jednoduše smísí s alkoholem nebo se směsí vody a alkoholu a směs se míchá do rozpuštění složek. V ústní vodě se jako aniontové smáčedlo s výhodou užije směs laurylsíranu sodného (SLS) a methylkokosyltaurátu sodného (v poměru 1 : 4 až 4 : 1, taurát umožňuje odpovídající žádoucí snížení obsahu SLS). Další perorální prostředky je možno připravit obdobným způsobem.

Při ukládání prostředků pro perorální použití do zásobníku je žádoucí vyvarovat se styku těchto prostředků s plastickými částmi vyrobenými z elastomemího kopolymeru polyesteru a polyetheru, rovněž je žádoucí zabránit styku prostředku, který neobsahuje stabilizační činidlo, jako například terpen nebo silici, sjeho obsahem, s částmi vyrobenými z plastické hmoty, která byla svrchu uvedena jako hmota reaktivní s THDE a dalšími antibakteriálními látkami účinnými proti tvorbě zubních povlaků. Je zvláště důležité vyloučit svrchu uvedené plastické hmoty z materiálů pro mísící zařízení a jakékoliv další zásobníky, potrubí, čerpadla nebo jiná zařízení, v nichž může být prostředek uložen po delší dobu nebo po kratší dobu při vyšší teplotě.

I když prostředek pro vložení do sestavy podle vynálezu s obsahem THDE nebo jiné antibakteriální látky typu halogenovaného difenyletheru, udržován mimo styk s nevhodnými plastickými hmotami, je žádoucí snížit na co největší míru vliv tepla a světla, protože oba tyto faktory urychlují ztrátu účinnosti proti tvorbě zubního plaku. Prostředky se tedy s výhodo skladují a balí do neprůhledných zásobníků při teplotě v rozmezí 10°C do 38 °C a při této teplotě se také skladují. Jinak je možno tyto balené prostředky skladovat a používat obvyklým způsobem při dosažení požadovaného účinku proti tvorbě zubního plaku. Tento účinek byl ověřen laboratorními pokusy a vyhodnocením na zubech dobrovolníků, kteří užívali různě balené prostředky podle vynálezu a kontrolní prostředky. Bylo možno pozorovat staticky významné zlepšení účinnosti proti tvorbě zubního plaku v případě prostředků balených v sestavách podle vynálezu ve srovnání s prostředky, jejichž obal obsahoval plastické hmoty „reaktivní“ vzhledem k halogenovanému difenyletheru jako antibakteriální látce v případě, že tato balení neobsahovala v perorálním prostředku stabilizátor. Zlepšení bylo možno pozorovat také v tom případě, kdy obaly byly zhotoveny z reaktivní plastické hmoty, avšak nikoliv z elektromemího polyesterového a polyetherového kopolymeru, přičemž prostředek obsahoval terpen. Kontrolní prostředky, které neobsahovaly terpeny ani chuťové složky s obsahem terpenu měly podstatně vyšší ztrátu účinnosti antibakteriální látky proti tvorbě zubního plaku.

Příklady provedení vynálezu

Sestava zahrnující dávkovači zásobník a jeho obsah bude v dalším blíže vysvětlena pomocí následujících příkladů, které však neznamenají omezení rozsahu předmětného vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny procentuální údaje a všechny díly v příkladové části hmotnostní a všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve °C.

Příklad 1 procenta složka

deionizovaná voda	47,84
sorbitol (70% roztok)	20,00
ethanol (95% vodný roztok)	12,50
glycerol	10,00
propylenglykol	7,00
⁺Gantrez S-97 (13% roztok)	1,92
hydroxid sodný (50% vodný roztok)	0,12

-9CZ 286156 B6 laurylsíran sodný0,25 ⁺⁺Tauranol WSHP0,20 ^směs chuťových látek0,12 ^⁺triclosan (Irgasan DP 300, Ciba-Geigy)0,05

100,00 kopolymer polyvinylmethyletheru a anhydridu kyseliny maleinové (GAF Corp.). Methylkokoyltaurát sodný.

Obsah terpenů alespoň 25 %, včetně alespoň 25 % limonenu.

THDE (2',4,4'-trichlor-2-hydroxydifenylether).

Ústní voda se ze svrchu uvedených složek získá jejich smísením v jakémkoliv vhodném pořadí běžným způsobem, s výhodou se však postupuje ta, že se nejprve rozpustí triclosan v propylenglykolu a ethanolu, získaná směs se pak smísí s vodným roztokem sorbitolu, glycerolu a aniontových smáčedel a nakonec se přidá směs chuťových látek. Roztok hydroxidu sodného se užije k neutralizaci výsledné kyselé směsi na pH 6,84 vzhledem k tomu, že je žádoucí upravit pH na neutrální nebo přibližně neutrální hodnoty.

Výsledná ústní voda má velmi dobrou kosmetickou stálost a přijatelnou chuť, přičemž chuťové látky a triclosan se dobře rozpouštějí, patrně alespoň z části vzhledem k přítomnosti Tauranolu WSHP. V případě, že se užije pouze 0,25 % SLS jako aniontového smáčedla, není rozpouštění chuťové látky a triclosanu tak uspokojivé. Přesto že je možno rozpouštění zlepšit použitím většího množství SLS, je nejvyšší přijatelné množství této látky v ústních vodách 0,25 %, přičemž směs Tauranolu WSHP a SLS v uvedeném poměru je bezpečná a přijatelná. Popsaná ústní voda byla zkoušena in vitro na biologickou dostupnost triclosanu ve srovnání s podobnou ústní vodou bez Tauranolu WSHP v jednom případě a v dalším případě ještě při náhradě poloviny neiontového smáčedla Pluronic F-127. Při pokusech s měřením vazby triclosanu na hydroxyapatitové kotouče s povlakem slin a při pokusu na vazby bílkoviny v „zóně inhibice“ bylo prokázáno, že přítomnost směsi aniontových smáčedel poskytuje srovnatelnou biologickou dostupnost triclosanu ve srovnání s dostupností z prostředku, který obsahuje neiontové smáčedlo Pluronic F-127.

V případě, že ústní voda podle tohoto příkladu stárla při vyšší teplotě 41 °C 3 až 5 týdnů, což se považuje za stárnutí, ekvivalentní alespoň 6 měsíců a 1 rok při teplotě místnosti, byly tyto složky prováděny v běžném balení ze skla, polyvinylchloridu a polyethylentereftalátu nebo při vyložení těchto nádob plastickou hmotou. Chemická analýza ústní vody po tomto období nevykázala žádnou ztrátu triclosanu v případě skla, avšak v případě polyethylentereftalátu nebo polyvinylchloridu došlo ke ztrátám, tyto ztráty však byla nižší než 25 % původní koncentrace (tato ztráta se toleruje), a mohou být nižší než 5 nebo 10 %.

V případě, že se užije místo směsi chuťových látek dl-limonen v množství 0,1, 0,2 a 0,4 %, je možno dosáhnout ještě lepší stabilizace triclosanu, téhož výsledku je možno dosáhnout při použití jiných terpenů ze silic nebo chuťových látek v obdobném množství. Těchto dobrých výsledků je možno dosáhnout i v případě, že nádobka nebo její vyložení jsou zpolymethylpentenu, polyalomeru, polypropylenu, polyethylenu s vysokou a nízkou hustotou a nylonu, přestože tyto materiály jsou v nepřítomnosti chuťových látek s obsahem terpenů příčinou podstatných ztrát triclosanu z ústní vody při skladování, zvláště při vyšších teplotách.

-10CZ 286156 B6

Příklad 2

složka	procenta
deionizovaná voda ethanol (95%) propylenglykol laurylsíran sodný triclosan sodná sůl sacharinu	84,42 10,00 5,00 0,50 0,06 0.02 100,00

Ústní voda svrchu uvedeného složení byla zkoušena na dostupnost triclosanu po skladování 3 týdny v zásobnících, vyrobených z různých plastických hmot nebo vyložených těmito plastickými hmotami. Pokusy byly prováděny při teplotě místnosti a vyšších teplotách 38 a 49 °C, přičemž vyšší teplota napodobovala delší dobu skladování, rok nebo déle při teplotě místnosti. Bylo možno pozorovat ztráty vyšší než 25 % triclosanu v případě, že zásobníky byly vyrobeny z polymethylpentenu, polyalomeru, polypropylenu, polyethylenu s nízkou a vysokou hustotou a nylonu, zvláště nepříznivé výsledky byly dosaženy při použití polypropylenu, polyethylenu a nylonu, výsledky s touto poslední látkou byly nej horší.

V případě, že materiálem pro zásobník nebo vyložením zásobníku byl polyvinylchlorid, polykarbonát, polysulfon nebo polyfluorethylen, například polytetrafluorethylen nebo teflon, v podstatě nedošlo ke ztrátám triclosanu. Ztráty triclosanu z ústní vody, skladované v zásobnících z polymerů typu polymethylterpenu a pod. je možno snížit stejným způsobem jako v příkladu 1, tj. tak, že se do ústní vody přidá limonen, jiné terpeny nebo silice s obsahem terpenů při podílu terpenu alespoň 0,1 %, s výhodou 0,2 nebo 0,4 %. V některých případech má kladný vliv i použití chuťové látky, která neobsahuje žádné podstatnější množství terpenů, ačkoliv by takový účinek nebylo možno očekávat.

Příklad 3

složka	procenta
propylenglykol	10,00
jota karagenan	0,75
fluorid sodný	0,33
sorbitol (70%)	30,00
sodná sůl sacharinu	0,30
oxid titaničitý	0,50
hydroxid sodný (50% vodný roztok)	0,80
deionizovaná voda	27,71
⁺ Luviform (35% roztok)	4,76
++ Zeident 113	20,00
+++ Sident 22S	2,00
laurylsíran sodný (94%)	1,60
chuťová látka	0,5
triclosan	0.30

100,00 ⁺ kopolymer polyvinylmethyletheru a anhydridu kyseliny maleinové (BASF Corp.) ⁺⁺ leštící prostředek na bázi oxidu křemičitého (J. M. Huber Corp.) +++ zahušťovací činidlo na bázi oxidu křemičitého (Degussa Co.)

- 11 CZ 286156 B6

Čisticí prostředek k čištění zubů se svrchu uvedeným složením se vyrábí obvyklým způsobem a užívá se jako prostředí ke zkouškám na stabilitu triclosanu v případě, že se prostředek vystaví působení různých plastických hmot, obvykle užívaných jako materiály pro zásobníky nebo jejich části, zejména dávkovače za podmínek, při nichž se prostředek skladuje. Užité plastické hmoty byly Pibiflex 46, (Inmont) a Amitel 460 EM (AKZO), tyto plastické hmoty jsou obvykle užívány jako membrány nebo spodní části dávkovacího prostředku z obr. 3. Bylo zkoušeno šest vzorků plastických hmot, vždy tři vzorky od každé svrchu uvedené plastické hmoty, každý z těchto vzorků byl lisován při použití jiného prostředku, usnadňujícího uvolnění výrobku z formy, aby bylo možno prokázat, zda povaha prostředku pro uvolnění z formy ovlivňuje stálost triclosanu při styku s plastickou hmotou v průběhu skladování. Jako činidla pro uvolnění výrobku z formy, byly užity prostředky Silicone Master (5 % silikonového oleje a 95 % polypropylenu), Silicone Master se silikonovým olejem (větší množství silikonového oleje navíc) a Armid O Master (5 % amidu kyseliny olejové a 95 % polypropylenu). Po dvou týdnech skladování spolu s prostředkem pro čištění zubů při různých teplotách (teplota místnosti, 38 a 49 °C) se prostředek vyjme z obalu z plastické hmoty a plastická hmota se omyje vodou a ponoří do methanolu k rozpuštěni jakéhokoli množství triclosanu, který by mohl být zachycen v plastické hmotě v průběhu skladování. Methanol, užitý k omytí a ponoření, se slije a analyzuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Bylo zjištěno, že přibližně stejné množství triclosanu bylo zachyceno různými materiály membrány a i když byly prokázány určité malé rozdíly mezi plastickými hmotami i mezi použitými látkami pro uvolnění z formy, byly konečné výsledky v podstatě stejné ve všech případech. Elastomemí kopolymery polyesteru a polyetheru pohlcují velké množství triclosanu z prostředku, což je možno potvrdit použitím těchto materiálů jako částí dávkovacího prostředku a svrchu uvedeného nebo jiného prostředku podle vynálezu. Je tedy nutno považovat ze nevhodné použití elastomemích kopolymerů polyesterů a polyetherů pro styk s prostředky pro čištění zubů a ústními vodami podle vynálezu i v případě, že tyto prostředky obsahují chuťové látky s obsahem terpenů jako stabilizátorů v množství alespoň 0,1 % hmotnostních.

V případě, že pokusy byly opakovány při použití dávkovačů typu Guala jako zásobníků a při použití membrány Amitel z elastomemího kopolymerů polyesteru a polyetheru, byly ztráty triclosanu rovněž nepřijatelné, avšak v případě, že uvedený elastomer byl nahražen přijatelnou plastickou hmotou, například polyfluorethylenem, bylo dosaženo podstatného zlepšení a množství triclosanu se pohybovalo v přijatelném rozmezí. Také další části, vyrobené z plastických hmot, jako polypropylenu neabsorbují příliš velké množství triclosanu a nesnižují podstatně účinnost prostředku k čištění zubů proti tvorbě zubních povlaků což je zřejmě způsobeno přítomností terpenů v chuťových látkách uvedeného prostředku.

Byly provedeny panelové testy při použití alespoň deseti dobrovolníků, kteří používali prostředek k čištění zubů podle tohoto příkladu buď z polyethylentereftalátové, nebo z polyethylenem vyložené tuby 2x denně po dobu 1 měsíce, načež bylo provedeno vyhodnocení zubního povlaku. Výsledky ukázaly, že prostředek má zřejmou účinnost proti tvorbu zubního povlaku, podobnou, jakou bylo možno prokázat u ústních vod v příkladech 1 a 2, takže je zřejmé, že je k disposici dostatečné množství triclosanu jako antibakteriální látky proti tvorbě zubního povlaku.

Příklad 4 složka množství v % glycerol propylenglykol jota karagenan sorbitol (70%)

7,00

3,00

0,75

30,00

- 12CZ 286156 B6

sodná sůl sacharinu	0,30
fluorid sodný	0,33
oxid titaničitý	0,50
Gantres S-97 (13% roztok)	15,00
deionizovaná voda	16,07
hydroxid sodný (50% vodný roztok)	0,80
Zeodenit 113 (J.M. Huber Corp.)	20,00
Sylodent 15 (zahušťovadlo na bázi
SÍO2 (W.R. Grace Corp.)	3,00
chuťová látka	0,95
laurylsíran sodný	2,00
triclosan	0.30

100,00

Zubní pasta svrchu uvedeného složení byla skladována v zásobníku typu Guala s membránami typu Amitel. Pak byl prostředek také plněn do laminátových tub s polyethylentereftalátem na vnitřní straně laminátu ve styku s prostředkem. Prostředky byly uloženy při teplotě 5, 25 a 39 °C po dobu 2, 4 a 6 týdnů. Po této době bylo vždy 1,5 g prostředku denně v týdenních intervalech zkoumáno na obsah triclosanu. V případě zásobníku typu Guala došlo ke ztrátě přibližně 27 % triclosanu, což je nepřijatelné. Tato ztráta je přibližně stálá bez ohledu na dobu skladování a teplotu při skladování, což je patrně způsobeno absorpcí triclosanu membránou před provedením zkoušek. Tyto membrány se vyrábějí z elastomemího polymeru polyesteru a polyetheru, který je pro toto použití nevhodný jako materiál pro výrobu zásobního nebo dávkovacího prostředku. Avšak v případě, že se tento materiál nahradí přijatelnou plastickou hmotou, například polyethylentereftalátem, který může sloužit jako membrána v dávkovačích, modifikovaných vzhledem k odlišným vlastnostem tohoto materiálu, zvýší se stabilita triclosanu a prostředek má dostatečnou účinnost proti tvorbě povlaku.

Gelové zubní pasty ve stejných obalech mají za obdobných podmínek po skladování stejnou účinnost.

V podobných zkouškách bylo možno při použití polyethylentereftalátu k vyložení tub pozorovat malé ztráty (méně než 5 %) triclosanu, je tedy zřejmé, že přítomnost terpen v množství 0,1 % nebo vyšším včetně limonenu v chuťové látce brání ztrátě triclosanu nebo jeho inaktivaci.

V případě, že se užije tuby s polyfluorethylenovým vyložením, dojde k malým ztrátám triclosanu i v případě, že se vynechá chuťová látka v prostředku, stejný jak je možno pozorovat v případě, že se jako materiál pro vyložení užije polyvinylchlorid nebo v případě, že jsou s prostředkem ve styku části obalu, vyrobené z polysulfonu nebo polykarbonátu. Avšak, jak již bylo dříve uvedeno, tyto materiály se obvykle nepoužívají.

V případě, že se při svrchu uvedených zkouškách při použití zásobníku typu Guala nahradí Gantrez S-97 Luviformem (35%) v množství 4,76 dílů a rozdíl se vyrovná deionizovanou vodou, nedojde k podstatným rozdílům ve stálosti triclosanu.

Ve svrchu uvedených prostředcích, bylo jako leštícího prostředku užito systému na bázi oxidu křemičitého a nikoliv na bázi oxidu hlinitého. V případě, že se jako leštícího prostředku užije oxidu hlinitého, problémy s použitím některých plastických hmot se zmenší, avšak přesto dále trvají. I v tomto případě přítomnost terpenů zvyšuje stálost triclosanu, stejné jako v prostředcích s obsahem oxidu křemičitého.

- 13 CZ 286156 B6

Příklad 5

Ústní vody a prostředky k čištění zubů z příchozích příkladů mohou být měněny tak, že se obsah jednotlivých uvedených složek mění v rozmezí ±10% a ±25%, za předpokladu, že uvedená množství pak nepřesahují uvedená rozmezí, popsaná v popisné části přihlášky jako závazná. Tímto způsobem je možno získat další prostředky s antibakteriální účinností a účinností proti tvorbě povlaků, které je možno rovněž uložit do svrchu uvedených zásobníků. Může jít o gely, pasty, kapaliny, kapsle, tablety, pastilky, uložené pod jazyk a polštářky svrchu uvedeného typu. Ve všech těchto prostředcích bude triclosan nebo jiný halogenovaný difenylether nebo jiné antibakteriální činidlo proti tvorbě povlaků dostatečně stálé za přítomnosti polyfluorethylenu, polyvinylchloridu, polykarbonátu a polysulfonu jako materiálu pro zásobník nebo jeho složky, a to i v případě, že v prostředku není přítomna žádná chuťová látka a žádný terpen. Mimoto jsou orální prostředky stálé za přítomnosti polyethylenů, polypropylenů, polyethylentereftalátů, polyallomerů, nylonů a polymethylpentenů za předpokladu, že prostředek obsahuje terpen, například limonen nebo chuťovou látku jako stabilizátor. Stejně jako tomu bylo v případě ústních vod a prostředků k čištění zubů, je nevhodná přítomnost elastomerů na bázi kopolymeru polyesteru a polyetheru současně s triclosanem.

Příklad 6

Byly připraveny prostředky pro čištění zubů podle příkladů 3 a 4 a pak byly po měsíčním skladování při teplotě 30 °C ve stlačitelných tubách, vyložených polyethylenem nebo polyethylentereftalátem nanášeny na zubní kartáčky, tak jak je znázorněno na obr. 1. Množství zubní pasty na zubním kartáčku se pohybovalo v rozmezí 0,8 až 0,2, s výhodou 1 až 1,5 g. V případě, že se nanese 1,5 g, je množství účinného triclosanu v prostředku na kartáčku přibližně 4 mg, přičemž pouze 10 % triclosanu bylo inaktivováno. V případě, že skladování trvá delší dobu nebo při vyšší teplotě nebo při použití méně vhodné plastické hmoty, může množství zubní pasty na kartáčku obsahovat 3 mg triclosanu v případě, že je naneseno 1,5 g zubní pasty. V případě, že by bylo naneseno pouze 1 g zubní pasty, bylo by množství triclosanu při menší inaktivaci 2,7 a při větší 2 g. Pro pasty s obsahem 0,25 až 0,6 % triclosanu může být v pastě na kartáčku obsaženo 2,2 až 8 mg triclosanu v případě, že inaktivace je 10 až 25 % nebo až 9 mg v případě, že k inaktivaci nedojde.

Popsané balené prostředky k čištění zubů se užívají v množství 0,2 až 2 g na jedno čištění zubů kartáčkem. Zuby se čistí 2x denně, ráno a večer 1 minutu 4 týdny, po této době bylo možno pozorovat ve srovnání s kontrolním prostředkem bez triclosanu zřetelné zlepšení účinnosti proti tvorbě povlaku. Toto zlepšení je také viditelné. Zřetelného zlepšení se dosáhne také při použití prostředků s obsahem terpenu ve srovnání s prostředkem bez jeho obsahu při uložení do obalů, vyložených polyethylenem nebo polyethylentereftalátem.

Vynález byl popsán v souvislosti s některými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu dalších provedení, rovněž spadajících do oboru vynálezu. Vynález tedy není na popsaná provedení nijak omezen.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sestava zahrnujíc dávkovači zásobník a jeho obsah, přičemž zásobník je zpěvného, syntetického, organického, neelastomemího plastického polymemího materiálu, který je v kontaktu s perorální kompozicí, kterou je zubní pasta, ústní gel nebo kapalný zubní čisticí prostředek, kompozice kapalné ústní vody nebo pasty, gelu nebo kapalného ošetřovacího zubního prostředku, vyznačující se tím, že tato perorální kompozice obsahuje 0,2 % až 1 % hmotnostní antibakteriálního a proti zubnímu plaku účinného podílu nekationtového antibakteriálního činidla a činidla proti zubnímu plaku, které je v podstatě ve vodě nerozpustné, přičemž jeho rozpustnost ve vodě je menší než 10 gramů/litr při teplotě 25 °C, a tento pevný polymemí materiál je vybrán ze skupiny materiálů, které způsobují ztrátu více než 25 % původního antibakteriálního účinku a účinku proti tvorbě plaku této perorální kompozice při skladování v tomto zásobníku při teplotě 20 až 40 °C po dobu několika týdnů, přičemž uvedená ústní kompozice obsahuje stabilizační podíl 0,1 % až 2 % hmotnostní terpenu.
2. Sestava podle nároku 1, vyznačující se tím, že antibakteriální činidlo obsahuje halogenovaný difenylether.
3. Sestava podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že antibakteriální činidlo obsahuje difenylether substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami a 1 až 4 atomy halogenů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující chlor a brom.
4. Sestava podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedeným antibakteriálním činidlem je 2',4,4'-trichlor-2-hydroxy-difenylether v množství v rozmezí od 0,02 % do 0,8 % hmotnostního.
5. Sestava podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato ústní kompozice obsahuje sloučeninu s flouridovými ionty, která poskytuje v kompozici 0,001 % až 1 % hmotnostního fluoridových iontů.
6. Sestava podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že ústní kompozice obsahuje syntetickou, lineární, molekulárně dehydratovanou polyfosforečnanovou sloučeninu proti tvorbě zubního kazu.
7. Sestava podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedená polyfosforečnanová sloučenina proti tvorbě zubního kazu obsahuje difosforečnan sodný nebo draselný nebo směs těchto látek.
8. Sestava podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že tato kompozice obsahuje 0,5 % až 4 % hmotnostní kopolymeru vinylmethyletheru s kyselinou maleinovou nebo anhydridem kyseliny maleinové v molámím poměru 1 : 4 až 4 : 1, výhodně v poměru 1:1, o molekulové hmotnosti v rozmezí od 30 000 do 1 000 000, výhodně 70 000.
9. Sestava podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že uvedený pevný polymemí materiál obsahuje jednu nebo více látek vybraných nezávisle ze skupiny zahrnující polyethylen, polypropylen, polymethylpenten, polyakrylát, polyalomer, nylon, polyfluorethylen, polyvinylchlorid, polykarbonát a polysulfon.
10. Sestava podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený pevný polymemí materiál obsahuje polyethylen.

- 15CZ 286156 B6
11. Sestava podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený pevný polymemí materiál obsahuje polyethylentereftalát.

5
12. Sestava podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že uvedený terpen obsahuje limonen.
13. Sestava podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že uvedený terpen tvoří složku vonného činidla.
14. Sestava podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje 0,25 % až 0,8 % hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2-hydroxy-difenyletheru.
15. Sestava podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že touto perorální 15 kompozicí je kapalná ústní voda obsahující 0,02 % až 0,2 % hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2- hydroxy-difenyletheru.
16. Sestava podle některého z nároků laž 14, vyznačující se tím, že touto perorální kompozicí je zubní pasta nebo gelový zubní čisticí prostředek obsahující 0,02 % až 0,5 %

20 hmotnostního 2',4,4'-trichlor-2-hydroxy-difenyletheru.
17. Sestava podle některého z nároků lažló, vyznačující se tím, že uvedený zásobník je opakní.