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PATENTANSPRÜCHE
1. Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Äthyl oder Isopropyl und X Wasserstoff oder die Nitrogruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin X in Anspruch 1 definiert ist, mit einer äquimolaren Menge an Natriumhydrogencarbonat unter Kochen in Wasser umsetzt, wobei sich das entsprechende Natriumsalz bildet, dass man anschliessend diese Lösung eindampft und dann das erhaltene feste Natriumsalz mit Äthyl- oder Isopropylalkohol unter Kochen umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-Hydroxycumarin Alkoholkomplexe sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die genannten Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten weisen eine gerinnungshemmende Wirksamkeit auf.
Zur Zeit werden in der medizinischen Praxis solche 4-Hydroxycumarinderivate wie Warfarin, Pelentan (Äthylbiscumacetat) oder Acenocumarol angewandt.
Es ist auch ein Arzneimittel bekannt, in welchem als Wirkstoff 3-(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin enthalten ist, in Kombination mit einem Füllstoff ist dieses Arzneimittel unter dem Namen Phepromaron bekannt. In einem anderen Arzneimittel wird als Wirkstoff 3-(1-p-Nitrophenyl- 3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin eingesetzt (SU-PS 216 744) und in Kombination mit einem Füllstoff ist das letztere Arzneimittel unter dem Namen Nitrofarin bekannt.
Diese Antikoagulantien können zur Prophylaxe und Behandlung thromboembolischer Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, bei ischämischer Herzkrankheit, bei einem Myokardinfarkt usw. angewandt werden. Die Arzneimittel Phepromaron und Nitrofarin unterscheiden sich vorteilhaft von den obenerwähnten Vertretern der bekannten Arzneimittel, indem sie eine mildere Wirkung, eine geringere Resistenz der Patienten und eine Herabsetzung des Schmerzsyndroms besitzen. Ein allgemeiner Nachteil aller oben aufgezählten Präparate ist die Unmöglichkeit, diese für Injektionen zu benutzen, weil sie in Lösungsmitteln, die in der medizinischen Praxis zu diesen Zielen allgemein angewandt werden, insbesondere Wasser, unlöslich sind.
Es ist jedoch bekannt, dass oft beim schweren Zustand des Patienten gerade die Verabreichung der Antikoagulantien durch Injektion erforderlich ist, und ausserdem ist bei Ulkuskrankheiten des Magens und des Magendarmkanals die perorale Verabreichung von Antikoagulantien nicht angezeigt. Zur Zeit wird in der ärztlichen Praxis für Injektionen ein Heparin Naturantikoagulans mit direkter Wirkung angewandt, das das Blutgerinnungsvermögen für einen kurzen Zeitraum - 2 bis 3 Stunden - herabsetzt; nach Ablauf dieser Zeit ist es jedoch notwendig, das Präparat wiederholt zu verabreichen.
Die Hydroxycumarinderivate haben im Unterschied zu Heparin eine anhaltende (4 bis 5 Tage) gerinnungshemmende Wirkung; daher wäre es vorteilhaft, diese in Form von Injektionen zu verabreichen. Bisher war es jedoch unmöglich, diese, wie oben gezeigt wurde, für Injektionen zu verwenden.
Es ist auch unmöglich, Natriumsalze der 4-Hydroxycumarine für Injektionen zu benutzen, weil diese Salze nicht stabil sind, und ihre Zusammensetzung verändert sich beim Aufbewahren in fester Form als auch in Form von wässrigen Lösungen und das Natriumsalz geht wieder in das entsprechende 4-Hydroxyoumarin über.
In der Literatur sind Angaben über den wasserlöslichen Isopropanolkomplex von Na-Warfarin (3-(1-Phenyl-3-oxo- butyl)-4-hydroxycumarin) mit Isopropylalkohol (US-PS 3 246 013, Kl. 260-343, 2, 1966) vorhanden, der als Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung verwendet werden kann. Dieser Isopropanolkomplex kann durch Umsetzung von Warfarin mit einem Natriumalkoholat (Methylat bis Butylat) in Isopropylalkohol erhalten werden, oder man kann Warfarin mit Alkali (Ätznatron) auch in Isopropylalkohol mit darauffolgender Abkühlung der gebildeten Lösung umsetzen, wobei Kristalle des Komplexes ausfallen.
Der Komplex enthält 5,7 Gew.% Isopropylalkohol, was einem Alkoholmolekül für drei Natriumwarfarinatmoleküle entspricht. Die Fähigkeit von Isopropylalkohol, einen Komplex mit Natriumwarfarinat zu bilden, muss als eine einzigartige Eigenschaft hervorgehoben werden, da andere Alkohole (CI-C4) und Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, Aceton oder
Dimethylformamid, mit Natriumwarfarinat kein kristallines wasserlösliches Produkt bilden.
Der erwähnte Komplex von Na-Warfarin und Isopropylalkohol kann in Form einer wässrigen Injektionslösung ver abreicht werden, jedoch ist dieser Komplex besonders giftig, was eine ständige ärztliche Kontrolle bei dessen Anwendung wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Diatese erforderlich macht.
Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten zu entwikkeln, die bei einer gerinnungshemmenden Wirkung und einer geringen Toxizität stabile wässrige Lösungen ergeben und für Injektionen eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten vorgeschlagen werden, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen
EMI1.3
worin R für Äthyl oder Isopropyl und X für Wasserstoff oder die Nitrogruppe stehen.
Diese Komplexe sind feste kristalline Stoffe. Bei X=Was
serstoffsind die Komplexe des Natriumsalzes von Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin mit Äthyl- oder Isopropylalkohol kristalline Stoffe von weisser Farbe, die keinen deutlichen Schmelzpunkt haben und sich bei einer Temperatur von 100 bis 104"C in das Natriumsalz und den entsprechenden Alkohol zersetzen. Bei X=NO2 sind die Komplexe des Natriumsalzes von 3-(l-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin mit Äthyl- oder Isopropylalkohol kristalline Stoffe von gelber Farbe, die keinen deutlichen Schmelzpunkt haben und sich bei einer Temperatur von 140 bis 145C in das Natriumsalz und den entsprechenden Alkohol zersetzen.
Das äquimolare Verhältnis der Natriumsalze mit Alkoholen in Komplexen wurde durch Titration der wässrigen Komplexlösungen mit 0,1 n-Salzsäure auf dem Hochfrequenztitrator sowie durch die Angaben der Elementaranalyse, durch Analyse der im deuterierten Wasser aufgenommenen Integralkurven der PMR-Spektren der Komplexe und durch Analyse der TG-Kurven bei der thermochemischen Zersetzung der Komplexe im Temperaturbereich von 30 bis 300"C bewiesen.
Die erfindungsgemässen Alkoholkomplexe der 4-Hydroxycumarinderivate sind in fester Form beim Aufbewahren an der Luft während anderthalb Jahren beständig, und beim Auflösen in destilliertem Wasser ergeben sie Lösungen, die 1 bis 2 Tage lang klar bleiben. Diese Eigenschaften der Komplexe ermöglichen, Natriumsalze der bekannten Antikoagulantien Phepromaron und Nitrofarin in Injektionsformen überzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren (Verfahren I) zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin X in Anspruch 1 definiert ist, mit einer äquimolaren Menge an Natriumhydrogencarbonat unter Kochen in Wasser umsetzt, wobei sich das entsprechende Natriumsalz bildet, dass man anschliessend diese Lösung eindampft und dann das erhaltene feste Natriumsalz mit Äthyl- oder Isopropylalkohol unter Kochen umsetzt.
Die Verwendung von Natriumhydrogencarbonat im erfindungsgemässen Verfahren ermöglicht, bei einem niedrigeren pH-Wert im Reaktionsmedium zu arbeiten und dadurch die Zerstörung des Cumarinringgerüstes zu vermindern, die bei der Umsetzung von Hydroxycumarinderivaten mit Ätznatron immer stattfindet (US-PS Nr. 3 246 013).
Die erfindungsgemässen Verbindungen können jedoch auch nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B.
durch Umsetzung entsprechender 4-Hydroxycumarinderivate mit Natriumalkoholaten (C2-C3) in einem Alkoholmedium (C2-C3) (Verfahren 2). Die Natriumalkoholate können durch das Auflösen von metallischem Natrium im Medium eines entsprechenden Alkohols erhalten werden.
Die Untersuchung der gerinnungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten wurde an Kaninchen durch intravenöse Einführung der Präparate durchgeführt. Die gerinnungshemmende Wirkung wurde durch die Verlängerung der Tromboplastinzeit nach Quick (siehe Tabelle 1) bestimmt. Die Untersuchungen zeigten eine höhere antikoagulierende Wirksamkeit der Komplexe bei deren intravenöser Einführung im Vergleich zur peroralen Einführung von Phepromaron, in welchem der Wirkstoff 3-(1-Pheny13- oxopentyl)-4-hydroxycumarin ist, und von Nitrofarin, in welchem der Wirkstoff 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4- hydroxycumarin ist.
Tabelle I Nr. Komplex Dosis mgikg Verlängerung der
Thromboplastinzeit nach Quick (in relativen Einheiten) 3-(1-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinna- 1,0 1,8 triumsalz mit Äthylalkohol 5,0 2,4
10,0 3,1 2 3-) 1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinna- 1,0 1,84 triumsalz mit Isopropylalkohol 5,0 2,5 10"0 3,3 3 3-( 1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu- 1,0 2,3 marinnatriumsalz mit Äthylalkohol 5,0 3,0
10,0 4,0 4 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu- 1,0 2,5 marinnatriumsalz mit Isopropylalkohol 5,0 3,3
10,0 4,3 5 Phepromaron 5,0 1,6
10,0 2,1 6 Nitrofarin 5,0 1,67
10,0 2,24
Die erfindungsgemässen Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten, im Unterschied zu bekannten Antikoagulantien,
die peroral verabreicht werden, weisen eine schnellere Entwicklung der gerinnungshemmenden Wirkung auf und diese konnte schon 8 Stunden nach der Verabreichung des Komplexes nachgewiesen werden. Die Verbindungen weisen eine weniger anhaltende Wirkungsdauer - 3 bis 5 Tage bei den Präparaten, die peroral verabreicht werden - sowie eine beständigere gerinnungshemmende Wirkung auf. Das Wirkungsmaximum der Komplexe wird nach 24 Stunden, und bei Präparaten, die peroral verabreicht werden - nach 48 bis 72 Stunden - festgestellt.
Die an Mäusen bestimmten Angaben über die Toxizität (Das) (siehe Tabelle 2) weisen eine gewisse Erhöhung der Toxizität beim Übergang von Phepromaron, worin der Wirkstoff 3-(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin ist, und Nitrofarin, worin der Wirkstoff 3-( 1 -p-Nitrophenyl-3-oxo- pentyl)-4-hydroxycumarin ist, bis zu den erfindungsgemässen Komplexen auf, die jedoch eine höhere Wirksamkeit besitzen und daher mit niedrigeren Dosen verabreicht werden können, was diese negative Wirkung ausgleicht.
Tabelle 2 Nr. Benennung LDso. mg/kg 1 Phepromaron 470 2 Nitrofarin 245 3 Komplex des 375 3-( 1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinna- triumsalzes mit Äthylalkohol 4 Komplex des 385 3 -( I -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinna triumsalzes mit Isopropylalkohol 5 Komplex des 125 3 -(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu- marinnatriumsalzes mit Äthylalkohol 6 Komplex des 160 3 -( I -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu marinnatriumsalzes mit Isopropylalkohol
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten ist technologisch einfach und kann bevorzugt folgendermassen ausgeführt werden:
:
Zuerst werden 3-(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu- marin- und 3-( 1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycu- marinnatriumsalze hergestellt. Zu diesem Zweck werden äquimolare Mengen der genannten 4-Hydroxycumarine und Natriumhydrogencarbonats in einer geringen Menge destilliertem Wasser bei Siedetemperatur erwärmt und der ungelöste Teil wird nach dem Abkühlen abfiltriert. Die Lösung wird in einem Luftbad bis zum Erhalten eines dicken Sirups eingedampft und im Exsikkator mit P205 stehengelassen. Der trockene Rückstand wird zerrieben und mit Äthyl- oder Isopropylalkohol gekocht. Wenn sich dabei eine Suspension bildet, wird diese abf(ftriert und die Mutterlauge wird langsam abgekühlt.
Die beim Stehen aus der Lösung ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter einer geringen Menge des entsprechenden Alkohols gewaschen und an der Luft oder im Trockenschrank bei einer Temperatur von 30 bis 40"C getrocknet.
Die erfindungsgemässen Alkoholkomplexe von 4-Hydroxycumarinderivaten können auch nach dem bekannten Verfahren unter Verwendung von Natriumalkoholaten erhalten werden. Dazu wird z.B. zuerst eine Suspension von Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin oder 3-( 1 -p-Nitro- phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin in Äthyl- oder Isopropylalkohol bereitgestellt. In einem anderen Kolben wird ein entsprechendes Natriumalkoholat durch Auflösen von metallischem Natrium in Alkohol (Cl-C4) bereitgestellt. Das erhaltene Natriumalkoholat wird zur Suspension unter intensivem Rühren hinzugegossen, wobei die Umsetzung der Reagentien stattfindet. Die beschriebene Umsetzung kann auch unter Kochen der Reaktionsmasse durchgeführt werden, die durch Abgiessen der Suspension und der Natriumalkoholatlösung erhalten wird.
Nach der Umsetzung wird der ungelöste Teil, falls sich dieser bildet, abfiltriert und die Lösung wird abgekühlt. Es fallen Kristalle des Endproduktes aus, die abfiltriert, auf dem Filter mit einer geringen Menge des entsprechenden Alkohols gewaschen und bei einer Temperatur von 30 bis 40"C getrocknet werden.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung sowie des Verfahrens 2 werden folgende Beispiele angeführt.
Beispiel 1
Komplex des 3 -(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycuma- rinnatriumsalzes mit Äthylalkohol, Verfahren 1.
12,0 g 3-(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 3,2 g Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml destilliertem Wasser 0,5 Stunden lang gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale gegeben, auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines dicken Sirups eingedampft und dann in einem Exsikkator, der mit P2OS gefüllt ist, getrocknet.
Der feste Rückstand wird zerrieben und es werden 12,8 g 3 -( I -Phenyl-3 -oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz erhalten (quantitative Ausbeute).
12,8 g 3-( 1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatri umsalz werden in 40 bis 45 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 10 bis 15 min lang gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert und die heisse Lösung wird im Exsikkator über einem Trockenmittel (pos, CaClr u.a.) bis zur Kristallbildung stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 6,0 g (43,0%) eines weissen kristallinen Stoffes erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat. Bei einer Temperatur von 104"C wird der Komplex unter der Ausscheidung von Alkohol zersetzt. Der Alkohol ist nach den Angaben der termögravimetrischen Analyse in einer Menge von 11,95% (11,78% der Theorie) enthalten.
C22H23NaOs Ber. %: C 67,69; H 5,90; Na 5,89.
Gef. %: C 67,72; H 5,81; Na 5,93.
Beispiel 2
Komplex des 3 -(1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycuma- rinnatriumsalzes mit Isopropylalkohol, Verfahren 1.
12,0 g 3-( 1 -Phenyl-3 -oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 3,2 g Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml destilliertem Wasser 0,5 Stunden lang gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale gegeben, auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines dicken Sirups eingedampft und nachher in einem Exsikkator, der ein Trockenmittel enthält, bis zur vollen Trocknung untergebracht. Der feste Rückstand wird zerrieben; es werden 12,8 g 3-(l-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz erhalten.
12,8 g 3-( 1 - Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnat- riumsalz werden in 50 bis 55 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst und 10 bis 15 min lang gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert und man lässt die heisse Lösung im Exsikkator über einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 15 ml Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 11 g (86%) eines weissen kristallinen Stoffes erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat. Bei einer Temperatur von 100 C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zersetzt. Der Alkohol ist nach den Angaben der termögravimetrischen Analyse in einer Menge von 14,67% (14,83% der Theorie) im Komplex enthalten.
C23H2sNaOs Ber.%: C 68,31; H 6,26; Na 5,68.
Gef. %: C 68,39; H 6,35; Na 5,60.
Komplex des 3-( 1 -Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycuma- rinnatriumsalzes mit Isopropylalkohol, Verfahren 2.
32,2 g 3-(1-Phenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin werden in 150 bis 200 ml wasserfreien Isopropylalkohols suspendiert. Zur erhaltenen Suspension wird unter intensivem Rühren die Lösung von Natriumisopropylat in Isopropylalkohol zugegeben, die durch das Auflösen von 2,3 g metallischem Natrium in 50 bis 60 ml Isopropylalkohol erhalten wurde. Die Reaktionslösung wird bis zum Sieden erwärmt, der ungelöste Teil wird abfiltriert und man lässt die Mutterlauge bis zur Kristallbildung im Exsikkator über einem Trockenmittel stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 20 ml Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft oder im Trockenschrank bei einer Temperatur von 30 bis 40"C getrocknet. Es werden 20 g (72%) eines weissen kristallinen Stoffes erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat.
Bei einer Temperatur von 100"C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zerstört.
Der Alkohol ist nach den Angaben der termögravimetrischen Analyse im Komplex in einer Menge von 14,9% (14,83% der Theorie) enthalten.
C23H2sNaOs Ber. %: C 68,31; H 6,26; Na 5,68.
Gef. %: C 68,40; H 6,36; Na 5,81.
Beispiel 3
Komplex des 3-( 1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxy- cumarinnatriumsalzes mit Äthylalkohol, Verfahren 1.
11,3 g 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 2,6 Natriumhydrogencarbonat werden in 100 ml destilliertem Wasser 0,5 Stunden lang gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert, die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale gegeben und auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalt eines dicken Sirups eingedampft, den man dann in einer Exsikkator mit einem Trockenmittel bis zur vollen Trocknung gibt. Der feste Rückstand wird zerrieben und es werden 12 g 3-(1-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)- 4-hydroxycumarinnatriumsalz erhalten.
12 g 3-(1-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz werden in 40 bis 45 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 5 bis 10 min lang gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert und man lässt die heisse Lösung im Exsikkator mit einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehen. Die niedergeschlagenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden
11 g (78%) eines gelben kristallinen Stoffes erhalten, der keinen deutlichen Schmelzpunkt hat. Bei einer Temperatur von 140"C wird der Komplex unter Ausscheidung von Alkohol zerstört, der nach den Angaben der termögravimetrischen Analyse in einer Menge von 10,66% (10,56% der Theorie) im Komplex enthalten ist.
C22H22NNaO7 Ber. %: C 60,59; H 5,09; N 3,22; Na 5,28.
Gef.%: C 60,69; H 5,13; N 3,27; Na 5,20.
Komplex des 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxy- cumarinnatriumsalzes mit Äthylalkohol, Verfahren 2.
36,8 g 3 -( I -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin werden in 150 ml wasserfreiem Äthylalkohol suspendiert und zur erhaltenen Suspension gibt man unter intensivem Rühren die Lösung von Natriumäthylat im Äthylalkohol zu, die durch Auflösen von 2,3 g metallischem Natrium in 50 ml Äthylalkohol erhalten wurde. Nach 2 bis 3 min wird der ungelöste Teil abfiltriert und man lässt die Mutterlauge bis zur Kristallbildung im Exsikkator über einem Trockenmittel stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 20 ml Äthylalkohol gewaschen und an der Luft oder im Trockenschrank bei einer Temperatur von 40 bis 50"C getrocknet. Es werden 32,6 g (75%) eines gelben feinkri stallinen Stoffes erhalten.
Der Komplex wird nach den
Angaben der termögravimetrischen Analyse bei einer Tem peratur von 140"C unter Ausscheidung von Alkohol zerstört, der in einer Menge von 10,41% (10,56% der Theorie) ent halten ist.
C22H22NNaO7 Ber. %: C 60,59; H 5,09; N 3,22; Na 5,28.
Gef.%: C 60,48; H 5,13; N 3,09; Na 5,37.
Beispiel 4
Komplex des 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxy- cumarinnatriumsalzes mit Isopropylalkohol, Verfahren 1.
11,3 g 3-(1-p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarin und 2,6 g Natriumhydrogencarbonat werden in 10 ml destilliertem Wasser 0,5 Stunden lang gekocht. Der ungelöste Teil wird schnell abfiltriert und die Mutterlauge wird in eine Porzellanschale gegeben und auf dem Luftbad unter ständigem Rühren bis zum Erhalten eines dicken Sirups eingedampft.
Dann trocknet man die Mutterlauge im Exsikkator mit einem Trockenmittel. Der feste Rückstand wird zerrieben, und man erhält 12 g 3-( 1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycuma- rinnatriumsalz.
12 g 3-(1 -p-Nitrophenyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycumarinnatriumsalz werden in 50 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst und 5 min lang gekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert und man lässt die heisse Lösung im Exsikkator mit einem Trockenmittel bis zur Kristallbildung stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Es werden 11,5 g (85%) eines gelben kristallinen Stoffes erhalten. Nach den Angaben der termögravimetrischen Analyse wird der Komplex bei einer Temperatur von 145C unter Ausscheidung des Alkohols zerstört, der im Komplex in einer Menge von 13,10% (13,35% der Theorie) enthalten ist.
C23H24NNaO7 Ber.%: C 62,13; H 5,83; N 3,12; Na 5,34.
Gef.%: C 61,81; H 5,65; N 3,08; Na 5,30.