CH638676A5 - Karies verhinderndes mittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Karies verhinderndes Mittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, welche Fluorid langsam abgibt. Diese Verbindung ist ein neues, langkettiges alkyl- bzw. alkenylsubstituiertes Bis-Aminmonofluorphosphat.

Das erfindungsgemässe Karies verhindernde Mittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, welche Fluorid langsam abgibt, ist dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindung ein langkettiges Bis-Aminmonofluor-phosphat der folgenden Formel ist

(RNH3)2P03F

worin R einen Alkylrest oder Alkenylrest mit 8-18 C-Atomen bedeutet, und dass das Mittel pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien enthält.

Die Karies verhindernde Wirkung von Fluoriden ist aus Public Health Reporter (Wash.) 48,703 (1933) bekannt. Spätere Feststellungen, dass Fluoridionen in niedriger Konzentration mit Calciumphosphaten und mit dem Apatit im Zahnschmelz reagieren, führten zur Entwicklung zahlreicher Präparate, um Fluoridionen auf die Zahnoberfläche aufzubringen, wie beispielsweise die Aufbringung von Zahnlacken oder das Aufbringen konzentrierter Lösungen von Natrium-fluorid, Natriummonofluorphosphat (z. B. gemäss GB-PS 1 270 752), Zinnfluorid und Kombinationen von Fluorid und Orthophosphorsäure oder Aminfluoriden sowie der Aufbringung von Fluoridgelen und die Verwendung von Fluorid enthaltenden Zahnpasten und Mundwässern. Die prophylaktische Wirkung dieser topischen Aufbringung zeigte erhebliche Unterschiede. Es wurde ferner aus Tierversuchen festgestellt, dass bei gleichem Gehalt an zur Verfügung stehendem Fluorid kleinere Anteile, die öfter dargeboten werden, kariostatisch wirksamer sind als grössere Anteile, die mit grösseren Zeitabständen verfolgt werden; vergi. Regolati, Helv. Odont. Acta., Suppl. IX, 1975, Seiten 95 bis 130. Klinische Versuche von P. Torell und Y. Ericsson aus Acta Ondont. Scand., 23,287,1965, haben gezeigt, dass ein öfteres Spülen des Mundes mit gering konzentrierten Fluo-ridlösungen wirksamer bei der Kariesbekämpfung ist als das Spülen mit höheren Konzentrationen in längeren Zeitabständen.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Karies verhinderndes Mittel zu entwickeln, das eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, welche Fluor abgibt. Diese Fluor enthaltende Verbindung wird im oralen Bereich adsorbiert und ermöglicht eine langsame Abgabe der Fluoridionen, und zwar entweder auf physikalische oder chemische Weise, und zwar in verhältnismässig langen Zeiträumen, bevor das Mittel aus dem Mundbereich entfernt wird. Die Verwendung derartig substantiver, langsam Fluor abgebender Mittel würde eine langzeitige, d.h. I bis 12 Stunden dauernde Zurverfügungstellung von Fluorid in niedrigen Konzentrationen und eine häufigere Abgabe ermöglichen, so dass im Gegensatz zu den bisherigen, Fluorid abgebenden Systemen ein Schutz für längere Tagesabschnitte ermöglicht wird.

Es sind verschiedene Produkte entwickelt worden, die unter ärztlicher Aufsicht aufgebracht werden können, wie beispielsweise Polyurethanzahnlacke auf Basis von Tolylen-diisocyanat mit einem Gehalt von 1% Difluorsilan, R-SiF2(OH) sowie Fluorid enthaltende Silikatzemente, Fluorid enthaltende Acrylsäureharze, Fluorid enthaltende Carboxylatzemente, Fluorid enthaltende Hydrogenpolymere u.dgl. Keine dieser Produkte kann jedoch von den betreffenden Personen selbst aufgebracht werden.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, für das Karies verhindernde Mittel neuartige Verbindungen vorzuschlagen, die das Fluorid langsam abgeben, wobei das Mittel selbst aufgebracht werden kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe werden neuartige Bis-Aminmonofluorphosphate der allgemeinen Formel (R-NH3)2P03F eingesetzt, in denen R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen haben im Wasser eine geringe Löslichkeit, sind jedoch insbesondere in einem Medium mit oberflächenaktiven Stoffen in Wasser dispergierbar. Eine 1 %ige wässrige Lösung oder Dispersion dieser Verbindungen zeigte einen pH-Wert von 5 bis 6. Für in Lösungen mit einem pH-Wert unter 5 oder mit einem hohen pH-Wert, z. B. über 10, zeigen diese Verbindungen eine geringere Stabilität, da sie in starken Säuren oder Basen hydrolysieren.

Diese Aminmonofluorphosphate zeigen eine ausgezeichnete Substantivität gegenüber dem oralen Gewebe und dem Zahnschmelz und geben das Fluoridion langsam ab und verhindern eine Karies an den glatten Flächen und an den Rillen des Zahnes. Wenn die Alkylreste weniger als 8 Kohlenstoffatome oder mehr als 18 Kohlenstoffatome besitzen, ist die Substantivität im Mundbereich geringer.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der langket-tigen Bis-Aminmonofluorphosphate beruht darauf, dass man ein entsprechendes C8 bis C18-Amin mit Monofluor-phosphorsäure in einem nicht wässrigen Medium bei niedrigen Temperaturen von z. B. 0 °C umsetzt, wobei die folgende Umsetzung erfolgt:

2RNH2+H2P03F-»(RNH3+)2PO3F=

Insbesondere werden die Bis-Aminmonofluorphosphate durch langsame Zugabe von Monofluorphosphorsäure zu einer verdünnten Lösung des langkettigen Amins in einem organischen Lösungsmittel unter kräftigem Rühren nach

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etwa 20 Minuten bis 2 Stunden unter gleichzeitigem Kühlen erhalten, da die Reaktion stark exotherm ist. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Amin löslich ist, wie beispielsweise Ethanol, Toluol, Methanol, Propanol, Butanol u.dgl. Das Rühren soll hinreichend lange erfolgen, um eine optimale Umsetzung des langkettigen Amins zu ermöglichen. Das Molarverhältnis der Reaktanten kann von 1,4 bis Anteilen RNH2 zu 1 Anteil H2P03F erfolgen, um eine optimale Umsetzung des Amins mit der Säure zu ermöglichen. Vorzugsweise soll die Säure im Überschuss eingesetzt werden. Das erhaltene unlösliche feste oder wachsartige Reaktionsprodukt wird gewöhnlich von einer Auf-schlämmung des organischen Lösungsmittels durch Filtrieren oder auf andere geeignete Weise abgetrennt. Anschliessend kann dieses Produkt mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Vakuum oder Luft 12 bis 48 Stunden getrocknet werden, um das Lösungsmittel im wesentlichen zu entfernen. Die Trocknung kann bei Zimmertemperatur erfolgen und soll nicht bei Temperaturen über 45 °C durchgeführt werden, vorzugsweise in einem Bereich von 27 bis 45 °C.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Bis-Oleylaminmonofluorphosphat wurden 14 g (0,14 Mol) Monofluorphosphorsäure langsam zu 58,66 g (0,72 Mol) Oleylamin in 300 ml Toluol gegeben, das in einem Eisbad bei einer Temperatur von 0 °C belassen wurde, wobei 20 Minuten bis 48 Stunden gerührt wurde. Aus der Lösung trennte sich ein festes Reaktionsprodukt ab, das filtriert und auf dem Filter mit gleichen Mengen des To-luollösungsmittels gewaschen wurde. Das Testreaktionsprodukt wurde vom Filter abgenommen und unter Vakuum 12 bis 48 Stunden bei 27 bis 45 °C zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. IR-Untersuchungen des Oleylamin-monofluorphosphats zeigten Peaks bei 720 cm"1 und 790 cm-1 entsprechend der Absorption des P03F= sowie Peaks von 1300 bis 1700 cm"1 und 2300 bis 3000 cm -1 entsprechend der RNH3+-Absorption sowie einen P-O-Peak bei 1110 cm"1, der zwischen dem Bereich des Hydroxy-apatits (1070 cm"1) und dem Na2P03F (1175 cm"1) lag.

Beispiel 2

Es wurde analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch jetzt Dodecylamin anstelle des Oleylamins verwendet wurde. Das erhaltene Dodecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren wie das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat.

Beispiel 3

Es wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch jetzt Tetradecylamin anstelle des Oleylamins und Ethanol anstelle des Toluols verwendet wurden. Das erhaltene Bis-Tetradecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren wie das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat, das typisch für die langkettigen Bis-Aminmono-fluorphosphate ist.

Beispiel 4

Es wurde Beispiel 3 wiederholt, wobei jedoch jetzt Hexa-decylamin anstelle des Tetradecylamins verwendet wurde. Das erhaltene Bis-Hexadecylaminmonofluorphosphat zeigte ähnliche IR-Spektren, wie sie für da:s langkettige Bis-Amin-monofluorphosphat typisch sind.

Die Verfahren gemäss Beispiel 1 können durch Verwendung anderer geeigneter nicht wässriger Lösungsmittel abgewandelt werden, wie beispielsweise durch Einsatz von Butanol, Ethoxyethanol, Propanol, Methanol und anderen organischen Lösungsmitteln, in denen langkettige Amine löslich sind. Das Verhältnis von Amin zur Monofluorphosphorsäure kann in einem Bereich von 1,4 bis 3 Mol

Amin je Mol der Säure schwanken. Man kann ferner andere langkettige Bis-Aminmonofluorphosphate herstellen, indem man andere langkettige Amine, wie Decylamin, Nonylamin, Octylamin, Undecylamin, Tridecylamin und Pentadecylamin s einsetzt.

Die aktiven neuen Verbindungen werden in Zahnpflegemitteln, wie beispielsweise in Zahnpasta oder in Zahnpulver, in Konzentrationen eingesetzt, die Karies verhindern, d.h. es wird in der Regel eine so grosse Menge Aminmonofluor-io phosphat vorgesehen, dass 100 bis 5000 ppm F" bei Hydrolyse und vorzugsweise 500 bis 2000 ppm abgegeben werden. Der bevorzugte pH-Wert für eine optimale langsame Freigabe des Fluorids liegt bei 5 bis 7, wenngleich bei etwas niedrigeren pH-Werten von 4 oder höheren pH-Werten von 15 8,5 die Fluoridabgabe immer noch langsamer als bei üblichen anderen Fluorid angebenden Verbindungen, wie Aminhydrofluorid, ist.

Es wurde festgestellt, dass die aktiven langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphate sowohl eine langsame Fluoridab-20 gäbe als auch eine Substantivität gegenüber strukturellen Polysacchariden und dem Zahnschmelz zeigen, was für Anti-kariesmittel besonders geeignet ist.

Die Abgabe der Fluoridionen F" aus den langkettigen Bis-Aminmonofluorphosphaten wurde in vitro mit einer 25 Fluidionenelektrode bestimmt im Zusammenhang mit einer einzigen Bezugselektrode, wobei die Aufzeichnung auf einen Millivoltmeter gegen eine Standardlösung von einer 0,1 molaren und ein 100 ppm NaF enthaltenden Lösung bestimmt wurde. Alle Messungen wurden bei einem pH-Wert von 5,2 30 in einer 50%igen Gesamtionen-Pufferlösung bei Zimmertemperatur von 28+2 °C durchgeführt unter Verwendung einer 20 ml-Lösung mit einem Gehalt von 10 ml destilliertem entsalztem Wasser und 10 ml eines Puffers. 50 mg der zu untersuchenden Verbindungen wurden in diese Lösung einge-35 bracht und in die F-Ionenabgabe aufgezeichnet. Produkte, die sie aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, nämlich ihrer wachsartigen oder viskosen Eigenschaften, leicht übertragen Hessen» wurden auf kleinen Glassinpapierstücken eingesetzt.

40 Da die Bis-Aminmonofluorphosphate eine geringe Wasserlöslichkeit haben und Aminhydrofluoride in Wasser langsam löslich sind, wurden die Testverbindungen in 0,25%iger Aufschlämmung eingesetzt. Festes Natriummonofluorphosphat wurde als Fluorid abgebende Verbindung zur 45 Kontrolle eingesetzt und deren Hydrolyse aufgezeichnet. Obwohl die Teilchengrösse der Festanteile eine geringe Einwirkung auf die Anfangsrate der F "-Freigabe zeigten, beein-flussten sie die Gesamtfreigaberate nur gering.

Die zu Vergleichszwecken verwendeten Aminhydro-50 fluoride wurden in nicht wässrigen Lösungsmitteln durch Umsetzung konzentrierter Flusssäure (48%) mit den entsprechenden Aminen hergestellt, und zwar das Oleylamin • HF, das Hexadecylamin • HF usw.

Die relative Freigaberate von F~ für Kaliumdodecyl-55 monofluorphosphat, Ethanolaminmonofluorphosphat, Pi-kolinsäuremonofluorphosphat und 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiolmonofluorphosphat zeigten, dass die Art und Weise der F "-Freigabe völlig verschiedenen von der des Bis-Aminmonofluorphosphats gemäss Erfindung ist. Die ak-60 tiven neuen Verbindungen geben das Fluoridion mit einer Geschwindigkeit ab, die für Monofluorphosphat typisch ist, nämlich äusserst langsam, während die anderen Aminmono-fluorphosphate und das Kaliumdodecylmonofluorphosphat

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das F~ im wesentlichen sehr schnell, etwa wie Aminhydro- und dann in 20 ml einer 0,05%igen Bromphenolblaulösung fluoride, abgeben. Diese fast spontane Freigabe entspricht umgewälzt und weitere 30 Sekunden unter fliessendem Was-

der von kleinen Proben von NH4F. Femer wurde festge- ser abgespült. Die getrockneten Tuchproben wurden auf ihre stellt, dass die genannten langkettigen Bis-Aminmonofluor- Farbintensität untersucht und zeigten damit das Ausmass phosphate nur einen kleinen Anteil des zur Verfügung ste- s der Substantivität an, wobei stark gefärbte Probetücher ei-

henden Fluorids in einer Zeit von etwa 30 Minuten abgeben. ner hohen Substantivität entsprachen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle 1 Die folgende Tabelle 1 zeigt, dass die aktiven langket-

aufgeführt. tigen Bis-Aminmonofluorphosphate eine erheblich niedrige-

Die Substantivität der beschriebenen Bis-Aminmono- re Freigaberate des Fluoridions und ein erheblich grösseres fluorphosphate gegenüber einem Polysaccharidsubstrat wur- io Mass an Substantivität zeigten als andere Aminmonofluor-

de bestimmt, indem man BromphenolblaufarbstofFals Er- phosphate, als Kaliumdodecylmonofluorphosphat oder kennungslösung auf einem Baumwolltuch verwendete, das Aminhydrofluoride, wodurch auf die überlegene Antikaries-

dem weichen Gewebe und dem Zahnbelag im Mund ent- Wirkung geschlossen werden kann.

spricht, 2,5 cm2 Baumwolltuch wurde in einer 20 ml Auf- In der folgenden Tabelle bedeutet HF Fluorwasserstoff,

schlämmung 60 Sekunden umgewälzt, die 1 % der zu unter- 15 während P03F Monofluorphosphat und AMPD 2-Amino-

suchenden Verbindungen enthielt. Die Tuchproben wurden 2-methyl-l,3-propandiol bedeutet.

30 Sekunden unter fliessendem Leitungswasser abgespült

Tabelle 1

Verbindung F-Freigabe Bromphenol- Substantivität mit Zustand in vitro blaureaktion Bromphenolblautuch

NaP03F langsam — unbestimmt fest

Bis-01eylamin-P03F langsam 4- stark wachsartig fest

Picolinsäure-P03F sehr schnell Farbveränderung Farbveränderung fest

Ethanolamin-P03 F sehr schnell — unbestimmt viskose

Flüssigkeit

AMPD-P03F schnell — unbestimmt wachsartig fest

K+-Dodecyl-P03F sehr schnell Farbveränderung Farbveränderung fest

Bis-Dodecylamin-P03F langsam 4- sehrhoch fest

Bis-Tetradecylamin-P03F langsam 4- mässig fest

Bis-Hexadecylamin-P03F langsam 4- mässig fest

Bis-0ctadecylamin-P03F langsam 4- wenig fest

Hexadecylamin-HF sehr schnell 4- sehr langsam fest

Oleylamin-HF sehr schnell 4- sehr langsam fest

Kurzkettige Amin-P03F-Verbindungen reagieren nicht « ansprechenden chemischen Verbindungen, die mit der Zahn-

mit Bromphenolblau und zeigen damit ein unbestimmtes Er- Oberfläche reagieren, zeigen deutlich, dass, wenn einmal gebnis bezüglich der Substantivität. Die Acidität von Piko- das Bis-Aminmonofluorphosphat vom Zahnschmelz oder linsäure-P03F und K+ (Dodecyl-P03F) bewirkte eine Färb- auf der Zahnoberfläche als dünner Film adsorbiert ist, es

änderung von Blau nach Gelb beim Bromphenolblau. nicht leicht ist, diese Schicht durch Spülen mit Wasser zu

Die Substantivität der vorliegenden Bis-Amin-P03F- 45 entfernen.

Verbindungen auf Menschenzähne wurde analog dem Das P03F=-Anion, nämlich die Fluorid abgebende

Baumwolltuchtest mit Bromphenolblau bestimmt. Anstelle Komponente des Bis-Amin-P03F, ist ebenfalls Substantiv von Tuch wurden vorher gereinigte Zähne mit menschlichem gegenüber den Mundschleimhäuten und der Zahnoberflä-

Speichel in Verbindung gebracht und dann mit einer 1 %igen che, und zwar etwa in gleichem Masse wie das RNHJ-Ka-

Aufschlämmung des zu untersuchenden Materials dadurch 50 tion. Durch die Bromphenolblau-Indikator-Reaktion wird behandelt, dass man Zähne in dieser Aufschlämmung 30 Se- die Substantivität des RNHj -Kations bestimmt.

künden kräftig schüttelte und anschliessend 30 Sekunden IR-Spektren von 0,0025 cm dicken Schichten dieser Ver-

mit Leitungswasser spülte. Die behandelten Zähne wurden bindungen auf dünnen Polyäthylenfolien zeigten vor und dann in 10 ml einer 0,05%igen Bromphenolblaulösung sus- nach dem Spülen, dass die Absorption Banden der RNHj pendiert, umgewälzt und anschliessend 30 Sekunden mit Lei- 55 und P03F=-Anteile nur gering beim Spülen abnehmen,

tungswasser abgespült. Das Ausmass der Adsorption ent- während das Verhältnis der Banden I (1625 cm-1 für spricht den Versuchen mit den Baumwollappen, wobei das RNHj) /1 (1100 cm-1 für P03F=) sich beim Spülen nicht

Bis-01eylamin-P03F und das Bis-Dodecylamin-P03F bei wesentlich ändert. Daraus kann geschlossen werden, dass so-

Zähnen die grösste Substantivität zeigten. Die Aufnahme wohl das RNHj-Kation als auch das P03F=-Anion in glei-

der untersuchten Produkte ist sehr viel grösser bei oberfläch- 60 chem Masse gegenüber den Substraten im oralen Bereich liehen Rissen oder Spalten der Zähne als bei glatten Oberflä- substantiv sind, so dass ein mässiges Spülen mit Wasser al-

chen, was durch ähnliche Versuche nachgewiesen wurde, die lein nicht die wesentlichen Mengen an Bis-Aminmonofluor-

mit Zähnen durchgeführt wurden, die mit einer 0,05 molaren phosphat entfernt.

HCIO4 15 Sekunden behandelt wurden. Die angeätzten Zäh- Wenn die aktiven Verbindungen als Substantiv auf-

ne zeigten eine verstärkte Adsorption der Bis-Amin-P03F- 6s ziehende und Fluorid langsam abgebende Karies verhin-

Verbindungen. dernde Mittel verwendet werden, können sie direkt auf die

Weitere IR-spektroskopische Untersuchungen bei der zu schützende Oberfläche aufgebracht werden oder in einem

Gesamtreflexion zur Feststellung der Wirkung der auf IR pharmazeutischen Träger dispergiert sein. Gewöhnlich wird

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eine wirksame Menge, die etwa 100 bis 5000 ppm Gesamt-F abgibt, was etwa 0,025 bis 10 Gew.-% der Verbindung entspricht, in einem inerten Träger und einem Dispersionsmittel oder einem oberflächenaktiven Stoff eingebaut. Alternativ kann die wirksame Menge dieser Verbindung in einen festen s Träger, der inert sein kann, eingebaut werden, wie Talkum, Ton, Diatomeenerde, Mehl u.dgl.

Wenn die genannten Verbindungen als Antikariesmittel in anderen Mischungen verwendet werden, so werden sie insbesondere in solchen Mengen in Zahnpflegemitteln einge- io baut, dass sie 100 bis 5000 ppm Gesamt-F, vorzugsweise etwa 500 bis 2000 ppm Gesamt-F und meist 1000 ppm Gesamt-F, vorhanden sind. Beispielsweise kann Bis-Oleylamin-monofluorphosphat vorzugsweise in Mengen von 3,34 Gew.-% eingesetzt werden, wobei 1000 ppm Gesamt-F er- is halten werden. Die Zahnpflegemittel sind meist Zahnpasten, Zahntabletten oder Zahnpulver, die als Träger etwa 20 bis 95 Gew.-% eines wasserunlöslichen Poliermaterials, vorzugsweise wasserunlöslichen Phosphats, wie unlösliches Natriummetaphosphat, Dicalciumphosphat, Tricalcium- 20 phosphat, Trimagnesiumphosphat u.dgl., enthalten. Die Zahnpasten können ferner Wasser, Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sorbitol, Propylenglykol 400 sowie Tenside, Geliermittel wie Irish moss oder Natriumcarboxymethyl-cellulose, antibakterielle Zusätze, färbende Stoffe oder weis- 25 sende Stoffe, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen, weitere Ammoniak enthaltende Stoffe, Aromastoffe und Süssungsmittel enthalten.

Die Zahnpflegemittel können ferner Tenside enthalten, um die prophylaktische Wirkung zu verstärken oder eine 30 gründliche oder vollständige Dispersion der erfindungsge-mässen Mittel im Mundbereich zu bewirken und die Mischungen kosmetisch annehmbar zu machen. Als Tenside können anionische, nichtionische, ampholytische oder kationische Tenside eingesetzt werden, die vorzugsweise reini- 35 gende und schäumende Wirkung haben. Anionische Tenside, wie sie allgemein in Zahnpasten verwendet werden, sind mit den aktiven Verbindungen äusserst verträglich und ergeben eine stabile homogene Mischung mit erhöhter Antika-rieswirkung. Geeignete anionische Tenside sind wasserlösli- 40 che Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfate, wie Natriumsalze von monosulfatiertem Monoglycerid oder hydrierten Kokosnussölfettsäuren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonat, wie Natrium-dodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere 45 Fettsäureester von 1,2-Hydroxy-propansulfonaten und im wesentlichen gesättigte höhere aliphatische Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen mit beispielsweise 12 bis 16 Kohlenstoffatomen im Fettsäure-alkyl- oder -acylrest. Beispiele der zuletzt erwähnten Amine so sind N-Lauroylsarcosin sowie die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosinaten, die im wesentlichen frei von Seifen oder ähnlichen höheren Fettsäuren sein sollen.

Nichtionische Tenside sind beispielsweise wasserlösliche 55 Produkte, die sich von Kondensationsprodukten von Al-kyloxiden oder äquivalenten Reaktionsprodukten mit hy-

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in der R' ein Fettalkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoflfatomen bedeutet und x, y und z zusammen 3 oder grösser sind sowie deren Salze mit organischen Mineralsäuren. Vorzugsweise drophoben Verbindungen mit einem reaktiven Wasserstoffatom ableiten. Die hydrophoben organischen Verbindungen können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Verbindungen sein, wenngleich die ersten beiden bevorzugt werden. Bevorzugte hydrophobe Verbindungen sind höhere aliphatische Alkohole und Alkylphenole, wenngleich auch Carbonsäuren, Carboxamide, Mercaptane, Sulfonamide u.dgl. verwendet werden können. Die Ethylenoxidkondensations-produkte mit höheren Alkylphenolen sind bevorzugte nichtionische Verbindungen. Gewöhnlich soll der hydrophobe Rest mindestens etwa 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome enthalten und kann bis zu 50 Kohlenstoffatome oder mehr aufweisen. Die Alkylen-oxidmenge schwankt erheblich je nach Art der hydrophoben Komponente, jedoch werden im allgemeinen mindestens etwa 5 Mol Alkylenoxid je Mol der hydrophoben Komponente verwendet. Die obere Grenze von Alkylenoxid schwankt ebenfalls, ist jedoch nicht so kritisch. Es können bis zu 200 Mol Alkylenoxid oder mehr je Mol hydrophober Komponente verwendet werden. Wenngleich Ethylenoxid das bevorzugte Oxyalkyliermittel ist, können auch andere niedere Alkylenoxide wie Propylenoxid, Butylenoxid und dergleichen vollständig oder teilweise anstelle des Ethylen-oxids verwendet werden. Andere geeignete nichtionische Tenside sind Polyoxyalkylenester organischer Säuren, insbesondere höherer Fettsäuren, Harzsäuren, Tallölsäuren, Säuren von Erdöloxydationsprodukten u.dgl. Diese Ester enthalten gewöhnlich etwa 10 bis 22 Kohlenstoffatome im Säurerest und 12 bis 30 Mol Ethylenoxid bzw. dessen Äquivalent.

Weitere bevorzugte nichtionische Tenside sind Alkylen-oxidkondensationsprodukte mit höheren Fettsäureamiden. Die Fettsäuregruppe enthält im allgemeinen 8 bis 22 Kohlenstoffatome und wird mit etwa 10 bis 50 Molen Ethylenoxid kondensiert. Ferner können die entsprechenden Carboxamide und Sulfonamide verwendet werden.

Weitere nichtionische Tenside sind oxyalkylierte, höhere, aliphatische Alkohole. Die Fettalkohole können mindestens 6 und vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome enthalten. Besonders bevorzugte Alkohole sind Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkohole, wobei diese Alkohole mit mindestens 6 Molen Ethylenoxid und vorzugsweise etwa 10 bis 30 Molen Ethylenoxid kondensiert sind. Ein typisches, nichtionisches Tensid ist ein Oleylalkohol, der mit 15 Molen Ethylenoxid kondensiert ist. Entsprechende Alkylmercap-tane, die mit Ethylenoxid kondensiert sind, sind ebenfalls für die erfindungsgemässen Mischungen geeignet.

Andere geeignete Tenside sind ampholytische Tenside, wie quaternisierte Imidazolderivate und kationische oberflächenaktive Germizide und antibakterielle Verbindungen wie Diisobutylphenoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, tertiäre Amine mit einem Fettalkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und zwei Polyoxyethylengruppen, die an den Stickstoff gebunden sind und die gewöhnlich insgesamt 2 bis 50 Ethenoxyreste je Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Säuren und ferner Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

(ch2ch2o)xh (ch2ch20) h soll die Gesamtmenge an oberflächenaktivem Stoff in 0,05 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Zahnpasta, betragen.

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Die Mischungen werden bevorzugt mindestens einmal Das Bis-Oleylaminmonofluorphosphat wurde mit der am Tag durch 30 bis 90 Sekunden dauerndes Bürsten der Zahnpasta vermischt, die durch gründliches Mischen der

Zähne aufgebracht. übrigen Bestandteile erhalten worden war. Die fertige Zahn pasta wurde in Zahnpastatuben abgepackt und bei Zimmer-

Beispiel 5 s temperato gelagert. Der pH-Wert der 20%igen Aufschläm-

Es wurde eine Zahncreme der folgenden Zusammenset- mung betrug etwa 6,5. Diese Produkte zeigen eine lange La-

zung hergestellt: gerzeit, d.h. sie sind bezüglich der F "-Freigabe durch Hy-

' drolyse des aktiven Materials stabil.

Bestandteile Gew.-%

Bis-Oleylaminmonofluorphosphat 0,77

Natriumlaurylsulfat 1,00

Glycerin 22,00

Natriumpyrophosphat 0,25

Carboxymethylcellulose 0,85

Natriumsaccharin 0,20

Natriumbenzoat 0,50

Calciumcarbonat (gefallt) 5,00

Dicalciumphosphatdihydrat 46,85

Aromastoffe 0,80

Wasser auf 100

io Beispiel 6

Anstelle des Bis-Aminfluorphosphats aus Beispiel 5 wur den a) 0,78 Gew.-% Bis-Dodecylaminmonofluorphosphat b) 0,76 Gew.-% Bis-Tetradecylaminmonofluorphosphat i5 c) l,00Gew.-% Bis-Hexadecylaminmonofluorphosphat d) 0,50 Gew.-% Bis-Octadecylaminmonofluorphosphat e) 0,77 Gew.-% Bis-Decylaminmonofluorphosphat verwendet.

Es wurde in jedem Fall eine homogene, stabile Zahnpa-20 sta erhalten, die sowohl auf den glatten Zahnflächen als auch in Zahnrissen oder Zahnspalten eine Karies verhinderte.

Claims (8)

638676 PATENTANSPRÜCHE

1. Karies verhinderndes Mittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, welche Fluorid langsam abgibt, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindung ein langket-tiges Bis-Aminmonofluorphosphat der folgenden Formel ist

(RNH3)2P03F

worin R einen Alkylrest oder Alkenylrest mit 8-18 C-Ato-men bedeutet, und dass das Mittel pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen für orale Anwendungszwecke geeigneten Träger enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorverbindung in einer Menge vorhanden ist, die 100 bis 5000 ppm Fluoridäquivalente abgibt.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pH-Wert von 5 bis 7 aufweist.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Bis-OIeylaminmonofluorphosphat enthält.

6. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorverbindung in einer Menge vorhanden ist, die 100 bis 5000 ppm Fluoridäquivalente abgibt.

7. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pH-Wert von 5 bis 7 aufweist.

8. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es Bis-Oleylaminmonofluorphosphat enthält.