CH636844A5

CH636844A5 - Verfahren zur gewinnung von salzen der asparaginsaeure.

Info

Publication number: CH636844A5
Application number: CH1200078A
Authority: CH
Inventors: Chem Herbert Dr Tanner; Chem Paul Dr Scherberich
Original assignee: Degussa
Priority date: 1977-11-23
Filing date: 1978-11-22
Publication date: 1983-06-30
Also published as: FR2409982B1; DE2752287B2; SU797572A3; FR2409982A1; IT7852017A0; AT362768B; BE872186A; GB2008588A; ATA832778A; IT1157719B; NL7808625A; DE2752287A1; JPS5479226A; GB2008588B; DE2752287C3

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Gewinnung von Salzen der Asparagin-säure der Formel

HOOC-CH-CH2-COO-

i

NH2

Men+ • XH2O

in der entweder n = 1 ist und Me ein Alkalimetall bedeutet oder n = 2 ist und Me ein Erdalkalimetall oder ein zweiwertiges Schwermetall bedeutet und X je nach dem enthaltenen Kation eine ganze oder gebrochene Zahl von Null bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung dieser Salze bei einer Temperatur von 500 bis 20°C sprühtrocknet. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sprühtrocknung bei Temperaturen zwischen 300 und 80°C durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Salzen der Asparaginsäure der Formel

HOOC-CH-CH2-COO-

I

NH2

Me"+ • XH2O

in der entweder n = 1 ist und Me ein Alkalimetall bedeutet oder n = 2 ist und Me ein Erdalkalimetall oder ein zweiwertiges Schwermetall bedeutet und X je nach dem enthaltenen Kation eine ganze oder gebrochene Zahl von Null bis 4 ist. Die Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze der Asparaginsäure besitzen als Arzneimittelwirkstoffe und als Bestandteile von Infusionslösungen erhebliche Bedeutung. Sie sind in Wasser und organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen von Wasser und organischen Lösungsmitteln, in denen die Salzbildung vorgenommen wird, sehr leicht löslich. Infolgedessen ist ihre Isolierung in kristalliner Form technisch recht aufwendig und vor allem sehr verlustreich. Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösungen der Salze bei Temperaturen zwischen 500 und 20°C sprühtrocknet.

Die gewünschte Salze werden bei der Sprühtrocknung in praktisch quantitativer Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten. Sie sind ohne weitere Reinigungsmassnahmen für beliebige Einsatzgebiete direkt verwendbar. Durch Variation der Bedingungen bei der Sprühtrocknung lassen sich die Salze leicht in verschiedenen Korngrössen mit relativ engem Kornspektrum und mit definierten physikalischen Eigenschaften herstellen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Salze fallen in der gleichen Zusammensetzung an wie entsprechende Salze, die durch das übliche Kristallisationsverfahren isoliert wurden. Überraschend ist vor allem, dass bei der Sprühtrocknung in einem weiten Temperaturbereich das Kristallwasser nicht entfernt wird, dass also die kristallwas-serhaltigen Salze als definierte Hydrate gewonnen werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Salzen der Asparaginsäure mit Alkalimetallen, insbesondere Lithium, Natrium oder Kalium; mit Erdalkalimetallen, insbesondere Magnesium oder Calcium und mit zweiwertigen Schwermetallen, insbesondere Zink, Eisen, Mangan, Cobalt oder Kupfer.

Der Sprühtrocknung können sowohl Lösungen unterworfen werden, die eigens hierzu hergestellt wurden, als auch die Mutterlaugen, die nach einer partiellen Kristallisation von Salzen der Asparaginsäure anfallen.

Die Herstellung der Salzlösungen erfolgt zweckmässig durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen Asparaginsäure mit den entsprechenden Oxiden oder Hydroxiden der Metalle in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln. Als orga-s nische Lösungsmittel kommen vorzugsweise Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, in Frage.

Die bei der Salzbildung minimal erforderliche Menge an Lösungsmittel ist von der Löslichkeit des jeweiligen Salzes im 10 gewählten Lösungsmittel bei Siedetemperatur abhängig. Grundsätzlich können bei der Sprühtrocknung beliebig verdünnte Salzlösungen eingesetzt werden. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es aber natürlich zweckmässig, von möglichst konzentrierten Lösungen auszugehen.

15 Die Asparagimsäure kann sowohl in Form ihrer optischen Isomere als auch in Form des Racemats eingesetzt werden. Die Sprühtrocknung der Salzlösungen kann in allen Zerstäubungstrocknern üblicher Bauweise vorgenommenw werden. Zweckmässigerweise soll die Eingangstemperatur der Trock-20 nungsluft 500°C nicht überschreiten und die Ausgangstemperatur und Produkttemperatur 20°C nicht unterschreiten. Vorzugsweise erfolgt die Trocknung bei Temperaturen zwischen 300 und 80°C.

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Beispiel 1 Natrium-L-aspartat • H2O 133,1 g (I Mol) L-Asparaginsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 40 g (1 Mol) NaOH ver-30 setzt. Das Gemisch wird nach Zugabe von 10 g A-Kohle 15 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend heiss filtriert. Die farblose Lösung wird bei einer Temperatur von 280°C in einem Sprühturm eingedüst. Das Festprodukt wird dem Sprühturm bei einer Temperatur von 35 120°C entnommen. Das farblose Pulver wird mit 98%iger Ausbeute (169,5 g) erhalten. Die spezifische Drehung [«]□ beträgt + 19,8° (10%ige Lösung in 2,5n Salzsäure).

40 Beispiel 2

Magnesium-bis-L-aspartat • 2H2O Die Herstellung der Salzlösung erfolgt aus 266,2 g (2 Mol) L-Asparaginsäure und 40,3 g (1 Mol) Magnesiumoxid in 300 ml Wasser. Die Sprühtrocknung erfolgt bei Tempera-

45 turen zwischen 300°C (Eintritt) und 110°C (Produktaustritt). Das Produkt wird als farbloses kristallines Pulver in 99,5%iger Ausbeute (322,5 g) erhalten. Die spezifische Drehung [a]o beträgt + 19,6° (2%ige Lösung in 5n Salzsäure).

50

Beispiel 3 Kalium-L-aspartat • 0,5H2Û Es wird eine Salzlösung aus 133,1 g (1 Mol) L-Asparaginsäure und 56,1 g (1 Mol) KOH in 200 ml Wasser hergestellt.

55 Diese wird bei Temperaturen zwischen 180°Cund95°C sprühgetrocknet. Es werden 175 g (99,7% d. Th.) farbloses, pulvriges Produkt erhalten. Die spezifische Drehung [a]o beträgt + 18,6° (2%ige Lösung in 5n Salzsäure).

60

Beispiel 4 Zink-bis-L-aspartat • H2O Es wird eine Salzlösung aus 133,1 g (1 Mol) L-Asparaginsäure und 40,7 g (0,5 Mol) ZnO in 300 ml Wasser hergestellt.

65 Die Sprühtrocknung erfolgt bei Temperaturen zwischen 230°C und 110°C. Es werden 343,5 g (99% d. Th.) des farblosen, pulvrigen Produktes erhalten. Die spezifische Drehung [a]o beträgt + 18,2° (2%ige Lösung in 5n Salzsäure).

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Beispiel 5 Beispiel 7

Lithium-L-aspartat • HzO Kalium-D,L-aspartat- 0,5 H2O

133,1 g(l Mol) L-Asparaginsäure und 24,0 g (1 Mol) 133,1 g (1 Mol) D,L-Asparaginsäure und 56,1 g (1 Mol) KOH

Lithiumhydroxid werden in 600 ml Wasser umgesetzt. Die werden in 200 ml Wasser umgesetzt. Die Sprühtrocknung der

Sprühtrocknung der Lösung erfolgt bei Temperaturen zwi- s Lösung erfolgt bei Temperaturen zwischen 180°C und 115°C.

sehen 190°C und 120°C. Es werden 154 g (98% d. Th.) des Es werden 178 g (99% d. Th.) des farblosen Produktes farblosen, pulvrigen Produktes erhalten. Die spezifische Dre- erhalten. Der Stickstoffgehalt beträgt 7,73%, entsprechend hung [a]o beträgt + 210 (2%ige Lösung in 5n Salzsäure). 99,5% d. Th.

Beispiel 6 10 Beispiel 8 Calcium-bis-L-aspartat Magnesium-bis-D,L-aspartat • 4 H2O 133,1 g(l Mol) L-Asparaginsäure und 37 g (0,5 Mol) Calci- 266,2 g (2 Mol) D,L-Asparaginsäure und 40,3 g(l Mol) umhydroxid werden in 300 ml Wasser umgesetzt. Die Sprüh- Magnesiumoxid werden in 500 ml Wasser umgesetzt. Die trocknung erfolgt bei Temperaturen zwischen 250°C und Sprühtrocknung erfolgt bei Temperaturen zwischen 200°C 130°C. Es werden 301 g (99% d. Th.) des farblosen, pulvrigen is und 95°C. Es werden 352 g (98% d. Th.) des farblosen ProProduktes erhalten. Die spezifische Drehung [a]p beträgt + duktes erhalten. Der Stickstoffgehalt beträgt 7,72%, entspre-20,6° (2%ige Lösung in 5n Salzsäure). chend 99,5% d. Th.