CH636337A5 - Process for preparing novel amines having beta receptor-inhibiting activity - Google Patents

Process for preparing novel amines having beta receptor-inhibiting activity Download PDF

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CH636337A5
CH636337A5 CH1230577A CH1230577A CH636337A5 CH 636337 A5 CH636337 A5 CH 636337A5 CH 1230577 A CH1230577 A CH 1230577A CH 1230577 A CH1230577 A CH 1230577A CH 636337 A5 CH636337 A5 CH 636337A5
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CH1230577A
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Enar Ingemar Carlsson
Gustav Benny Roger Samuelsson
Bo Torsten Lundgren
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Haessle Ab
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen zur Herstellung von neuen, wirksamen ß-Rezeptor blok- die Formel I auf:
kierenden Verbindungen. 60
worin R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, CH30CH2H?NHC0CH20-, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Hydroxymethyl bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei R2 und/oder R3 H, Hydroxy oder Hydroxymethyl sind, wenn R1 Methyl ist.
Diese letzteren Massgaben sind notwendig wegen der Lehre der GB-Patentschrift Nr. 902 617, die am 1. August 1962 veröffentlicht worden ist.
Die Reste R2 und R3 finden sich in 2-, 3- oder 4-Stellung, vorzugsweise sind sie in den Stellungen 3 und 4 zur Alkylen-seitenkette an der Phenoxygruppe, wobei vorzugsweise R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy, R2 und R3 3,4-Dimethoxy bedeuten.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie beispielsweise die ß-Rezeptoren des Herzens, was durch die Bestimmung des Antagonismus von Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 ng/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anäs-thetisierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg gezeigt wird. Die genannten Verbindungen blok-kieren auch die vaskulären ß-Rezeptoren, was durch Bestimmung des Antagonismus von Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0,5 [ig/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhetisierten Katze bei intravenöser Injektion von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr gezeigt wird. Die Verbindungen zeigen auch stimulierende Eigenschaften auf ß-Rezeptoren, d.h. sie zeigen Intrinsic-Aktivität. Diese Eigenschaft ist besonders ausgeprägt bei vaskulären ß-Rezeptoren, die Dilatation der peripheren Gefässe verursachen.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können also zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris und Hypertension dienen. Die periphere Vasodilatation ist besonders wertvoll bei den beiden zuletzt erwähnten Indikationen. Man kann die Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.
Die Verbindungen können mittels salzbildender Säuren in die therapeutisch zulässigen Salze übergeführt werden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Ci-tronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, An-thranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Em-bon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure, Methionin, Triptophan, Lysin oder Arginin.
Die Substanzen können oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten cardiovas-kulären Erkrankungen verabreicht werden.
Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden untersucht, und die verschiedenen Tests, die ausgeführt wurden, werden weiter unten näher erläutert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine der Formel I ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist vorzugsweise eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, insbesondere Benzolsul-fonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfon-
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säure veresterte Hydroxylgruppe. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.
Die Reaktion wird auf herkömmliche Weise ausgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial erfolgt die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin. Geeignete basische Kondensationsmittel sind vorzugsweise Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, insbesondere Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, insbesondere Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-t-butylat.
Die Umsetzung wird in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in dem Lösungsmittel unter Rückflusskühlung so lange erhitzt werden, bis eine Verbindung der Formel I entstanden ist, im allgemeinen 1 bis 12 Stunden.
Je nach den angewandten Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien fällt das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes an; diese Säureadditionssalze sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. So können beispielsweise neutrale oder gemischte Salze erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, wobei z.B. basische Mittel, wie Alkaliverbindungen oder entsprechende Ionenaustauscher verwendet werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden solche Säuren bevorzugt, die geeignete, therapeutisch zulässige Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Ci-tronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthylsulfonsäuren, oder Sulfanilsäure, Methionin, Triyptophan, Lysin oder Arginin.
Die genannten oder andere Salze der neuen Verbindungen, beispielsweise Picrate, können zur Reinigung dienen, oder die Verbindungen, die als freie Basen erhalten wurden, werden in die Salze übergeführt, diese Salze werden abgetrennt, und die Basen werden dann aus den Salzen wieder in Freiheit gesetzt. Gemäss der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich von dem Obengenannten und den weiteren unten erfolgten Ausführungen, dass - falls möglich -das für die freien Verbindungen Genannte auch für die entsprechenden Salze gilt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens in Form der optischen Antipoden oder als Racemate anfallen.
So erhaltene Isomerengemische (Racematmischungen) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereo-meren) reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation.
Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei Salze der Verbindungen erhalten werden, die dann getrennt werden, beispielsweise aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der Diastereomeren, aus denen die
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Antipoden dann mittels geeigneter Reagenzien wieder freigesetzt werden. Geeignete, anwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfon-säure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu solchen Gruppen in den Endprodukten führen, die in erster Linie erwünscht sind, und insbesondere solche, die zu speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder können - falls sie neu sein sollten - nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsge-mäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die die aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthalten.
Demgemäss betreffen Ausdrücke, die die neuen erfin-dungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezeichnen, gleichgültig ob in allgemeiner Form oder in spezifischer Weise, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze dieser freien Base, wenn sich nicht aus dem Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, beispielsweise in den spezifischen Beispielen, ergibt, dass diese breite Auslegung unzutreffend ist. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise machen die aktiven Substanzen zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Präparats aus, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten, die zur Injektion bestimmt sind, und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form von Einheitsdosierungen für orale Verabreichung enthalten,
kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff gemischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, insbesondere Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosede-rivaten oder Gelatine und einem Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylengly-kolwachse und dergleichen gemischt und dann zu Tabletten verpresst werden. Falls überzogene Tabletten erforderlich sind, können die auf die oben beschriebene Weise hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die zum Beispiel Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxyd und dergleichen enthält, überzogen werden. Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung organischer Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um eine leichte Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Mengen der wirksamen Verbindung zu schaffen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (periförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln können die wirksamen Substanzen mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Granulate der wirksamen Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Einheitsdosierungsformen für rektale Applikation können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die wirksame Substanz in Mischung mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffmöl enthalten.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gew.-% einer hierin beschriebenen wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin sowie Carboxymethylcellulose als Verdik-kungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zur bequemeren Dosierung in Ampullen mit verschiedenem Wirkstoffgehalt hergestellt werden.
Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Anwendung kann beispielsweise nach der folgenden Methode ausgeführt werden:
Die vorgesehenen festen Substanzen werden gemahlen und/oder bis zu einer bestimmten Teilchengrösse gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch wirksame Verbindung und gegebenenfalls erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und gleichmäs-sigem Vermischen mit der Bindemittellösung vermischt und befeuchtet, so dass die Lösung gleichmässig in der Masse verteilt ist, ohne dass irgendwelche Teile zu feucht werden. Die Menge an Lösungsmittel wird üblicherweise so bemessen, dass die Masse eine Konsistenz erhält, die an nassen Schnee erinnert. Die Befeuchtung der pulverförmigen Mischung mit der Bindemittellösung veranlasst die Teilchen, sich etwas zu Aggregaten zu vereinigen, und der eigentliche Granulierungsprozess wird so ausgeführt, dass die Masse durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von etwa 1 mm gegeben wird.
Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Trockenschrank getrocknet. Das Trocknen dauert etwa 10 Stunden und muss sorgfältig nach immer gleichen Bedingungen ausgeführt werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulats von äusserster Wichtigkeit für das anschliessende Bearbeiten und für das Aussehen der Tabletten ist. Das Trocknen kann auch in einem Wirbelschichtverfahren erfolgen. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Tablett ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem mit Öffnungen (oder mit einem Netz) versehenen Boden geschüttet.
Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt, um die gewünschte Teilchengrösse zu erhalten. Unter bestimmten Umständen muss feines Pulver entfernt werden.
Zu dieser sogenannten Endmischung werden Gleitmittel, Mittel zur Verminderung des Anhaftens sowie Mittel zur Erleichterung des Zerfalls der Tabletten gegeben. Nach dieser Vermischung soll die Masse die richtige Zusammensetzung für das Tablettieren haben.
Die gereinigte Tablettenpressmaschine weist einen bestimmten Satz Stempel und Formen auf; die geeignete Einstellung für das Tablettengewicht und den Kompressionsdruck wird vorher getestet. Das Gewicht der Tablette ist bestimmend für die Grösse der Dosis in jeder Tablette und wird an Hand der Menge an wirksamer Substanz im Granu4
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lat ermittelt. Der Kompressionsdruck beeinflusst die Grösse jeder Tablette, ihre Festigkeit und ihre Zerfalleigenschaften in Wasser. Was insbesondere die beiden letztgenannten Eigenschaften anbetrifft, ist die Wahl des geeigneten Kompressionsdrucks (0,5 bis 5 Tonnen) in gewisser Weise ein Kom-promiss. Wenn die richtige Einstellung erzielt ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten pro Stunden durchgeführt wird. Das Pressen der Tabletten dauert je nach der Grösse der Charge unterschiedliche Zeiten.
Die Tabletten werden in einer speziellen Apparatur von anhaftendem Pulver befreit und dann in dichten Verpackungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.
Viele Tabletten, insbesondere solche, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, dass sie mit einer Schicht Zucker oder irgendwelchen anderen Überzügen versehen werden.
Die Tabletten werden üblicherweise mit Maschinen mit elektronischer Zählvorrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungsarten bestehen aus Glas oder Plastik-fläschchen, es können jedoch auch Schachteln, Röhrchen und speziell angepasste Verpackungen verwendet werden. Die tägliche Dosis an wirksamer Substanz schwankt je nach der Art der Verabreichung; als allgemeine Regel kann jedoch gelten, dass 100 bis 400 mg/pro Tag an wirksamer Substanz bei peroraler Verabreichung und 5 bis 20 mg/pro Tag bei intravenöser Verabreichung angemessen sind.
Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Temperaturangaben erfolgen in °C.
Beispiel 1
Herstellung von 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-l-o-methylphenoxy-propanol-2
2,5 g l,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan wurde mit 1,5 g 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin und 25 ml Isopropa-nol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde daraufhin im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst, und das Hydrochlorid wurde mit einer ätherischen Salzsäurelösung ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylami-no]-l-o-methylphenoxy-propanol-2 war 1,5 g; F. = 150 °C (HCl). Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestimmt.
Beispiel 2
3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-l-o-methyl-phenoxy-propanol-2 wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-(o-methyl)-phenoxypropan und 2-(2-Hy-droxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 80 °C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum und durch Bestimmung des Äquivalentgewichts bestimmt.
Beispiel 3
3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-3-o-cyanophen-oxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; das Tartrat schmolz bei 52 °C.
Beispiel 4
3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-l-o-äthylphen-öxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-äthylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
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Beispiel 5
3-[2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-cyanophen-oxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. des Hydrochlorids 134°C.
Beispiel 6
3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-cyanophen-oxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. des Hydrochlorids 181 °C.
Beispiel 7
3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-cyanophenoxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyano-phenoxypropan und 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden;
F. des Hydrochlorids 78 °C.
Beispiel 8
3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino]-l-o-cyano-phenoxy-propanol-2 wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxy-propan und 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden; F. des Hydrochlorids 159 °C.
Beispiel 9
10 g o-Methylphenylglycidyläther in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und die Mischung wurde in einem Autoklaven 4 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und in die Lösung wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Hydrochlorid fiel aus, wurde abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst, dem 2-(4-Methoxy-methoxy)-phenoxyäthyl-chlorid und 15 g Kaliumcarbonat zugesetzt worden waren. Die Mischung wurde 10 Stunden lang in einem Autoklav auf 130 °C erhitzt, woraufhin das Lösungsmittel verdampft wurde, und der Rückstand wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur mit 100 ml 2n Salzsäure behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, woraufhin l-[2-(4-Hydroxy)-phenoxy-äthylamino]-3-(o-methylphenoxy)-propanol-2 erhalten wurde. Die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochlorid übergeführt. l-[2-(4-Hydroxy)-phenoxy-äthylamino]-3-(o-methylphenoxy)-propanol-2-Hydro-chlorid; F. = 150°C.
Die ß-rezeptorblockierenden Mittel der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Dabei wurden sämtliche Verbindungen an anästhetisierten Katzen (männlich und weiblich, Gewicht 2,5 bis 3,5 kg) getestet, die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht; intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzrhythmus und des Tonus des vaskulären glatten Muskels zu eliminieren. Die Katzen wurden mit Pen-tobarbital (30 mg/kg Körpergewicht; intraperitoneal verabreicht) anästhetisiert und künstlich mit Zimmerluft beatmet. Es wurde eine bilaterale Vagotomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mittels einer Kanüle in der Ca-rotisarterie bestimmt, und der Herzrhythmus wurde mit ei5
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nem Cardiotachometer registriert, der durch das Elektrocar-diogramm (ECG) getriggert wurde. Die Intrinsic-ß-mimetic-Aktivität auf das Herz wurde als erhöhter Herzrhythmus nach der Verabreichung der Wirksubstanz erkannt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch gesteigerter Dosis verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis/Wirkung-Kurven aufgetragen; aus diesen Kurven wurden Affinitätswerte (ED50) bestimmt. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin gegeben, um die maximale Herzrhythmuswirkung zu erhalten.
Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Be-wusstsein waren, getestet. Beagles wurden so trainiert, dass sie ruhig lagen und in eine aufrechte Stellung gebracht werden konnten, indem ihre Vorderfüsse 2 Minuten lang auf einen Tisch gelegt wurden. Der arterielle Blutdruck wurde
über einen Blutdruckübertrager registriert, der den Hunden in Höhe des Herzens angelegt wurde. Der Herzschlag wurde durch das ECG getriggert. Sämtliche Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse zu ver-, s meiden. Vor und 15 sowie 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurden Aufzeichnungen gemacht, zuerst 2 Minuten lang in Rückenlage und dann 2 Minuten lang in aufgerichteter Stellung. Die Testverbindungen wurden mit 2 Stunden Zwischenraum in steigenden Dosen io verabreicht.
pA2 wurde auch an Ratten gemessen. pA2 ist -log der Konzentration eines Antagonisten, der bewirkt, dass die Dosis an Noradrenalin verdoppelt werden muss, um die gleiche Noradrenalinwirkung zu erzielen, die man ohne den Anis tagonisten erzielen würde, oder pA2 = log (dr-1) - log (Antagonist)
worin dr die dosis ratio ist (= Verhältnis der wirksamen Dosen)
ED50 Noradrenalin (Antagonist) ED50 Noradrenalin (Vergleich)
wobei alle Konzentrationen in Mol/1 angegeben sind. pA2 ist demgemäss ein Mass für die a-Rezeptorwirkung, wobei höhere pA2-Werte eine höhere a-Wirkung anzeigen.
Die Versuche zeigen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame ß-Rezeptor-Antagonisten sind, die cardiose-lektiv mit oder ohne Intrinsic-ß-mimetic-Aktivität wirken. Die Verbindungen verringern ausserdem den Blutdruck von bei Bewusstsein befindlichen Hunden erheblich. Die ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung an bei Bewusstsein be-25 findlichen Hunden der erfindungsgemässen neuen Verbindungen hängt von einer gefässerweiternden Wirkung in Kombination mit ß-Rezeptor-Blockade des Herzens ab. Die in den oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind unten in Tabelle I angegeben.
OH
W 1
VS-OCH CHCH NHCH2CH O
R1
R2
Reserpinierte Katze
pA2
ß-Blockade
ß-Blockade
Intrinsische
von Iso von Iso
Aktivität
prenalin prenalin
A Schläge/
% von
Pulsfrequenz peripherer min
Isoprenalin
ED 50 jimol/kg
Widerstand ED so jimol/kg
-CN
4-OCH3
0,22
2,7
7
7
6,4
-OCH2CONHC2H4OCH3
4-OH
0,05
1,8
0
0
5,5
-CN
2-OH
1,7
17
35
39
6,5
-CN
3-OCH3,4-OH
0,3
3,4
17
27
6,8
-CN
3,5-diOCH3
2,9
11
15
17
6,5
-CN -
4-OH
0,08
5,5
13
15
6,3
-CH3
2-OH
0,6
17
30
29
6,0
s

Claims (3)

  1. 636 337
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel (I)
    ch2chohch2nh— (ch2
    »,-o-P
    2
    (I)
    worin R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Cyano, Cyanomethyl, Hy-droxymethyl und CH3OC2H4NHCOCH2O-, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Meth-oxy oder Hydroxymethyl bedeuten, vorausgesetzt, dass R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sind und vorausgesetzt, dass R2 und/oder R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl ist, wenn R1 Methyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel (II)
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
    15
    Z-(CH2) -0
    X'
    OCH2CHCH2Z
    (II)
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, X1 eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe bedeuten, oder X1 und Z zusammen eine Epo-xygruppe bilden, mit einem Amin der Formel
    H2N-(CH2)2"0-<
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der Formel III
    -aCH2CHOHCH2NH2
    worin R2, R3 und Z die oben angegebenen Bedeutungen ha-25 ben, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Äthyl, Propyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl oder CH3OC2H4NHCOCH2O-, vorzugsweise
    30 Cyano ist.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-cyanophenoxy-35 propanol-2,
    3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-cyanomethyl-
    phenoxy-propanol-2, 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-1 -o-hydroxymethyl-phenoxy-propanol-2, 40 3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)äthylamino]-l-o-cyanophenoxy-propanol-2, 3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)äthylamino]-l-o-cyanophen-
    oxy-propanol-2 oder 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)äthylamino]-1 -o-methoxyäthyl-45 amino-carbonylmethoxyphenoxy-propanol-2,
    oder pharmazeutisch zulässige Salze davon hergestellt werden.
    50
    ( J T Ii
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