DK145375B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af fenoxypropanolaminereller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

lp in) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145375 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4431/77 (51) IntCI* C 07 C 93/06 (22) Indleveringsdag 6· okt. 1977 C 07 C 121/75 (24) Løbedag 6. okt. 1977 C 07 C 103/38 (41) Aim. tilgængelig 8. apr. 1 978 (44) Fremlagt 8. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr.

(30) Prioritet 7. okt. 1976, 7611125, SE

(71) Ansøger AKTIEBOLAGET HAESSLE, S-431 20 Moelndal, SE.

(72) Opfinder Enar Ingemar Carlsson, SE: Gustav Benny Roger Samuele= son, SE: Bo Torsten Lundgren, SE.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af fenoxypropanolami= ner eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, kraftigt virkende 3-receptorblokerende fenoxypropanolaminer eller terapeutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser egner sig til behandlig af symptomer og tegn på cardiovaskulære forstyr- reiser ved at blokere hjertets 6-receptorer og som har den Q 12 _ 1 krav l's indledning viste almene formel I, hvor R , R og 3 "" R har de sammesteds angivne betydninger.

0 2 3 Γ) R og R er tilknyttet i stilling 2, 3, 4 eller 5 og fortrinsvis i stilling 3 eller 4 i fenoxygruppen; fortrins- ~ 2 3 2 3 vis er R hydrogen og R hydroxy, eller R og R 3,4-dimetoxy.

145375 2

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således blokerer de hjertets β-receptorer, hvilket viser sig ved bestemmelse af antagonismen til takykardi efter intravenøs injektion af 0,5 yg/kg d/l-isoproterenolsulfat på en anæsteseret kat ved en intravenøs dosis på 0,002 - 2 mg/kg. De blokerer også vaskulære β-receptorer, hvilket viser sig ved bestemmelse af antagonismen til vasodilation efter intravenøs injektion af 0,5 ug/kg til d/l-isoproterenolsulfat på en anæsteseret kat ved en intravenøs dosis på 0,002 - 2 mg/kg eller mere. Forbindelserne har også stimulerende egenskaber på β-receptorer, dvs de udviser egen (intrinsic) effekt. Denne egenskab er navnlig udtalt med hensyn til vaskulære β-receptorer som bevirker udvidelse af perifere blodkar. Egenskaberne er nærmere belyst sidst i beskrivelsen.

De omhandlede forbindelser kan bruges til behandling af arrytmier, angina pectoris og hypertension. Den perifere karudvidelse er navnlig værdifuld ved de to sidstnævnte indikationer.

Der kendes en række beslægtede fenoxypropanolaminer med lignende farmakologiske virkninger, men ingen af de nedennævnte skrifter hvor sådanne forbindelser er nævnt, omhandler nogen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser .

Fra britisk patentskrift nr. 902.617 kendes således forbindelser med formlen R4OCH2CH2NR5CH2CHR6CH2OR7 hvor R4 er en med hydroxy, metyl eller metoxy eventuelt substitueret fenylgrup- 5 6 pe, R hydrogen, metyl eller monokarboxylisk . acyl, R hydrogen, hydroxy, metoxy eller alkanoyloxy og r' C^_g alkyl, C2_g alkenyl, alkynyl, alkoxyalkynyl eller hdyroxyalkynyl eller visse cykloalkyl- eller -alkenylgrupper eller eventuelt substituerede fenylgrupper, Forbindelser meget lignende disse kendes fra britisk patentskrift nr. 1.264.128; de har formlen o g · 9 i

Ph-0-CH2CH0H.CH2.NR .CR R -(CH2)n-0-Ph , hvor Ph er fenyl eventuelt substitueret med halogen, alkyl, alkoxy, trifluormetyl eller benzyloxy, Ph1 er fenyl eventuelt substitueret med halogen, alkyl

o Q 1 Q

eller alkoxy, R , R og R er hydrogen eller alkyl og n er 2 eller 3. Disse forbindelser adskiller sig fra de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede ved at være højere homologe.

145375 3

Fra britisk patentskrift nr. 1.433.920 kendes forbindelser med formlen R10-O-CH2CHOHCH2NH-A-X-R11, hvor R10 er fenyl eventuelt substitueret med halogen, cyan, nitro, alkyl, alkenyl eller alkenyloxy, R^^ er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, A er C2_g alkylen og X er -S-, -SO- eller -S02~.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 03 222 kendes forbindelser med formlen Ph^-OCH2-(CHOR^^) -C'Hj-NHR^ , hvor Ph^ er fenyl substitueret med R14 og eventuelt tillige R^ og R^, 14 hvor R bl.a. kan være halogen, alkyl, alkenyl eller alkylen, 15

karboxy, alkylammo, cyan, aminoalkyl eller hydroxyalkyl, R

har lignende betydning, R^ bl.a. kan være halogen, alkyl eller 12 13

alkoxy, R er hydrogen, acyl eller tetrahydropyranyl og R

alkyl eventuelt substitueret med hydroxy eller halogen, eller alkylcykloalkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aralkyloxy.

Endelig kendes fra dansk patentansøgning nr. 4444/75 forbindelser med formlen Ar-0-CHo.CHOH.CHR17NR18.C(R17)„.(CEL) -1 2 2 2 n Y-Ar , hvor Ar er fenyl substitueret med en substituent der bl.a.

kan være alkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyt alkenyloxy eller alky- nyloxy og eventuelt tillige med halogen eller yderligere alkyl 17 18 eller alkoxy, R er hydrogen eller alkyl, R er hydrogen, alka- noyl eller benzyl, n er 0-5, Y er -O- eller -CH-- og Ar1 er fenyl 1920 21 1m 20 substitueret med R , R og (CH9) R , hvor R og R er hydro- gen, halogen, alkyl eller alkoxy, m er 0-2 og R bl.a. kan være hydrogen, alkoxykarbonylaminoalkyl, alkanoyl, sulfo, cyan og visse alkylamidogrupper.

Repræsentanter for de således kendte forbindelser har været underkastet forsøg til sammenligning af deres virkning med virkningen af de ved nærværende fremgangsmåde fremstillede forbindelser. Resultaterne af disse forsøg, der er beskrevet sidst i nærværende beskrivelse, er gengivet i tabel 2 og viser at de kendte forbindelser har svagere og til dels anderledes virkning end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.

Der kan bruges saltdannende syrer feil fremstilling af terapeutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser. Som eksempler på egnede syrer kan nævnes hydrohalogensyrer, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboxylsyrer og sulfonsyrer, fx 145375 4 myresyre eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddikesyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, antranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre og p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, ætansulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre, ætylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre og sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin og arginin.

Stofferne egner sig til oral eller parenteral indgift til akut eller kronisk behandling af de ovennævnte cardiovaskulære forstyrrelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Mest virkningsfulde er ifølge opfindelsen den i krav 2 ag de i krav 3 angivne forbindelser, som det derfor foretrækkes at fremstille.

Hvis man går frem i henhold til reaktion a), altsa omsætter en forbindelse med formel II med aminen XIII, bruges der som reaktiv forestret hydroxygruppe navnlig en hydroxy-gruppe som er forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en halogenbrintesyre såsom saltsyre, brombrintesyre eller jodbrintesyre, eller med svovlsyre eller en stærkere organisk sulfonsyre, fx benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Z er således fortrinsvis klor, brom eller jod.

Denne reaktion udføres på i og for sig sædvanlig måde.

Ved brug af en reaktiv ester som udgangsmateriale finder fremstil-. lingen fortrinsvis sted i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller med overskud af en amin. Egnede basiske kondensationsmidler er fx alkalimetalhydroxyder såsom natrium- eller kaliumhydroxyd, alkalimetalkarbonater såsom kaliumkarbonat eller alkalimetalalkoholater såsom natriummetylat, kaliumætylat eller kal ium-1-bu ty la t.

Reaktionen udføres i en alkanol med 1-4 kulstofatomer ved tilbagesvaling af reaktanterne i dette opløsningsmiddel i tilstrækkelig lang tid til at give en forbindelse med formel I, i almindelighed 1-12 timer.

145375 5

Reaktion b), omsætning af aminen III med en forbindelse XIV, udføres på i og for sig sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller overskud af en amin. Egnede basiske kondensationsmidler er fx alkali-alkoholater* fortrinsvis natrium- eller kaliumalkoholat, eller alkalikarbonater såsom natrium- eller kaliumkarbonat.

Denne reaktion udføres i en alkanol med 1-3 kulstofatomer pg i en autoklav opvarmet til 100 - 130°C, i 5 - 15 timer.

Omsætningen af forbindelsen IV med aminen V udføres på sædvanlig måde. I dp tilfælde hvor der bruges reaktive estere som udgangsmateriale, kan forbindelsen med formel IV hensigtsmæssigt bruges i form af metalfenolatet deraf såsom et alkalimetal-fenolat, fortrinsvis natriumfenolat, eller man kan arbejde i nærværelse af et syrebindende middel, fortrinsvis et kondensationsmiddel som kan danne et salt af forbindelsen IV som et alkalimetalalkoholat.

Denne reaktion udføres i en alkanol med 1-3 kulstofatomer i en autoklav søm opvarmes til 80-100°C i 5-15 timer.

Reaktion i), hvor man i stedet omsætter en amin Va med en forbindelse med den almene formel IVa, udføres på samme måde som den netop beskrevne omsætning mellem forbindelserne med formel IV og V.

Man kan i stedet for med forbindelsen V omsætte en forbindelse med formel IV med en forbindelse med den almene formel VI, og også denne reaktion udføres på sædvanlig måde. Således udføres omsætningen under alkaliske betingelser i et passende opløsningsmiddel såsom benzylalkohol, idet man koger reaktionsblandingen i nogle timer. Derved omdannes fenolen primært til et metalfenolat såsom et alkalimetalfenolat deraf før den sættes til azetidinolen med formel VI.

Ved reaktion e) fraspaltes en rest fra en forbindelse med den ovenfor viste almene formel I, hvor aminogruppens nitrogen- ft atom og/eller hydroxygrupperne har tilknyttet en fraspaltelig rest.

Eksempler på sådanne fraspaltelige rester er navnlig dem der fraspaltes ved solvolyse, reduktion, pyrolyse eller gæring.

Rester der kan fraspaltes ved solvolyse er fortrinsvis tester der kan fraspaltes ved hydrolyse eller ammonolyse.

145375 6

Rester der kan fraspaltes ved hydrolyse er fx en acylrest der, når den er til stede, er funktionelt varierede karboxygrupper fx oxykarbonylrester såsom alkoxykarbonylrester, fx en t-butoxy-karbonylrest; eller ætoxykarbonyIrester, aralkoxykarbonylrester såsom fenyllavalkoxykarbonyIrester, fx en karbobenzyloxyrest, halo-genkarbonylrest såsom en klorkulstofrest, endvidere arylsulfonyl-rester såsom toluensulfonyl- eller brombenzensulfonylgrupper og evt. halogenerede, fx fluorerede lavere alkanoylrester såsom formyl-, acetyl- eller trifluoracetylgrupper eller en benzylrest eller en cyangruppe eller silylrest, fx en trimetylsilylrest.

Blandt de ovennævnte rester som er til stede på hydroxy-grupper, rester der kan fraspaltes ved hydrolyse, bruges fortrinsvis oxykarbonylresten og de lavere alkanoylrester eller benzoyl-. resten.

Foruden de ovennævnte kan der også bruges dobbeltbundne rester, som kan fraspaltes ved aminogruppen ved hydrolyse, fx 1 alkyliden- eller benzylidenrester eller en fosforylidengruppe såsom en trifenylfosforylidengruppe, hvorved nitrogenatomet opnår en positiv ladning.

Rester som kan fraspaltes fra hydroxygruppen og aminogruppen ved hydrolyse er endvidere divalente med rester såsom metylen eller substitueret metylen. Som substituenter på metylengruppen kan der være en hvilken som helst organisk rest til stede, og det har ingen betydning ved hydrolysen hvilken forbindelse der er substituent på metylenresten. Som metylenrester kan fx alifatiske eller aromatiske rester bruges, såsom alkylgrupper som nævnt foran, eller arylgrupper såsom fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan udføres på en hvilken som helst i og for sig kendt måde, hensigtsmæssigt i et basisk eller fortrinsvis i et surt medium.

Forbindelser indeholdende rester som kan fraspaltes ved hydrolyse er endvidere forbindelser med den almene formel VII

i y-OCH0CH-CH, .-- r2 3 VI1

R

145375 7 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og Y en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe.

Hydrolysen udføres på analog måde, dvs i nærværelse af et hydrolyseringsmiddel, fx i nærværelse af et surt middel som fx en fortyndet mineralsyre såsom svovlsyre eller en halogenbrinte-syre, eller i nærværelse af et basisk middel som fx et alkalimetal-hydroxyd såsom natriumhydroxyd. Oxykarbonylrester, arylsulfonyl-rester og cyangrupper kan^hensigtsmæssig måde fraspaltes ved hjælp af sure midler, fx ved hjælp af kulbrintesyre og hensigtsmæssigt brombrintesyre. Fortrinsvis kan fraspaltningen finde sted ved hjælp af fortyndet brombrintesyre, evt. i blanding med eddikesyre. Cyangrupper fraspaltes fortrinsvis ved hjælp af brombrintesyre ved forhøjet temperatur, fx i kogende brombrintesyre, i henhold til den såkaldte "bromcyanmetode” (v. Braun). Desuden kan fx en t-butoxykarbonylrest fraspaltes under vandfri betingelser ved behandling med en passende syre, fx trifluoreddikesyre. Sure midler bruges fortrinsvis til hydrolyse af forbindelser med formel VII.

Rester der kan fraspaltes ved ammonolyse er navnlig halogen-karbonylrester såsom en klorkarbonylrest. Ammonolysen kan udføres på sædvanlig måde, fx ved hjælp af en amin indeholdende mindst ét hydrogenatom bundet til jj^trogenatomet, fx en mono- eller di- lavere alkylamin såsom metylarnip/dimetylamin, eller navnlig ved hjælp af ammoniak, fortrinsvis ved forhøjet temperatur. I stedet for ammoniak kan man bruge et middel som afgiver ammoniak, fx hexametylentetramin.

Rester som kan fraspaltes ved reduktion er fx en a-aryl-alkylrest og såsom en benzylrest eller en a-aralkoxykarbonylrest såsom en benzyloxykarbonylrest, der på sædvanlig måde kan fraspaltes ved hydrogenolyse, navnlig ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen såsom ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, fx raneynikkel. Andre rester der kan fraspaltes ved hydrogenolyse er 2-halogenalkoxykarbonylrester såsom 2,2,2-tri-klorætoxykarbonylresten eller 2-jodætoxy- eller 2,2,2-tribromætoxy-karbonylresten, der kan fraspaltes på sædvanlig måde, hensigtsmæssigt ved metallisk reduktion (med såkaldt nascerende hydrogen). Nasce-rende hydrogen kan vindes ved indflydelse af metal eller metallegeringer såsom amalgamer på forbindelser der giver hydrogen, fx karboxylsyrer, alkohol eller vand, hvorved der navnlig kan bruges zink eller zinklegeringer sammen med eddikesyre. Hydrogenolyse af 145375 8 2-halogenalkoxykarbonyIrester kan desuden finde sted ved at anvende krom eller krom(II)-forbindelser såsom krom(II)klorid eller kromdi) acetat.

En rest der kan fraspaltes ved reduktion kan også være en arylsulfonylgruppe såsom en toluensulfonylgruppe, der på sædvanlig måde kan fraspaltes ved reduktion ved hjælp af nascerende hydrogen, fx ved hjælp af et alkalimetal såsom litium eller natrium i flydende ammoniak, og hensigtsmæssigt kan den fraspaltes fra et nitrogenatom. Ved udførelse af reduktionen må man drage omsorg for at andre reduktive grupper ikke påvirkes.

Rester som kan fraspaltes ved pyrolyse, navnlig rester . der kan fraspaltes fra nitrogenatomet er evt. substituerede, men hensigtsmæssigt usubstituerede karbamoylgrupper. Passende substi-tuenter er fx lavalkylgrupper eller aryl-lavalkylgrupper såsom metyl eller benzyl, eller aryl såsom fenyl; pyrolysen udføres på sædvanlig måde hvorved man evt. må passe på ikke at beskadige andre termisk følsomme grupper.

Rester der kan fraspaltes ved gæring, navnlig de rester der kan fraspaltes fra nitrogenatomet er evt. substituerede, men navnlig usubstituerede karbamoylgrupper. Egnede substituenter er fx lavalkyl eller aryl-lavalkyl såsom metyl eller benzyl, eller aryl såsom fenyl. Gæringen udføres på sædvanlig måde, fx ved hjælp af enzymet urease eller ved hjælp af sojabønneekstrakt ved ca. 20°C eller svagt forhøjet temperatur.

Reduktion af Schiffske baser med formel VIII eller IX eller en cyklisk tautomer med formel X (reaktion f)) kan udføres på sædvanlig måde, fx ved hjælp af et dile tmetalhy dr id såsom natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, idet der bruges et hydrid såsom boran sammen med myresyre eller ved hjælp af katalytisk hydrogenering, fx med hydrogen i nærværelse af raneynikkel. Under reduktionen må der drages omsorg for at andre grupper ikke påvirkes.

Reduktion af oxogruppen i en forbindelse med den almene formel XI (reaktion g)) udføres på sædvanlig måde, navnlig ved hjælp af et di-letmetalhydrid som nævnt ovenfor, eller i henhold til Meerwein-Pondorf-Verleys metode eller en modifikation deraf, hensigtsmæssig under anvendelse af en alkanol som 145375 9 reaktionskomponent og som opløsningsmiddel, fx isopropanol, og ved hjælp af et metalalkanolat såsom et metalisopropanolat, fx aluminium-isopropanolat.

I afhængighed af procesbetingelserne og udgangsmaterialet vindes slutproduktet enten i fri form eller i form af et syreadditionssalt, og sidstnævnte ligger også inden for rammerne af de forbindelser der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Således kan der fx vindes basiske, neutrale eller blandede salte såvel som hemiamino-, sesqui- aller polyhydrater. Syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde omdannes til de fri forbindelser, fx ved hjælp af basiske midler såsom alkali eller ved hjælp af ionbyttere. På den anden side kan en vunden fri base danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling af syreadditionssalte bruges fortrinsvis sådanne syrer der danner passende terapeutisk acceptable salte. Eksempler på sådanne syrer er halogenbrintesyrer, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske og heterocykliske karboxylsyrer og sulfonsyrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre og pyrodruesyre, fenyleddikesyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, antranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre og p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, ætansulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre, ætylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyrer, toluensulfonpyre, naftylsulfonsyre og sulfanilsyre samt metionin, tryptofan, lysin og arginin.

Salte med disse syrer eller andre salte af de omhandlede forbindelser, fx pikrater, kan tjene som rensningsmidler for de fri baser, hvorved en fri base først omdannes til et salt deraf, hvorefter saltet fraskilles og basen påny frigøres fra saltet. På grund af det nære slægtskab mellem de omhandlede hidtil ukendte forbindelser i fri form og i form af deres salte vil det forstås at fremstilling af saltene indgår i fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

De omhandlede forbindelser kan i afhængighed af valget af udgangsmaterialer og den særligt valgte proces foreligge som optiske antipoder eller racemater, og hvis de indeholder mindst to usymmetriske kulstofatomer kan de være til stede som isomerblanding (racematblanding).

145376 ίο

Den vundne isomerblanding (racematblanding) kan i afhængighed af fysisk-kemiske forskelle mellem komponenterne adskilles i de to stereoisomere (diasteromere) rene racemater, fx ved kromatografering og/eller fraktioneret krystallisation.

De vundne racemater kan adskilles i henhold til kendte metoder, fx ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel eller ved hjælp af mikroorganismer, eller ved omsætning med optisk aktive syrer under dannelse af salte af forbindelsen og adskillelse af de således dannede salte, fx på basis af deres forskellige opløselighed, i diastereomererne, og herfra kan antipoderne frigøres ved hjælp af et passende middel. Hensigtsmæssige brugbare optisk aktive syrer er fx L- og D-formerne af vinsyre, d-o-tolyl-vinsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. Fortrinsvis isoleres den mest aktive af de to antipoder.

Hensigtsmæssigt bruges der sådanne materialer til gennemførelse af reaktionen ifølge opfindelsen, som fører til grupper i slutprodukterne som er særligt ønskede, dvs som fører til de særligt beskrevne og foretrukne slutprodukter.

Udgangsmaterialerne er kendt eller kan i de tilfælde hvor de måtte være nye, vindes ved i og for sig kendte processer.

Til klinisk anvendelse indgives de omhandlede forbindelser normalt oralt, rektalt eller ved injektion i form af farmaceutiske præparater der indeholder det virksomme stof enten som fri base eller som farmaceutisk acceptable, ugiftige syreadditionssalte såsom hydroklorider, laktater, acetater, sulfamater eller lignende og i kombination med passende farmaceutisk bærer.

Den daglige dosis af det virksomme stof varierer og afhænger af indgifttypen, men som hovedregel må der påregnes en dosis om dagen på 100-400 mg /af det virksomme stof til oral indgift og 5-20 mg om dagen ved intravenøs indgift.

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 11 145375 3- [ 2- (4-Hydroxyfenoxy) -ætylamino] -1-o-metylfenoxypropanol-2 2,5 g 1,2-epoxy-3-o-metylfenoxypropan blandedes med 1,5 g 2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamin og 25 ml isoppopanol, og hele opløsningen tilbagesvaledes i 1,5 timer. Derefter inddair^edes opløsningen i vakuum. Den på denne måde vundne base opløstes i acetone og hydrokloridet udfældedes ved tilsætning af HC1 i æter. Hydro-kloridet frafiltreredes og vaskenes med acetonitril. Udbyttet af 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-1-o-metylfenoxypropanol-2 androg 1,5 g. Hydrokloridet smeltepunkt var 150°C. Strukturen bestemtes ved NMR:

Eksempel 2 3-[2-(2-Hydroxyfenoxy)-ætylamino]-1-o-metylfenoxypropanol-2 fremstilledes på den i eksempel 1 beskrevne må$e vød anvendelse af 1,2-epoxy-3-(o-metyl)-fenoxypropan og 2-(2-hydroxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Hydrokloridets smeltepunkt er $Q°C, Strukturen bestemtes ved NMR og ækvivalent vægt.

Eksempel 3-7 På den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilledes følgende forbindelser: 3) 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-o-propylfenoxypropanol-2-. Hydrokloridets smp. 135°C.

4) 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylaminoJ-l-o-cyanometylfenoxypropanol-2 . Det neutrale oxalats smp. 168°C.

5) 3-[2-(4-hydroxymetylfenoxy)-ætylamino]-1-o-cyanofenoxypropanol-2 . Basens smp. 86°C.

6) 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-1-o-hydroxymetylfenoxypropanol-2 . Citratets smp. 68°C.

7) 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-o-metoxyætyl-aminokarbonylmetoxyfenoxypropanol-2.: Hydrokloridets smp. 150°C.

Eksempel 8 12 145375 3-[2-(4-Hydroxyfenoxy)-ætylamino]-3-o-cyanfenoxypropanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 med 1,2-epoxy-3-o-cyan-fenoxypropan og 2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Tartratet af forbindelsen smelter ved 52°C.

Eksempel 9 3-[2-(4-Hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-o-ætylfenoxypropanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 ud fra 1,2-epoxy-3-o-ætylfenoxypropan og 2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Hydrokloridets smp. 140°C.

Eksempel 10 3-[2-(4-Metoxyfenoxy)-ætylamino]-l-o-cyanfenoxypropanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 ud fra 1,2-epoxy-3-o-cyan-fenoxypropan og 2-(4-metoxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Hydrokloridet har smeltepunkt 134°C.

Eksempel 11 3-[2-(2-Hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-o-cyanfenoxypropanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 ud fra 1,2-epoxy-3-o-cyan-fenoxypropan og 2-(2-hydroxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Hydrokloridets smeltepunkt er 181°C.

Eksempel 12 3-[2-(4-Hydroxy-3-metoxyfenoxy)-ætylamino]-1-o-cyanfenoxy-propanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 ud fra 1,2-epoxy- 3-o-cyanfenoxypropan og 2-(4-hydroxy-3-metoxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Smp. 78°C for hydrokloridet.

Eksempel 13 3-[2-(3,5-Dimetoxyfenoxy)-ætylamino]-1-o-cyanfenoxypropanol-2 fremstilledes i henhold til eksempel 1 ud fra 1,2-epoxy-3-o- 13 U5375 cyanfenoxypropan og 2-(3,5-dimetoxyfenoxy)-ætylamin som udgangsmaterialer. Hydrokloridets smeltepunkt 159 C.

Eksempel 14 (metode b +e) 10 g o-metylfenylglycidylæter i 100 ml ætanol mættedes med gasformig ammoniak og blandingen opvarmedes i en autoklav på et kogende vandbad i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen opløstes i ætylacetat, hvorpå der indførtes HCl-gas. Derefter udfældede hydrokloridet sig og det frafiltreredes og opløstes i 50 ml ætanol hvortil der var sat 2-(4-metoxymetoxy)-fenoxyætyl-klorid og 15 g ^CO^. Blandingen opvarmedes i en autoklav til 130 C i 10 timer hvorefter opløsningsmidlet afdampedes og remanensen behandledes med 100 ml 2N HCl i 1 time ved stuetemperatur. Den vanfase dige/blev gjort alkalisk med ammoniak og ekstraheredes med ætylacetat. Opløsningsmiddelfasen tørredes over K2C03, hvorefter der vandtes 1-[2-(4-hydroxy)-fenoxyætylamino]-3-(o-metylfenoxy)-propa-nol-2. Den dannede base omdannedes til hydrokloridet, 1-(2-(4-hydroxy)-fenoxyætylamino]-3-(o-metylfenoxy)-propanol-2,hydroklorid. Smp. 150°C.

Eksempel 15 (metode c + e) 2,4 g Na opløstes 1 100 ml ætanol hvorpå der tilsattes 10,8 g o-metylfenol og derpå 22,9 g 1-[2-(4-metoxymetoxy)-fenoxyætylamino ]-3-klorpropanol-2. Blandingen opvarmedes i en autoklav på et kogende vandbad i 10 timer. Derefter filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen behandledes med 2N HCl i 1 time ved stuetemperatur og ekstraheredes med æter, hvorpå den vandige fase gjordes alkalisk med ammoniak og ekstraheredes med æter. Den æteriske fase tørredes over MgS04 og der vandtes 1—[2— (4-hydroxy)-fenoxyætylamino]-3-(o-metylfenoxy)-propanol-2; denne forbindelse omdannedes til hydrokloridet og isoleredes og havde smeltepunkt 150°C.

Eksempel 16 (metode d) 0,116 mol o-metylfenol blandedes med 0,080 mol 1— £2— (4— metoxymetoxyfenoxy)-ætyl]-3-azetidinol, 0,500 mol benzylalkohol 145375 14 og 0,003 mol KOH. Blandingen tilbagesvaledes under omrøring i 6 timer ved 140°C og afkøledes derefter og ekstraheredes med 2N HCl. Den vandige fase henstod i 1 time ved stuetemperatur og blev derefter gjort alkalisk; til slut udrystedes den med kloroform. Efter tørring og inddampning opløstes remanensen i æter og til opløsningen sattes der HCl i æter. Det dannede hydroklorid frafiltreredes og vaskedes med acetone. Hydrokloridet af 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-1-(o-metylfenoxy)-propanol-2 smeltede ved 150°C.

Eksempel 17 (metode f) l-Amino-3-(o-metylfenoxy)-propanol-2 fremstilledes i overensstemmelse med foranstående eksempel 23. 5 g af denne forbindelse opløstes i 50 ml metanol og der tilsattes 15 g 4-hydroxyfenoxy-acetaldehyd, hvorved der vandtes 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylimino]-l-o-metylfenoxypropanol-2. Opløsningen afkøledes til 0°C og ved denne temperatur tilsattes der lidt efter lidt 5 g natriumborhydrid, hvorved iminoforbindelsen blev reduceret. Derefter lod man temperaturen stige til stuetemperatur og efter 1 times forløb tilsattes der 150 ml ^0 og den samlede blanding udrystedes med æter. Æterfasen tørredes over MgSO^ og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrokloridet. På denne måde vandtes 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-(o-metylfenoxy)-propanol-2,HCl. Smp. 150°C.

Eksempel 18 (metode g) 1,0 g 3-o-metylfenoxy-1-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-propanon-2 opløstes i 25 ml metanol og opløsningen afkøledes til 0°C på et isbad. Lidt efter lidt tilsattes der 0,25 g NaBH^ under omrøring, først ved Q°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 1/2 time. Den på denne måde vundne opløsning inddampedes hvorefter der tilsattes 50 ml HjO. Den vandige fase ekstraheredes 3 gange med 50 ml kloroform og den opsamlede kloroformfase tørredes og inddampedes. Hydrokloridet udfældedes fra en æteropløsning af remanensen ved tilsætning af æter indeholdende HCl. Omkrystallisation skete fra acetone. Hydrokloridet af 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylamino] -1- (o-metylfenoxy) -propanol-2 smeltede ved 150°C.

Eksempel 19 (metode h) 15 145375 3-[2-(4-Hydroxyfenoxy)-ætylaminoJ-l-(o-propynylfenoxy)-propanol-2 fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 1 ud frå 1,2-epoxy-l-o-propynylfenoxypropan og 2-(4-hydroxyfenoxy)-ætylåmin. Hydrokloridet opløstes i ætanol og der tilsattes en Pd/C-katalyså-tor hvorefter forbindelsen hydrogeneredes indtil den beregnede mængde var blevet absorberet. Efter filtrering inddampedés filtratet til tørhed og remanensen omkrystalliseredes fra ætylåcétat.

På denne måde vandtes 3-[2-{4-hydroxyfenoxy)-ætylamino]-l-(o- propylfenoxy)-propanol-2. Hydrokloridets smp. 135°C.

Eksempel 20 (metode i) 25,4 g 2-[3-o-cyanofenoxy-2-hydroxypropylamino]-ætylklorid, 10,8 g 4-hydroxyfenol og 20,7 g kaliumkarbonat tilbåge-svalingskogtes i 8 timer under omrøring i acetonitril. Derefter filtreredes reaktionsblandingen, inddampedes, syrnedés med HC1 og ekstraheredes med æter. Vandfasen blev gjort alkalisk og ekstraheredes på ny med æter. Æterfasen tørredes over MgS04 og inddampedes, hvorved der vandtes den fri base l-[2-(4-hydroxy-fenoxy)-ætylamino]-3-o-cyanofenoxypropanol-2. Tartratets smp.

42°C. Udbytte 13,7 g (42%).

Biologisk virkning

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede β-receptor-blokerende midler afprøvedes for biologiske egenskaber.

Alle forbindelserne blev derved prøvet på anæsteserede katte (hanner og hunner med en vægt på 2,5-3,5 kg), forbehandlet med re-serpin (5 mg/kg legemsvægt intramuskulært indgivet) ca. 16 timer før forsøget. Dyrene forbehandledes med reserpin for at eliminere den endogene sympatiske kontrol med hjertefrekvensen og karrenes glatte musklers tonus. Kattene blev anæsteseret med pentobarbital (30 mg/kg legemsvægt, indgivet i.p. (intraperitonealt)) og venti-^ leredes kunstigt med stueluft. Der blev foretaget bilateral vagotomi i halsen. Blodtrykket konstateredes på en cannuleret carotidarterie, 145375 16 og hjertefrekvensen registreredes fra et cardiotakometer udløst af elektrokardiogrammet (ECG). Den β-mimetiske egeneffekt på hjertet blev observeret som forøget hjertehastighed efter lægemidlet er indgivet. Testforbindelserne blev indgivet intravenøst (i.v.) i logaritmisk stigende doser. De konstaterede værdier opstilledes på dosis-respons-kurver ud fra hvilke man fik et skøn over affinitetsværdierne (ED^g). Ved slutningen er hvert forsøg blev der givet høje doser isoprenalin for at opnå maksimale hj erteraterespons.

forbindelserne blev også afprøvet på hunde ved bevidsthed. Beaglehunde blev trænet til at ligge roligt og til at stille sig op i en opret stilling ved at anbringe forbenene på et bord i 2 minutter. Det arterielle blodtryk registreredes via en blodtrykstransducer fastgjort på hunden i hjerteniveau. Hjerteraten udløstes fra RCG. Alle hundene var forbehandlet med metylscopolamin for at afværge vagale påvirkninger. Opnoteringer blev taget før samt 15 minutter og 75 minutter efter indgiften af testforbindelsen, først i rygliggende stilling i 2 minutter og derefter i opret stilling i 2 minutter. Testforbindelserne blev indgivet i stigende doser med 2 timers mellemrum.

pA2 måltes også på rotter. pA2 er -log til koncentrationen af en antagonist som fører til at dosis af noradrenalin må fordobles for at opnå samme virkning af noradrenalin som man opnår uden antagonisten, eller pA2 = log (dr-l)-log (antagonisk) EDcn af noradrenalin (antagonist) hvor dr er doslsforholdet: ^ noradreraliii"(kontrol) idet alle koncentrationer angives i mol/liter. pA2 er således et mål for α-receptor-effekt hvor højere pA2 betyder højere a-effekt.

Forsøgene viser at de afprøvne forbindelser er potente β-reoeptor-antagonister som er cardioselektive, og med eller uden β-mimetisk egeneffekt. Forbindelserne nedsætter også blodtrykket hos hunde ved bevidsthed signifikant. Den udtalte hypotensive virkning hos hunde ved bevidsthed af de omhandlede forbindelser beror på en karudvidende virkning i kombination med hjerte-β-repeptor-blokade. Resultater opnået ved de ovenfor beskrevne forsøg fremgår af tabel 1.

145375 17 I I I I I I I a ηοπηηοο h B Z a a 3 O Z : oo a i

to I

o

O

a æ o to a o n a ω

M (i U li) M ft ιϋ a /V

11- till to l/ NX

OOmOOOO

a a i o a a n & a a μ. oo ω

8 ' /\V

ω“ r / T

o H 2 * an _ to g) -------— o—o O' huh··® a a ro o <-j· m i o h on ro o o' a O 0 »o H to H , ο o to o t—1 o o ' r+H O g (!) (D a crto^w-Joto t HEJ g n » on to a ti P> & a 0 It HU to

μ π t* a O

\<j s p ro a ?? (D — Hi CO to

iQ 3 (D O

--£-5 X

o o ro m i ο f ^

U1 & h 0 O' O' I

(_i η h o cn η·Ό π-1 (!)

-4 0Π H 00 Ό H tO - ft Hi H 0 O' 1 V

-. - -.- P) (D (D P> k \y/ U1 00-4 tpHBCBO V( g Oi pj Pi Pi ^ \ 0 H (D H ' t-1 H- (D a \ 3 Ρ ft to - Hi

iQ EV

P> rt [>

to M

H iq P> a> OJ η Η H 00 If) 3 oooon-oono·-! N. (!) 3 Hi H· Hi

3 (D

-- rt

μ. dP

m

ίο μ H to u O (D

ID (J1 sj n] O Ό ^ »3 3 P> P) X H* μ-0

οι οι οι βι οι w 9i ; 'P

— — — — — — — ooooncoonon^» to 145375 18

Ved samme forsøgsteknik som beskrevet foran blev nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignet med forbindelser kendt fra de i beskrivelsens indledning omtalte patentbeskrivelser. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 2. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er identificeret ved de af foranstående eksempler, hvori de omtales, mens de kendte forbindelser er identificeret ved kodebogsta-ver der repræsenterer forbindelser som følger: A) 1-(2-metoxyfenoxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)-ætylamino]-propanol-2 B) l-(2-hydroxyfenoxy)-3-[2-(metoxyfenoxy)-ætylamino]-propanol-2 C) 1-(2-metylfenoxy)-3-(2-fenyltioætylamino)-propanol-2 D) 1-(2-cyanofenoxy)-3-[2-(4-metylfenyltio)-ætylaminø]-propanol-2 E) 1-(2-cyanofenoxy)-3-[2-(3-metyl-6-klorfenoxy)-1,1-dimetylætylamino]-propanol-2 F) l-fenoxy-3-[2-(3-metyl-6-klorfenoxy)-1,1-dimetylætyl-aminopropanol-2 G) 1-(2-metylfenoxy)-3-[2-(4-ætylfenoxy)-ætylamino]-propanol-2 H) l-(2-allylfenoxy)-3-[l-metyl-2-(2-metylfenoxy)-ætylamino ]-propanol-2

Af disse er forbindelserne A og B kendt fra britisk patentskrift nr. 902.617, C og D fra britisk patentskrift nr. 1.433.920, E og F fra tysk offentliggørelsesskrift nr.

25 03 222 og G og H fra dansk patentansøgning nr. 4444/75.

Resultaterne i tabel 2 viser at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er betydeligt mere potente end de kendte forbindelser. Forbindelserne A-C har også en egeneffekt som langt overstiger de klinisk hensigtsmæssige værdier, og forbindelserne er lige så meget eller mere 3-receptorstimulerende med hensyn til kronotropi end 3-receptorblokerende. Forbindelserne E-F er ikke hjerteselektive og har ingen a-receptorblokerende virkning.

145375 19

Tabel 2

Forbin- _Reserpinbehandlet kat_pA2 delse 3-blokade af 3-blokade af Egeneffekt_ isoprenalin; isoprenalin; aslag/min|% af hjertefrekvens perifer 3 max ig(> ED , μιηοΐ/kg modstand prenalin ED50, pmol/kg ^ eks .1 0,1 3,4 .....8 5,8 eks. 2 0,6 17 30 29 6,0 eks. 3 0,2 0,5 0 0 6,9 eks. 4 0,1 2,7 17 22 6,3 eks. 5 0,2 10 .10 10 5,8 eks.. 6 0,02 0,05 17 6,3 eks. 7 0,05 1,8 " 0 0 5,5 eks. 8 0,08 5,5 13 5 6,3 eks. 9 0,2' 0,9 5 6 6,6 eks. 10 0,22 2,7 7 7 6,4 eks. 12 0,3 3,4 17 27 6,8 A 0,27 5,6 51 49 6,8 B 0,7 6,3 67 55 6,7 C 2 17,5 60 67 4,0 D 5,3 >68 28 33 6,3 E >4,2 >4,2 0 0 - F >17 >17 0 0 >4,0 G 7,9 >68 15 5,6 H 1,3 1,3 15 6,0

Claims (3)

1Λ5375 20

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af fenoxypropa- nolaminer med den almene formel ^ 0-CH2CHOHCH2NH- i hvor R1 betegner metyl, ætyl, propyl, cyan, cyanmetyl, hydroxy- 2 3 metyl eller CH^OC^H^NHCOCE^O-, R pg R , der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, hydroxy, metoxy eller 2 3 hydroxymetyl, idet dog R og R ikke begge kan være hydrogen, og idet R2 og/eller R3 ikke kan være raetoxygrupper, hvis R"*· er metyl, eller terapeutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man ' a) omsætter en forbindelse med den almene formel II , , X1 / V OCH2CHCH2Z II Nr1 hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, er en hydroxy-gruppe og Z en reaktiv foresfret hydroxygruppe, eller hvor X og Z tilsammen er en epoxygruppe, med en amin med den almene formel r2 h2nch2ch2o_^^ XIII 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel III \\-OCH2CHOHCH2NH2 III 145375 21 ,:.. hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel XIV R2 , .· ·.. ' . Z'-CH„CH_-0_C · XIV 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og Z’ er. en reaktiv forestret hydroxygruppe, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel IV ^ IV . : S;'· _.......... ’ :......„ hvor R^- har den ovenfor angivne betydning, med en ^forbindelse med den almene formel V f1 ^~Vr2 Z-CH2C.HCH2NH-CH2CH2-0-h^ , v R - ;...·· . .·;; - 12 3 hvor Z, X , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller d) omsætter en forbindelse med den almene formel IV / J \_0H IV ^^R1 hvor R·'" har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel VI /—VR2 CH2-|-CH2CH2-0_^/ vi CH—CH0 \^==1^R3 I

2 OH i:. 145375 22 9 3 hvor R4 og R har de ovenfor angivne betydninger eller e) fra en forbindelse med den almene formel I, hvor r\ 2

3 · R og R har de ovenfor angivne betydninger, og som tillage indeholder en fraspaltelig rest ved aminogruppens nitrogenatom og/eller en fraspaltelig rest på en eller flere hydroxy-grupper, fraspalter enhver sådan rest eller f) reducerer en Schiff's base med den almene formel VIII eller XX _ _ r2 ^_och2crohch=n-ch2ch2-o-<^ ^ VIII R3 9 /—V /—vR <f V 0CH2CH0HCH2N;=CH-CH2-0......... IX eller en cyklisk tautomer med formlen X, svarende til forbindelsen med formlen IX V_0C82CH-_ch2 0\ NH \ - X' r2 X H CH2-0-^ X R3 12 3 i hvilke formler R ^ R' og RM har de ovenfor angivne betydninger, idet forbindelserge IX og X kan være til stede samtidig, eller g) i en forbindelse med den almene formel XI ^ oqh2S:ch 2nh- ch 2ch XI V ~ r3 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, reducerer pxpgruppen til en hydroxygruppe, eller h) i en forbindelse med den almene formel XII