CS208734B2 - Method of making the new amines - Google Patents
Method of making the new amines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208734B2 CS208734B2 CS776486A CS312180A CS208734B2 CS 208734 B2 CS208734 B2 CS 208734B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 312180 A CS312180 A CS 312180A CS 208734 B2 CS208734 B2 CS 208734B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- ethylamino
- formula
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových aminů
Vynález se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících p-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I
(I) v němi zněměné r' methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu
CH3OC2H4NHCOCH2O-, r2 hydro:)ςn., neto hy^oxymeWyl, n číslo 2, 3 nebo 4 a
X zbytek -0-.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vyiálezu maj cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční p-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie po intravenózní injekci 0,5,ug/kg síranu d/1-issprstertnslu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mm/kg. Rovněž blokijí vaskilérní e-receptory, coi se prójevuje pM stanovení antagonismu vazoddlatace po intravenóiní injekci 0,5/ug/kg síranu d/1-isoprsterenslu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 ug/kg nebo více. Sloučeniny maaí též stimulační vlastnosti u e-receptorů, coi znamená, ie vykazuj průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvváště výrazná u vaskilárních β-receptorů ipůsobbUících dilataci periferních cév.
Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, angíny pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvláště cenné u obou zmíněných indikací. Lze jich rovněž používat jako mmezproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3-[2-(4-hyiroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxyproppnol-2, 3<2-( 4-hyiroxyf enoxy)ethylamino] -1 -l-ethyffenoxypropanol-2, 3-C2-(4-hyiroxyfenlxy)ethylamlno]-1-l-propylfenoxypropanoO-2, 3—C2—(4-hyirlxyfenlxy)ethylamioo]-1-o-allyfeonoxypropanol-2, 3-1 2-(4-hyiroxyf enoxy )ethylaminco-1 -o-propargyloxyfeno:χr-proppnol-2> 3-[ 2-(4-hyirlyyfeooyy)ethylamioo]-1-o-kyanfenoyypropano0-2, 3-[2-(4-hyirlyyfeolxy)ethylamino]-1-o-allyoyxyfenoyy-propanol-2, .
3-1 2- (4-hliroyyfeooyy)ethylamino]-1-l-prlpargylleooyl-prlpano0-2, 3-[2-(4-hliroyyfenoxy)ethylaminol-1-o-kyaomeehhlfeno:φ-proppnol-2, 3-L2-(4-hliroУlfenlxy)ethllaminol-1-o-acetllfenoyypropanol-2, 3-12-(4-hyiroУlfeooyy)ethllaminol-1-l-hyiroyymeehhlolyrfenolylppoppnol-2, 3-L2-(4-hydroxyУenolthi o)ethylamino] -1-o-kyanfenoyypropímol-2, 3-(2-(4-hydroyyfenylthio)ethyaamino] -1-l-methylfeolχ)-propanol-2, 3-[2-(3-methl:yl-4-methlyyfeooyl)ethllamino] -1-l-methy)fenl:y)-prlpanol-2, 3-12-(3-brom-4-hydroyyfenoxy)ethylamino]-1-mmthooyfenoэφlppoppnol-2, 3-L2-(3-hyiroУlaeehyl-4-hyiгoyyfenoyy)ettylaminol-1-o-kyaofenoyy-pгopanol-2, 3-12-(3, euny^i o^thylamino] -1 -o-kyaofeno:y)-pгopanoO-2,
3-13-.( 44tlirlУlf enoxy ^rop^ami^]-! 4o-aethylfenoyy-propanol-2í 3- £4-(4-tyiroyyfenoyy)butylaaino]-1404allyfeonoxlpropanoO-2, 3-[2-(2-chllr-·4-hlirlyyfenylthio)ethllaaio0]4 14O4ally0o]yf eno^-propano!^, 3-[2- U-methoxxyenooy ΙοΙ^))^!™) J -o-kyanfen(ly)-propeno0-2, 3-[2-( 24hlirlУlfeooyl) ethylamino ]-1 -o-k^nfe^y^-propanno^, 3-12- (4-tliгoxy-34methoyyfenooyyethylamino]-1-o-klaolenoχ)-propanol-2, 3-(2-(3,54iiaethoylf enoxy Ethylamino] -1-o-klaofenl:y)-proppnoO-2, 3-12-(44hliгlylfenlxy)ethylamino]-1-o-pyrrolyffenoylpropanol-2, 3-12-(44hyiroylfenlxy)ethylamino]-1-o-methoxyethylamiookarblnylaeeholφУenoзφlproppnol-2.
Při přípravě terapeuticky upotřebitelných solí sloučenin lze využívat kyselin skýtajících soli. Jsou to halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírové, fosforečná, dusičné, chloristá, alifatické, alicyklické, aromaaické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako ·je kyselina mraveníSí, octové, propionové, jantarové, glykolové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, ·askorbové, rnmaeinové, hydroxyamleinové nebo hroznové, fenyloctové, benzoové, p4aaiolbeozllvé, anthranillvά, p4hlirlyybeozoová, salicylové nebo p-amiolsalicyllvά, embonové, mmehan suH^ové, ethansulfonové, hyiroχ)ettansulfooové, ethylens^fonové, halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo sulfanilové, met^hooío, tryptofan, · lysin nebo эг£1о1о.
Látky jsou určeny k orélnímu nebo pprenterélnímu podávání pro akutní nebo dlouhodobou léčbu výše·uvedených kardiovaslkilérních·poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy, které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny déle.
Nové sloučeniny lze · zí.skévat způsoby o sobě znémýai, z nichž jedním je způsob déle popsaný .
v němž znamená r1 methyl, ethyl, propyl, kyan, metho^l, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc2h4nhcoch2o-,
R2. hydro^^ mmeho^l nebo ^droxymmttýl,
R3 vodík hydro^^ tydrox^mttiyl nebo mmt-ho^l, n číslo 2, . 3 nebo 4 a
X zbytek -0-, se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Va,
och2chohch2nh (CH2)nZ (Va) v němž
Z znamená reaktivní hydroxylovou skupinu a r1 a n stejný význam jako udáno výg^ se sloučeninou obecného vzorce ' IVa,
(IVa) v němž
3
R , R. a X mají stejný význam jako udáno výše.
Reeathvní esterifioovanou hydroxylovou skupinou je zéjména hydroxylová skupina esteeifikovaná silnou anorganickou nebo organickou .kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kysselnou, jako je chlorovodíkové, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonová kyselina, například benzennulfonová, 4-broebetietiul·fonová nebo 4-tolutnsulfonooé. SubstUueneem Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.
Tato reakce se provádí obvyklým způsobem. V těch případech, kdy se jako výchozí látky poulívoaí reaktivní estery, je účelné používat sloučeniny obecného vzorce IVa ve formě přísušŠTiého kovového fenolétu, například fenolátu alkalického kovu, s výhodou fenolátu sodného; popřípadě se pracuje v příoomnooti činidla pou^aícího kyselinu, s výhodou v přítomno si kondenzačního činidla schopného tvořit sůl se sloučeninou obecného vzorce IVa, jakým je například alkoholát altalicкéУo kovu.
Reakce se provádí v alkano^ o 1 .až 3 atomech uhlíku vařením rea^ních složek v tomto rozpouštědle pod zpětným chladnem až do vzniku sloučeniny obecného vzorce I, obyčejně po dobu 1 až 12 ho^i.n.
V zévvslosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce vyráběných podle vynálezu.
Tak například lze získat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Addční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče iontu.
Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými kysseinam. Při přípravě edičních solí se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodné terapeuticky upotřebitelné sooi. Takovými kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírové, fosforečná, dusičné, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionové, jantarová, glykolová, mléčné, jablečná, vinná, citrónová, askorbové, maleinové, hydroxymmaeinová, nebo pyrohroznové, fenyloctová, benzoová, p-aminobeenoo. ová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminnoaaicylová, embonová, methansulfonové, ethansulfonová, hydro aqrethansulfonová, ethylensulfonové, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensuffonové nebo sulfanilová kyselina, meehionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, mohou sloužit jako purifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom úpět uvolní báze. Vzhledem k blízké příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ve formě jejich sooí, se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, ie i (pokud je to možné) příslušné soli jsou zahrnuty v pojmu volné sloučeniny.
V závislosti na výběru výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny vyskytují jako optické antipody nebo racemáty nebo (obasahuj-li alespoň dva asymetrické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs r,acemááů).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů) lze v závislosti na fyzikálně chemické rozdílnosti složek dělit na oba stereo!somerní (diasttreoioomerní) čisté racemáty, například pomocí chrfmaaofrafie nebo/a frakční krystaliz^^
Získané racemáty lze dělit známými postupy, například pomocí překry stal ování z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnost, v diastereoisomery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Vhodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze pouuit, jsou například·La D-forma kyseliny vinné, kyselina di-f-tflšylvinná, jablečná, mmndlová, klfasulfonové nebe chinová. Přednostně se izoluje · aktivněji část z obou isomerů.
Účelně se používá takových výchozích látek pro provedení způsobu podle vynálezu, které p<^s^sk^t^t^;}í zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou především potřebné, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzvláště výhodné.
Výchozí látky jsou známé nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klinikkém pouuití se nové sloučeniny podávaaí obvykle orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsáhlí účinnou složku bučí ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulfamétu apod., v komminaci s farmaceutikým nosičem.
Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde bu5 volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučeniny popisovány obecně nebo · jednooiivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například',v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpo^/vdal. Nosičem může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeďovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé onofiaví aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 až 99 % hmoonoosních, účelně od 0,5 do 20 % hmoonootních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hmoonciotních v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci se zvolená sloučenina smíchá s tuhým práškovie t , tým nosičem, jako je například laktoza, sacharoza, sorbitol, manitol, Škrob, například bramborový nebo kukuřičný Škrob, ammlopektin,.deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglykolové vosky apod., a lisují do tablet. Jsou-li žédány potahované tablety, povlékají se jádra připravená ·popsaným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, maatek, kysličník titaničitý apod. Déle lze tablety povlékat rozpustným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby .se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá mmnoství přípomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatnnových kapslí (kuličkovUých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kapslí se účinná sloučenina smísí s rostinným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v kombbnaci s tuhým práškovítým nosičem, jako je laktO^, sacharOza, sorbitsl, maMto!, škrob (jako například bramborový nebo kukuřičný škrob, nebo neylopsettn), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků, které obsahuuí účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo je lze připravovat ve formě željtinovýcU rektálních kappsí, které obsahuj účinnou látku ve směsi s rostinným nebo parafnoovým olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci · mohou být upraveny . do formy sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsah^ících asi od ·0,2 % UmoOnootníUo až asi do 20 % hmoOnoptnícU účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a pměp ethanolu, vody, glycerslu a propylenglykolu. Je-li to žádoucí, mohou tyto tekuté přípravky obpnUovat barviva, zchutnovadla a sacharin a karboxyineetwlielulOzu jako znhušOpondlo.
Roztoky pro parenterální aplikaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinné sloučeniny, p výhodou v koncentraci asi od 0,5 % heoPnoptníUo až asi do 10 % hmoPniPtnícU. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a piufry a mohou být k dispozici v neeu-ícU . v různých dávvých jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro p^^rální aplikaci se provádí následujícím postupem.
PouUitá tuhé látky se rozemelou nebo prosedí na určitou velikost zrna. Pojidlo se homogenit je a suspenduje v určiéém íííOžPví rozpoltědla. Účinná látka a potřebná pomocná čiULdla se smícímaí v průběhu nepřerušovaného a stejnoměrného míchání p roztokem pojidla a provlhčí se, takže roztok je stejnoměrně rozptýlen ve hamtě, aniž jsou některé části převlhčeny. MnPžSví rozpouštědla je obvykle upraveno tak, . že hmota má konzistenci připomínna!cí vlhký sníh. ·Provlhčení práškovíté směsi roztokem popí-dla způsobí, že ee částice lehce dohromady spojí do tvaru agregátu, a vlastní granulační proces se provádí tak, že se hmota protlačuje síeem v podobě síťoviny z nerezavvjící sceei, jež má oka velikosti asi 1 mm. . Emm ta se potom umíítí v tenkých vrstvách na tácech, aby se usušila v sušárně. SiuSení probíhá po dobu 10 hodin a je nutno dbát na. stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu má ve-lký význam pro n^j^^Oe^i^ující proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž použito sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale · nasype·se do zásobníku, který mé sítové dno. ,
Po vysušení se granulát prssévá, aby se získaly částice žádané velikosti. Za určitých skoPno sí tí se prach odstraňuje.
K tzv. konečné směsi se přidávají látky usiadňň-ící rozpad, kluzné látky a aitiadUezíva.
Po tomto má mít hmota správné složení pro tabletování. Vyčištěný tabletovací stroj se opaaří soupravou razidel·a matric, naiež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku.
Hmmonoot tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu k mnnožtví terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností, je zapotřebí volbu tlaku pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvážit. Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, které probíhá rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí na velikosti násady.
Tablety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom se skladují v uzavřených obalech až ·ďo·expedice. 1
Některé tablety, zejména ty, které mm jí nepříjemnou nebo hořkou chuť, se potahují povlaky. Tím je míněno, že se potahuj vrstvou cukru •nebo jiného vhodného povlaku.
, Tablety se obvykle balí pomocí strojů, které maaí elektronické pooitací zařízení. Rpzličrými typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plastických hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkování.
Denní dávka účinné látky je různá a závisí na způsobu podávání, zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenozní aplikaci.
Násad^ící příklady objasňují · . proncip a aplikaci vynálezu, aniž však jeho rozsah omeeuuí.
ř ří kl a d 1
244 g sodíku se rozpuutí ve 100 ml ethanolu, načež se přidá 12,4 g 4-methooy fenolu a potom 25,3 g 1-(2-chlorethylmino)-3-(2-kyanfenoxy)propanolu-2. Směs se zahřívá v autoklávu na vroucí vocdní lázni po dobu 10 hodin. Nato se z^ilt^ruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se zahřívá se 2N kyselinou chlorovodíkovou po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a extrahuje se etherem, načež se vodná fáze zalkalizuje amoniakem a extrahuje etherem. Tato etherová fáze se vysiuSí nad bezvodým síranem hořečnatým (MgSO^) a získá se 1-12-(4-m^thox;^:f enoxy )ethylaeinc|---(2--yanf enoxy ^ropano!-^ který se převede na svůj hydrochhorid a izoluje se; jeho teplota tání je 134 °C.
Příklad 2
3-(2-(2-Hyiroxyfeno:χy)ethyl·teinoO-1-o-eethylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za poi^žtí 1,2-epoxy-2-(p-methyl)fenoxypropanu · a 2-(2-hy<droxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 80 °C, Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR a ekvivalentové heotnooti.
Příklad 3
3-(2-(2-Methoxyfenoxy)ethylaeino]-1-o-eethylfenoxypropanol-2 se připraví podle·příkladu 1 za pouužtí 1 ^-epoxy^-o-methylfenoxypropanu a 2-(2-methoxyfenoχy)ethylaeinu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je 91 °C. Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR a ekvivalentové hmotnost.
Příklad 4.
3-[2-(4-Methoxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxypropanol-2 se'připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methyiennoxypropanu a 2-(4-metho?xďennl)et,hylaminu jako výchozích látek. Teplota tání ^droohlortou je 168 °C.
Příklad5
3-[2-(3,4-Dimetluxyfeeuxy etlylamieoJ-1-metlχlfeeoxyprop(eleU-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methyieenoxypropanu a 2-(3,4-di enoxy^thylaminu jako vých^ích látek. Teplota tání hydrochtortou je 160 °C.
P říkl a d6
3-£2-(4-Hydroxyfeno:χy)etlyl·amino]-3-o-Уyaneenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použiií 1,2-epuχy-3-u-kχaerfenoxypropaeu a --(4-lydruxyfenoxy)etlylaminu jako výchozí^ létek:. Teplota t,éní vínanu je 52 °C.
Příklad-7
2-[2-(4-Hydroxyfenoxy)e·thylaminu]11u0_methoxyfenoxypřop8noU.-2 se připraví podle příkladu 1 za pobití 1,2-epoxy-3-o-methoxyfenoxypropanu a --(4-lydruxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek.
P říkl a d8
3- £(2-(4-Hydrozxyfenoxy) ethylaminoo-1 -o-etlyffenoxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použiií 1,2-epoxy-3-o-ethyfeenoxypropanu a 2-(4-hydroxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek.
Příklad9
3-[--(4-MethoxχfenooχУethylamino]-1-o-kyaefenoxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoxy-3-o-kyanfenoxypropaeu a --(4-methuxyfenu>χy)etlylaminu jako výchozích tetek. Teppot.a tení ^drochtoridu je 134 °C.
Příklad10
3-Γ--(--HydruxyfeeoxyУethylamino]-1-u-kyaefenuxypropanoO-- se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoxy-3-o-kyaefenoxypropaeu a --(--lydruxyfeeoxy)etlylaminu jako výchozích tetek. teplota ten! ^droctitoridu je 181 °C.
Příklad11
3-£2-(4-Hydroэφ-3-meehluχУfeeo:χУ)ehllaminoO-1-u-kyanfenoxypropanol-- se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoχy-3-o-kyaeLfenoxypropaeu a --(4-lydruxy-3--metloxyfenouχ))thllaminu jsko výchozích látek. teplota taní lydruchluridu je 78 °C.
Příklad12
3-[--(3,5-Dimeehouχyenouχ)ethylaminou-1-u-kyanfeeoxypropanol-- se připraví podle příkladu 1 za 1,--epuxy-3-o-kyaeďenoxypropanu a 2-(3>5-dimethoxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek. Teplota tání lydrochloridu je 159 °C.
206734
Přiklad 13
Sirup obsahující 2 % hmotnostně objemová účinné látky se připraví z následujících složek:
3-[2-(4-Uydroxyfenyl)-1-methylamino]-1-o-methylfenoxypropanolu-2 . HC1 2,0 g sacharínu . ' 0,6 g cukru . 30,0 g glycerolu . . 5,0 g chuťových přísad 0,1 g ethanolu 96% 10,0 g destilované vody do celkového objemu 100,0 ml
Cvúkr, sacharin a '' etherická sůl se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky přípust rými edičními solemi s kyselinami.
Příklad 14
3-[2-(4-HyddO3xyernD-1,1 -dimethylethylamino-1-o-allyffenoxy] propanol-2-hydrochhori d (250 g) se smísí s laktózou [175,8 g), bramborovým škrobem [169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje přes síta 0,47 oka/mm. Po vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g), . mastek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto získaná směs se tabletuje na tablety (10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do obchodu opatřené dělicí rýhou (za účelem získání jiné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety).
Příklad 15
Připraví se granule z 3-L2-(4-hddroxyfendl)-l-methylamino]-1-o-poopaggy0oxffenoxypropanol^-p-hydroxybenzoanu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku polyvinyHpyrrolidonu (25 g). Po vysuěení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se .10 000 dvojvypouklých (čočkovitýoh) tablet. Tyto tablety se nejprve povléknou 10% alkoholoým roztokim šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím sacherózu (45 %), arabskou gumu (5 %), želatinu (4 %) a -barvivo (0,2 %). Po prvých pěti povlacích se popráší talkem a práškovým cukrem. Povlékne se potom 66% cukrovýmsirupem a vyleští se 10% roztokem karnaulského vosku v chloridu uhličitém.
P říílad· 6 ’
3-[2-(4-HyУrooχfernda)-1,1-dime tUyletUdlaminoO-3-o-etUylfenoxdpropanoO-2-hydroohhooid (1 g), chlorid sodný (0,6 g) a kyselina askorbová (0,1 g) a rozputí v dostatečném množství destilované vody na -.100 ml roztoku.
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru, se plní do ammplí, které se sterilizují při teplotě 120 . °C po dobu 20 minut.
Biologické účinky
Látky podle vynálezu blolkijící β-receptory byly zkoušeny, co se týká jejich biologické vlastnosti. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na anestetizovaných kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených resorpinem (5 mg/kg tělesné hmoonooti, intaamusloilární podání) asi 16 hodin před započetím pokusu.
Zvířata byla předem ošetřena resorpinem za účelem eliminování endogenní symmpaické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svalstva. Kočky byly anestetizovány pentabarbitalem (30 mm/kg tělesné hmoOnooSi, podání i. p.), podrobeny umělé veenilaci vzduchem Na krku byla provedena bilaterální vago<iome. Krevní tlak byl zjiSoován z kanylované tepny (artheria carotica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomocí kardiotachometru, snímaného elektCkXaddOogroшeo (EKG).
Průniková e-mimmeická účinnost na srdce byla zjištěna ze zvýšené .srdeční činnosti po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány intrаeenózot v logaritmicky stouppjících dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afinitní hodnoty (ED^q). Na konci každého pokusy byly podávány vysoké dávky i^prenaHnu, aby se získala maximmání odezva srdeční číoooosí.
Sloučeniny byly také zkoušeny na psech' udržovaných při vědomí. Loveetí psi (odrůdy beagl) byli nacvičeni, aby klidně Ičžgčí, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minut. Byl zaznamenáván tepenný krevní tlak pomocí převáděče krevního tlaku, připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána EKG.
Všem psům byl předběžně podán moehyltkopolxmin, aby se ode^raiO! vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut po podání, nejprve v supinační poloze po dobu 2 a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 minut.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyšuuících se dávkách ve dvouhodinových intervalech. ‘
Byla též měřena hodnota pAg u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace antagonické dávky, vedoucí k tomu, že je třeba z1^^c^;Joi^2^c^o^í'í dávku ooradrenoaiou pro dosažení stejného ooralreoalinového účinku jako bez antagonické látky, nebooi pA2 = log(lr-1)-0og(antagoo. lát.), kde dr je poměr dávek (dose ratio)
ED^0 osгadrenaliol (antagonnsta) dr “ ED^q '’osradrenoaiou (kontrola) a veškeré koncentrace jsou udány v molech na litr, tj. moo/1.
Hodnota pAg je tedy mírou d-receptorového účinku, kde vyšší pAg znamená vyšší X-účinek.
Pokusy že zkoušené sloučeniny jsou siliými receptorovými antagonnsty, přičemž jsou kardiotečektivoí s průnikovým p-mimeticlým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně snižuj krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hlPθS.čnzív]oí účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závvsí na vasodilatačním účinku v kornminaci s kardiakální 3-recepblokádou. Výsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou, udány v následující tabulce 1.
0
Tabulka
ОН r2
R1
Reserpinizovaná kočka
0-blokáda i soprenalinového srdečního účinku ED^/um ol/kg β-blokáda průniková isoprenalinové úderů/oin periferní resistsncs
EDjjQ /itnol/kg účinnost % isoprenalinu
PA2
| -O | 4-OH | 0,25 | 1,0 | 13 | 18 | |
| -CN | 4-OCHj | 0,22 | 2,7 | 7 | 7 | 6,4 |
| -^OCHgCONHCgHzjOCHj | 4-OH | 0,05 | 1,8 | 0 | 0 | 5,5 |
| -CN | 2-OH | 1,7 | 17 | 35 | 39 | 6,5 |
| -CN | 3-OCH3, 4-OH | 0,3 | 3,4 | 17 | 27 | 6,8 |
| -CN | 3,5-diOCHj | 2,9 | 1 1 | 15 | 17 | 6,5 |
| -CHj | 3,4-diOCHj | 1,5 | 5,8 | 8 | 1 1 | 6,0 |
| -CHj | 2-OCHj | 4,5 | 1 1 | 8 | 8 | 7,0 |
| -ch3 | 4-OCH3 | 0,5 | 8,2 | 17 | 22 | 5,6 |
| -CHj | 4-^CCH2CH2O^l^.j | 0,6 | 1θ,3 | 25 | 29 | 5,6 |
| -ch3 | 4-CN . | 1,6 | 30 | 12 | 17 | 5,9 |
| -ch3 | 4-c2H5 | 7,9 | >68 | 15 | 17 | 5,6 |
| -CN | 4-OH | 0,08 | 5,5 | 13 | 15 | 6,3 |
| -CHj | 2-OH | 0,6 | 17 | 30 | 29 | 6,0 |
| -CN | 4-CH2OH | 0,2 | 10 | + 10 | 10 | 5,8 |
| -CH2CN | 4-OH | 0,05 | 1,6 | +20 | 6,6 | |
| -C3H7 | 4-OH | 0,02 | • 0,02 | 0 | 0 | 6,2 |
| -CHgOH | 4-OH | 0,02 | 0,05 | 17 | 6,3 |
*
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových aoinů obecného vzorce I,O-CH2CHOHCH2NH - (CH (I)1 1 v němž znamená r' methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo zbytek ch3oc2h4nhcoch2o-, r2 hydro^l, methoxyl nebo hydroxymethyl, R vodík, ^dro^^ ^ďroxymethyl ntbo methooxrl, n číslo 2, 3 ntbo 4 aX zbytek -0-, vyznačující st tíe, že st uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Va, (Va) v němžZ znamená reaktivní hydroxylovou skupinu, r1 a n mači stejný význam jako utáno výSe, se sloučeninou obecného vzorce IVa, >2HX (IVa)R' v němž
- 2 3Rc, RJ a X mj:í stejný význam jako udáno výěe.Severografia. n. p.,<závod 7. Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7611125A SE416545B (sv) | 1976-10-07 | 1976-10-07 | Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208734B2 true CS208734B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=20329066
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5346928A (cs) |
| AT (1) | AT351509B (cs) |
| AU (1) | AU516727B2 (cs) |
| BE (1) | BE859474A (cs) |
| CA (1) | CA1093096A (cs) |
| CH (1) | CH636337A5 (cs) |
| CS (5) | CS208734B2 (cs) |
| DD (1) | DD132195A5 (cs) |
| DE (1) | DE2743493A1 (cs) |
| DK (1) | DK145375C (cs) |
| FI (1) | FI772936A (cs) |
| FR (1) | FR2367054A1 (cs) |
| GB (1) | GB1589838A (cs) |
| HU (1) | HU177638B (cs) |
| IE (1) | IE45938B1 (cs) |
| LU (1) | LU78263A1 (cs) |
| NL (1) | NL7710941A (cs) |
| NO (1) | NO145436C (cs) |
| NZ (1) | NZ185318A (cs) |
| SE (1) | SE416545B (cs) |
| SU (3) | SU735166A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775603B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| JPH0627370B2 (ja) * | 1985-08-23 | 1994-04-13 | 日本エステル株式会社 | ポリエステル異形断面太細糸 |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590054A (fr) * | 1959-04-22 | 1960-10-24 | Pfizer | Alkylamines et leur préparation. |
| GB1264128A (cs) * | 1968-06-29 | 1972-02-16 | ||
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-10-07 SE SE7611125A patent/SE416545B/xx unknown
-
1977
- 1977-09-19 ZA ZA00775603A patent/ZA775603B/xx unknown
- 1977-09-28 DE DE19772743493 patent/DE2743493A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-03 NZ NZ185318A patent/NZ185318A/xx unknown
- 1977-10-03 AT AT702177A patent/AT351509B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 AU AU29300/77A patent/AU516727B2/en not_active Expired
- 1977-10-05 NL NL7710941A patent/NL7710941A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 DD DD7700201371A patent/DD132195A5/xx unknown
- 1977-10-05 FI FI772936A patent/FI772936A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 HU HU77HE752A patent/HU177638B/hu unknown
- 1977-10-06 GB GB41699/77A patent/GB1589838A/en not_active Expired
- 1977-10-06 LU LU78263A patent/LU78263A1/xx unknown
- 1977-10-06 CA CA288,290A patent/CA1093096A/en not_active Expired
- 1977-10-06 SU SU772528198A patent/SU735166A3/ru active
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208734B2/cs unknown
- 1977-10-06 IE IE2046/77A patent/IE45938B1/en unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208730B2/cs unknown
- 1977-10-06 DK DK443177A patent/DK145375C/da active
- 1977-10-06 FR FR7730156A patent/FR2367054A1/fr active Granted
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208732B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208733B2/cs unknown
- 1977-10-06 NO NO773406A patent/NO145436C/no unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208731B2/cs unknown
- 1977-10-07 CH CH1230577A patent/CH636337A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-07 JP JP12133477A patent/JPS5346928A/ja active Pending
- 1977-10-07 BE BE181531A patent/BE859474A/xx unknown
-
1978
- 1978-07-28 SU SU782641105A patent/SU959623A3/ru active
- 1978-07-28 SU SU782640402A patent/SU784760A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA702177A (de) | 1979-01-15 |
| SU735166A3 (ru) | 1980-05-15 |
| SE7611125L (sv) | 1978-04-08 |
| NL7710941A (nl) | 1978-04-11 |
| CS208730B2 (en) | 1981-09-15 |
| NO145436B (no) | 1981-12-14 |
| SU959623A3 (ru) | 1982-09-15 |
| CA1093096A (en) | 1981-01-06 |
| DK145375C (da) | 1983-04-11 |
| DK145375B (da) | 1982-11-08 |
| ZA775603B (en) | 1978-06-28 |
| FR2367054A1 (fr) | 1978-05-05 |
| NZ185318A (en) | 1980-02-21 |
| DD132195A5 (de) | 1978-09-06 |
| CS208732B2 (en) | 1981-09-15 |
| HU177638B (en) | 1981-11-28 |
| BE859474A (fr) | 1978-04-07 |
| JPS5346928A (en) | 1978-04-27 |
| NO145436C (no) | 1982-03-24 |
| NO773406L (no) | 1978-04-10 |
| CS208731B2 (en) | 1981-09-15 |
| AT351509B (de) | 1979-07-25 |
| IE45938L (en) | 1978-04-07 |
| LU78263A1 (cs) | 1978-06-09 |
| SU784760A3 (ru) | 1980-11-30 |
| SE416545B (sv) | 1981-01-19 |
| CH636337A5 (en) | 1983-05-31 |
| FR2367054B1 (cs) | 1981-11-06 |
| CS208733B2 (en) | 1981-09-15 |
| DE2743493A1 (de) | 1978-04-13 |
| DK443177A (da) | 1978-04-08 |
| IE45938B1 (en) | 1983-01-12 |
| GB1589838A (en) | 1981-05-20 |
| AU2930077A (en) | 1979-04-12 |
| FI772936A (fi) | 1978-04-08 |
| AU516727B2 (en) | 1981-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4264611A (en) | 2,6-Dimethyl-4-2,3-disubstituted phenyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3,5-asymmetric diesters having hypotensive properties, as well as method for treating hypertensive conditions and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPH0236177A (ja) | 新規鏡像体及びその単離法 | |
| FI63745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer | |
| US4244969A (en) | Heart active compounds | |
| CA1093095A (en) | Amines | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| CA1332741C (en) | Stereoisomeric forms of n¬2-(4-carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl|-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl) ethaneamine | |
| US4263325A (en) | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith | |
| HU208959B (en) | Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| JPH0633247B2 (ja) | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US4161542A (en) | Heart active compounds | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| AT363067B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen | |
| DE2530613A1 (de) | Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4084002A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and method of use | |
| US4000313A (en) | 1-Isopropylamino-3[4'-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| JPH06157487A (ja) | 新規オキサゾリジン | |
| EP0249174A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4016286A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and their use as adrenolytics and hypotensives | |
| CS266314B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů |