CS208734B2 - Method of making the new amines - Google Patents
Method of making the new amines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208734B2 CS208734B2 CS776486A CS312180A CS208734B2 CS 208734 B2 CS208734 B2 CS 208734B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 312180 A CS312180 A CS 312180A CS 208734 B2 CS208734 B2 CS 208734B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- ethylamino
- formula
- tablets
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyano, methoxy, cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100129214 Penicillium terrestre macI gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHORNMWQFLFAF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1O XLHORNMWQFLFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových aminů
Vynález se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících p-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I
(I) v němi zněměné r' methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu
CH3OC2H4NHCOCH2O-, r2 hydro:)ςn., neto hy^oxymeWyl, n číslo 2, 3 nebo 4 a
X zbytek -0-.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vyiálezu maj cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční p-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie po intravenózní injekci 0,5,ug/kg síranu d/1-issprstertnslu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mm/kg. Rovněž blokijí vaskilérní e-receptory, coi se prójevuje pM stanovení antagonismu vazoddlatace po intravenóiní injekci 0,5/ug/kg síranu d/1-isoprsterenslu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 ug/kg nebo více. Sloučeniny maaí též stimulační vlastnosti u e-receptorů, coi znamená, ie vykazuj průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvváště výrazná u vaskilárních β-receptorů ipůsobbUících dilataci periferních cév.
Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, angíny pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvláště cenné u obou zmíněných indikací. Lze jich rovněž používat jako mmezproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3-[2-(4-hyiroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxyproppnol-2, 3<2-( 4-hyiroxyf enoxy)ethylamino] -1 -l-ethyffenoxypropanol-2, 3-C2-(4-hyiroxyfenlxy)ethylamlno]-1-l-propylfenoxypropanoO-2, 3—C2—(4-hyirlxyfenlxy)ethylamioo]-1-o-allyfeonoxypropanol-2, 3-1 2-(4-hyiroxyf enoxy )ethylaminco-1 -o-propargyloxyfeno:χr-proppnol-2> 3-[ 2-(4-hyirlyyfeooyy)ethylamioo]-1-o-kyanfenoyypropano0-2, 3-[2-(4-hyirlyyfeolxy)ethylamino]-1-o-allyoyxyfenoyy-propanol-2, .
3-1 2- (4-hliroyyfeooyy)ethylamino]-1-l-prlpargylleooyl-prlpano0-2, 3-[2-(4-hliroyyfenoxy)ethylaminol-1-o-kyaomeehhlfeno:φ-proppnol-2, 3-L2-(4-hliroУlfenlxy)ethllaminol-1-o-acetllfenoyypropanol-2, 3-12-(4-hyiroУlfeooyy)ethllaminol-1-l-hyiroyymeehhlolyrfenolylppoppnol-2, 3-L2-(4-hydroxyУenolthi o)ethylamino] -1-o-kyanfenoyypropímol-2, 3-(2-(4-hydroyyfenylthio)ethyaamino] -1-l-methylfeolχ)-propanol-2, 3-[2-(3-methl:yl-4-methlyyfeooyl)ethllamino] -1-l-methy)fenl:y)-prlpanol-2, 3-12-(3-brom-4-hydroyyfenoxy)ethylamino]-1-mmthooyfenoэφlppoppnol-2, 3-L2-(3-hyiroУlaeehyl-4-hyiгoyyfenoyy)ettylaminol-1-o-kyaofenoyy-pгopanol-2, 3-12-(3, euny^i o^thylamino] -1 -o-kyaofeno:y)-pгopanoO-2,
3-13-.( 44tlirlУlf enoxy ^rop^ami^]-! 4o-aethylfenoyy-propanol-2í 3- £4-(4-tyiroyyfenoyy)butylaaino]-1404allyfeonoxlpropanoO-2, 3-[2-(2-chllr-·4-hlirlyyfenylthio)ethllaaio0]4 14O4ally0o]yf eno^-propano!^, 3-[2- U-methoxxyenooy ΙοΙ^))^!™) J -o-kyanfen(ly)-propeno0-2, 3-[2-( 24hlirlУlfeooyl) ethylamino ]-1 -o-k^nfe^y^-propanno^, 3-12- (4-tliгoxy-34methoyyfenooyyethylamino]-1-o-klaolenoχ)-propanol-2, 3-(2-(3,54iiaethoylf enoxy Ethylamino] -1-o-klaofenl:y)-proppnoO-2, 3-12-(44hliгlylfenlxy)ethylamino]-1-o-pyrrolyffenoylpropanol-2, 3-12-(44hyiroylfenlxy)ethylamino]-1-o-methoxyethylamiookarblnylaeeholφУenoзφlproppnol-2.
Při přípravě terapeuticky upotřebitelných solí sloučenin lze využívat kyselin skýtajících soli. Jsou to halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírové, fosforečná, dusičné, chloristá, alifatické, alicyklické, aromaaické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako ·je kyselina mraveníSí, octové, propionové, jantarové, glykolové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, ·askorbové, rnmaeinové, hydroxyamleinové nebo hroznové, fenyloctové, benzoové, p4aaiolbeozllvé, anthranillvά, p4hlirlyybeozoová, salicylové nebo p-amiolsalicyllvά, embonové, mmehan suH^ové, ethansulfonové, hyiroχ)ettansulfooové, ethylens^fonové, halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo sulfanilové, met^hooío, tryptofan, · lysin nebo эг£1о1о.
Látky jsou určeny k orélnímu nebo pprenterélnímu podávání pro akutní nebo dlouhodobou léčbu výše·uvedených kardiovaslkilérních·poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy, které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny déle.
Nové sloučeniny lze · zí.skévat způsoby o sobě znémýai, z nichž jedním je způsob déle popsaný .
v němž znamená r1 methyl, ethyl, propyl, kyan, metho^l, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc2h4nhcoch2o-,
R2. hydro^^ mmeho^l nebo ^droxymmttýl,
R3 vodík hydro^^ tydrox^mttiyl nebo mmt-ho^l, n číslo 2, . 3 nebo 4 a
X zbytek -0-, se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Va,
och2chohch2nh (CH2)nZ (Va) v němž
Z znamená reaktivní hydroxylovou skupinu a r1 a n stejný význam jako udáno výg^ se sloučeninou obecného vzorce ' IVa,
(IVa) v němž
3
R , R. a X mají stejný význam jako udáno výše.
Reeathvní esterifioovanou hydroxylovou skupinou je zéjména hydroxylová skupina esteeifikovaná silnou anorganickou nebo organickou .kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kysselnou, jako je chlorovodíkové, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonová kyselina, například benzennulfonová, 4-broebetietiul·fonová nebo 4-tolutnsulfonooé. SubstUueneem Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.
Tato reakce se provádí obvyklým způsobem. V těch případech, kdy se jako výchozí látky poulívoaí reaktivní estery, je účelné používat sloučeniny obecného vzorce IVa ve formě přísušŠTiého kovového fenolétu, například fenolátu alkalického kovu, s výhodou fenolátu sodného; popřípadě se pracuje v příoomnooti činidla pou^aícího kyselinu, s výhodou v přítomno si kondenzačního činidla schopného tvořit sůl se sloučeninou obecného vzorce IVa, jakým je například alkoholát altalicкéУo kovu.
Reakce se provádí v alkano^ o 1 .až 3 atomech uhlíku vařením rea^ních složek v tomto rozpouštědle pod zpětným chladnem až do vzniku sloučeniny obecného vzorce I, obyčejně po dobu 1 až 12 ho^i.n.
V zévvslosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce vyráběných podle vynálezu.
Tak například lze získat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Addční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče iontu.
Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými kysseinam. Při přípravě edičních solí se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodné terapeuticky upotřebitelné sooi. Takovými kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírové, fosforečná, dusičné, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionové, jantarová, glykolová, mléčné, jablečná, vinná, citrónová, askorbové, maleinové, hydroxymmaeinová, nebo pyrohroznové, fenyloctová, benzoová, p-aminobeenoo. ová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminnoaaicylová, embonová, methansulfonové, ethansulfonová, hydro aqrethansulfonová, ethylensulfonové, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensuffonové nebo sulfanilová kyselina, meehionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, mohou sloužit jako purifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom úpět uvolní báze. Vzhledem k blízké příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ve formě jejich sooí, se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, ie i (pokud je to možné) příslušné soli jsou zahrnuty v pojmu volné sloučeniny.
V závislosti na výběru výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny vyskytují jako optické antipody nebo racemáty nebo (obasahuj-li alespoň dva asymetrické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs r,acemááů).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů) lze v závislosti na fyzikálně chemické rozdílnosti složek dělit na oba stereo!somerní (diasttreoioomerní) čisté racemáty, například pomocí chrfmaaofrafie nebo/a frakční krystaliz^^
Získané racemáty lze dělit známými postupy, například pomocí překry stal ování z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnost, v diastereoisomery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Vhodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze pouuit, jsou například·La D-forma kyseliny vinné, kyselina di-f-tflšylvinná, jablečná, mmndlová, klfasulfonové nebe chinová. Přednostně se izoluje · aktivněji část z obou isomerů.
Účelně se používá takových výchozích látek pro provedení způsobu podle vynálezu, které p<^s^sk^t^t^;}í zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou především potřebné, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzvláště výhodné.
Výchozí látky jsou známé nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klinikkém pouuití se nové sloučeniny podávaaí obvykle orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsáhlí účinnou složku bučí ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulfamétu apod., v komminaci s farmaceutikým nosičem.
Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde bu5 volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučeniny popisovány obecně nebo · jednooiivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například',v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpo^/vdal. Nosičem může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeďovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé onofiaví aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 až 99 % hmoonoosních, účelně od 0,5 do 20 % hmoonootních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hmoonciotních v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci se zvolená sloučenina smíchá s tuhým práškovie t , tým nosičem, jako je například laktoza, sacharoza, sorbitol, manitol, Škrob, například bramborový nebo kukuřičný Škrob, ammlopektin,.deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglykolové vosky apod., a lisují do tablet. Jsou-li žédány potahované tablety, povlékají se jádra připravená ·popsaným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, maatek, kysličník titaničitý apod. Déle lze tablety povlékat rozpustným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby .se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá mmnoství přípomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatnnových kapslí (kuličkovUých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kapslí se účinná sloučenina smísí s rostinným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v kombbnaci s tuhým práškovítým nosičem, jako je laktO^, sacharOza, sorbitsl, maMto!, škrob (jako například bramborový nebo kukuřičný škrob, nebo neylopsettn), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků, které obsahuuí účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo je lze připravovat ve formě željtinovýcU rektálních kappsí, které obsahuj účinnou látku ve směsi s rostinným nebo parafnoovým olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci · mohou být upraveny . do formy sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsah^ících asi od ·0,2 % UmoOnootníUo až asi do 20 % hmoOnoptnícU účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a pměp ethanolu, vody, glycerslu a propylenglykolu. Je-li to žádoucí, mohou tyto tekuté přípravky obpnUovat barviva, zchutnovadla a sacharin a karboxyineetwlielulOzu jako znhušOpondlo.
Roztoky pro parenterální aplikaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinné sloučeniny, p výhodou v koncentraci asi od 0,5 % heoPnoptníUo až asi do 10 % hmoPniPtnícU. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a piufry a mohou být k dispozici v neeu-ícU . v různých dávvých jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro p^^rální aplikaci se provádí následujícím postupem.
PouUitá tuhé látky se rozemelou nebo prosedí na určitou velikost zrna. Pojidlo se homogenit je a suspenduje v určiéém íííOžPví rozpoltědla. Účinná látka a potřebná pomocná čiULdla se smícímaí v průběhu nepřerušovaného a stejnoměrného míchání p roztokem pojidla a provlhčí se, takže roztok je stejnoměrně rozptýlen ve hamtě, aniž jsou některé části převlhčeny. MnPžSví rozpouštědla je obvykle upraveno tak, . že hmota má konzistenci připomínna!cí vlhký sníh. ·Provlhčení práškovíté směsi roztokem popí-dla způsobí, že ee částice lehce dohromady spojí do tvaru agregátu, a vlastní granulační proces se provádí tak, že se hmota protlačuje síeem v podobě síťoviny z nerezavvjící sceei, jež má oka velikosti asi 1 mm. . Emm ta se potom umíítí v tenkých vrstvách na tácech, aby se usušila v sušárně. SiuSení probíhá po dobu 10 hodin a je nutno dbát na. stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu má ve-lký význam pro n^j^^Oe^i^ující proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž použito sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale · nasype·se do zásobníku, který mé sítové dno. ,
Po vysušení se granulát prssévá, aby se získaly částice žádané velikosti. Za určitých skoPno sí tí se prach odstraňuje.
K tzv. konečné směsi se přidávají látky usiadňň-ící rozpad, kluzné látky a aitiadUezíva.
Po tomto má mít hmota správné složení pro tabletování. Vyčištěný tabletovací stroj se opaaří soupravou razidel·a matric, naiež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku.
Hmmonoot tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu k mnnožtví terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností, je zapotřebí volbu tlaku pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvážit. Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, které probíhá rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí na velikosti násady.
Tablety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom se skladují v uzavřených obalech až ·ďo·expedice. 1
Některé tablety, zejména ty, které mm jí nepříjemnou nebo hořkou chuť, se potahují povlaky. Tím je míněno, že se potahuj vrstvou cukru •nebo jiného vhodného povlaku.
, Tablety se obvykle balí pomocí strojů, které maaí elektronické pooitací zařízení. Rpzličrými typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plastických hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkování.
Denní dávka účinné látky je různá a závisí na způsobu podávání, zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenozní aplikaci.
Násad^ící příklady objasňují · . proncip a aplikaci vynálezu, aniž však jeho rozsah omeeuuí.
ř ří kl a d 1
244 g sodíku se rozpuutí ve 100 ml ethanolu, načež se přidá 12,4 g 4-methooy fenolu a potom 25,3 g 1-(2-chlorethylmino)-3-(2-kyanfenoxy)propanolu-2. Směs se zahřívá v autoklávu na vroucí vocdní lázni po dobu 10 hodin. Nato se z^ilt^ruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se zahřívá se 2N kyselinou chlorovodíkovou po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a extrahuje se etherem, načež se vodná fáze zalkalizuje amoniakem a extrahuje etherem. Tato etherová fáze se vysiuSí nad bezvodým síranem hořečnatým (MgSO^) a získá se 1-12-(4-m^thox;^:f enoxy )ethylaeinc|---(2--yanf enoxy ^ropano!-^ který se převede na svůj hydrochhorid a izoluje se; jeho teplota tání je 134 °C.
Příklad 2
3-(2-(2-Hyiroxyfeno:χy)ethyl·teinoO-1-o-eethylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za poi^žtí 1,2-epoxy-2-(p-methyl)fenoxypropanu · a 2-(2-hy<droxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 80 °C, Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR a ekvivalentové heotnooti.
Příklad 3
3-(2-(2-Methoxyfenoxy)ethylaeino]-1-o-eethylfenoxypropanol-2 se připraví podle·příkladu 1 za pouužtí 1 ^-epoxy^-o-methylfenoxypropanu a 2-(2-methoxyfenoχy)ethylaeinu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je 91 °C. Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR a ekvivalentové hmotnost.
Příklad 4.
3-[2-(4-Methoxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxypropanol-2 se'připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methyiennoxypropanu a 2-(4-metho?xďennl)et,hylaminu jako výchozích látek. Teplota tání ^droohlortou je 168 °C.
Příklad5
3-[2-(3,4-Dimetluxyfeeuxy etlylamieoJ-1-metlχlfeeoxyprop(eleU-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methyieenoxypropanu a 2-(3,4-di enoxy^thylaminu jako vých^ích látek. Teplota tání hydrochtortou je 160 °C.
P říkl a d6
3-£2-(4-Hydroxyfeno:χy)etlyl·amino]-3-o-Уyaneenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použiií 1,2-epuχy-3-u-kχaerfenoxypropaeu a --(4-lydruxyfenoxy)etlylaminu jako výchozí^ létek:. Teplota t,éní vínanu je 52 °C.
Příklad-7
2-[2-(4-Hydroxyfenoxy)e·thylaminu]11u0_methoxyfenoxypřop8noU.-2 se připraví podle příkladu 1 za pobití 1,2-epoxy-3-o-methoxyfenoxypropanu a --(4-lydruxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek.
P říkl a d8
3- £(2-(4-Hydrozxyfenoxy) ethylaminoo-1 -o-etlyffenoxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použiií 1,2-epoxy-3-o-ethyfeenoxypropanu a 2-(4-hydroxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek.
Příklad9
3-[--(4-MethoxχfenooχУethylamino]-1-o-kyaefenoxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoxy-3-o-kyanfenoxypropaeu a --(4-methuxyfenu>χy)etlylaminu jako výchozích tetek. Teppot.a tení ^drochtoridu je 134 °C.
Příklad10
3-Γ--(--HydruxyfeeoxyУethylamino]-1-u-kyaefenuxypropanoO-- se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoxy-3-o-kyaefenoxypropaeu a --(--lydruxyfeeoxy)etlylaminu jako výchozích tetek. teplota ten! ^droctitoridu je 181 °C.
Příklad11
3-£2-(4-Hydroэφ-3-meehluχУfeeo:χУ)ehllaminoO-1-u-kyanfenoxypropanol-- se připraví podle příkladu 1 za použití 1,--epoχy-3-o-kyaeLfenoxypropaeu a --(4-lydruxy-3--metloxyfenouχ))thllaminu jsko výchozích látek. teplota taní lydruchluridu je 78 °C.
Příklad12
3-[--(3,5-Dimeehouχyenouχ)ethylaminou-1-u-kyanfeeoxypropanol-- se připraví podle příkladu 1 za 1,--epuxy-3-o-kyaeďenoxypropanu a 2-(3>5-dimethoxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek. Teplota tání lydrochloridu je 159 °C.
206734
Přiklad 13
Sirup obsahující 2 % hmotnostně objemová účinné látky se připraví z následujících složek:
3-[2-(4-Uydroxyfenyl)-1-methylamino]-1-o-methylfenoxypropanolu-2 . HC1 2,0 g sacharínu . ' 0,6 g cukru . 30,0 g glycerolu . . 5,0 g chuťových přísad 0,1 g ethanolu 96% 10,0 g destilované vody do celkového objemu 100,0 ml
Cvúkr, sacharin a '' etherická sůl se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky přípust rými edičními solemi s kyselinami.
Příklad 14
3-[2-(4-HyddO3xyernD-1,1 -dimethylethylamino-1-o-allyffenoxy] propanol-2-hydrochhori d (250 g) se smísí s laktózou [175,8 g), bramborovým škrobem [169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje přes síta 0,47 oka/mm. Po vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g), . mastek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto získaná směs se tabletuje na tablety (10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do obchodu opatřené dělicí rýhou (za účelem získání jiné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety).
Příklad 15
Připraví se granule z 3-L2-(4-hddroxyfendl)-l-methylamino]-1-o-poopaggy0oxffenoxypropanol^-p-hydroxybenzoanu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku polyvinyHpyrrolidonu (25 g). Po vysuěení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se .10 000 dvojvypouklých (čočkovitýoh) tablet. Tyto tablety se nejprve povléknou 10% alkoholoým roztokim šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím sacherózu (45 %), arabskou gumu (5 %), želatinu (4 %) a -barvivo (0,2 %). Po prvých pěti povlacích se popráší talkem a práškovým cukrem. Povlékne se potom 66% cukrovýmsirupem a vyleští se 10% roztokem karnaulského vosku v chloridu uhličitém.
P říílad· 6 ’
3-[2-(4-HyУrooχfernda)-1,1-dime tUyletUdlaminoO-3-o-etUylfenoxdpropanoO-2-hydroohhooid (1 g), chlorid sodný (0,6 g) a kyselina askorbová (0,1 g) a rozputí v dostatečném množství destilované vody na -.100 ml roztoku.
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru, se plní do ammplí, které se sterilizují při teplotě 120 . °C po dobu 20 minut.
Biologické účinky
Látky podle vynálezu blolkijící β-receptory byly zkoušeny, co se týká jejich biologické vlastnosti. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na anestetizovaných kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených resorpinem (5 mg/kg tělesné hmoonooti, intaamusloilární podání) asi 16 hodin před započetím pokusu.
Zvířata byla předem ošetřena resorpinem za účelem eliminování endogenní symmpaické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svalstva. Kočky byly anestetizovány pentabarbitalem (30 mm/kg tělesné hmoOnooSi, podání i. p.), podrobeny umělé veenilaci vzduchem Na krku byla provedena bilaterální vago<iome. Krevní tlak byl zjiSoován z kanylované tepny (artheria carotica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomocí kardiotachometru, snímaného elektCkXaddOogroшeo (EKG).
Průniková e-mimmeická účinnost na srdce byla zjištěna ze zvýšené .srdeční činnosti po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány intrаeenózot v logaritmicky stouppjících dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afinitní hodnoty (ED^q). Na konci každého pokusy byly podávány vysoké dávky i^prenaHnu, aby se získala maximmání odezva srdeční číoooosí.
Sloučeniny byly také zkoušeny na psech' udržovaných při vědomí. Loveetí psi (odrůdy beagl) byli nacvičeni, aby klidně Ičžgčí, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minut. Byl zaznamenáván tepenný krevní tlak pomocí převáděče krevního tlaku, připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána EKG.
Všem psům byl předběžně podán moehyltkopolxmin, aby se ode^raiO! vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut po podání, nejprve v supinační poloze po dobu 2 a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 minut.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyšuuících se dávkách ve dvouhodinových intervalech. ‘
Byla též měřena hodnota pAg u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace antagonické dávky, vedoucí k tomu, že je třeba z1^^c^;Joi^2^c^o^í'í dávku ooradrenoaiou pro dosažení stejného ooralreoalinového účinku jako bez antagonické látky, nebooi pA2 = log(lr-1)-0og(antagoo. lát.), kde dr je poměr dávek (dose ratio)
ED^0 osгadrenaliol (antagonnsta) dr “ ED^q '’osradrenoaiou (kontrola) a veškeré koncentrace jsou udány v molech na litr, tj. moo/1.
Hodnota pAg je tedy mírou d-receptorového účinku, kde vyšší pAg znamená vyšší X-účinek.
Pokusy že zkoušené sloučeniny jsou siliými receptorovými antagonnsty, přičemž jsou kardiotečektivoí s průnikovým p-mimeticlým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně snižuj krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hlPθS.čnzív]oí účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závvsí na vasodilatačním účinku v kornminaci s kardiakální 3-recepblokádou. Výsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou, udány v následující tabulce 1.
0
Tabulka
ОН r2
R1
Reserpinizovaná kočka
0-blokáda i soprenalinového srdečního účinku ED^/um ol/kg β-blokáda průniková isoprenalinové úderů/oin periferní resistsncs
EDjjQ /itnol/kg účinnost % isoprenalinu
PA2
| -O | 4-OH | 0,25 | 1,0 | 13 | 18 | |
| -CN | 4-OCHj | 0,22 | 2,7 | 7 | 7 | 6,4 |
| -^OCHgCONHCgHzjOCHj | 4-OH | 0,05 | 1,8 | 0 | 0 | 5,5 |
| -CN | 2-OH | 1,7 | 17 | 35 | 39 | 6,5 |
| -CN | 3-OCH3, 4-OH | 0,3 | 3,4 | 17 | 27 | 6,8 |
| -CN | 3,5-diOCHj | 2,9 | 1 1 | 15 | 17 | 6,5 |
| -CHj | 3,4-diOCHj | 1,5 | 5,8 | 8 | 1 1 | 6,0 |
| -CHj | 2-OCHj | 4,5 | 1 1 | 8 | 8 | 7,0 |
| -ch3 | 4-OCH3 | 0,5 | 8,2 | 17 | 22 | 5,6 |
| -CHj | 4-^CCH2CH2O^l^.j | 0,6 | 1θ,3 | 25 | 29 | 5,6 |
| -ch3 | 4-CN . | 1,6 | 30 | 12 | 17 | 5,9 |
| -ch3 | 4-c2H5 | 7,9 | >68 | 15 | 17 | 5,6 |
| -CN | 4-OH | 0,08 | 5,5 | 13 | 15 | 6,3 |
| -CHj | 2-OH | 0,6 | 17 | 30 | 29 | 6,0 |
| -CN | 4-CH2OH | 0,2 | 10 | + 10 | 10 | 5,8 |
| -CH2CN | 4-OH | 0,05 | 1,6 | +20 | 6,6 | |
| -C3H7 | 4-OH | 0,02 | • 0,02 | 0 | 0 | 6,2 |
| -CHgOH | 4-OH | 0,02 | 0,05 | 17 | 6,3 |
*
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových aoinů obecného vzorce I,O-CH2CHOHCH2NH - (CH (I)1 1 v němž znamená r' methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo zbytek ch3oc2h4nhcoch2o-, r2 hydro^l, methoxyl nebo hydroxymethyl, R vodík, ^dro^^ ^ďroxymethyl ntbo methooxrl, n číslo 2, 3 ntbo 4 aX zbytek -0-, vyznačující st tíe, že st uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Va, (Va) v němžZ znamená reaktivní hydroxylovou skupinu, r1 a n mači stejný význam jako utáno výSe, se sloučeninou obecného vzorce IVa, >2HX (IVa)R' v němž
- 2 3Rc, RJ a X mj:í stejný význam jako udáno výěe.Severografia. n. p.,<závod 7. Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7611125A SE416545B (sv) | 1976-10-07 | 1976-10-07 | Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208734B2 true CS208734B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=20329066
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5346928A (cs) |
| AT (1) | AT351509B (cs) |
| AU (1) | AU516727B2 (cs) |
| BE (1) | BE859474A (cs) |
| CA (1) | CA1093096A (cs) |
| CH (1) | CH636337A5 (cs) |
| CS (5) | CS208731B2 (cs) |
| DD (1) | DD132195A5 (cs) |
| DE (1) | DE2743493A1 (cs) |
| DK (1) | DK145375C (cs) |
| FI (1) | FI772936A7 (cs) |
| FR (1) | FR2367054A1 (cs) |
| GB (1) | GB1589838A (cs) |
| HU (1) | HU177638B (cs) |
| IE (1) | IE45938B1 (cs) |
| LU (1) | LU78263A1 (cs) |
| NL (1) | NL7710941A (cs) |
| NO (1) | NO145436C (cs) |
| NZ (1) | NZ185318A (cs) |
| SE (1) | SE416545B (cs) |
| SU (3) | SU735166A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775603B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| JPH0627370B2 (ja) * | 1985-08-23 | 1994-04-13 | 日本エステル株式会社 | ポリエステル異形断面太細糸 |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590054A (fr) * | 1959-04-22 | 1960-10-24 | Pfizer | Alkylamines et leur préparation. |
| GB1264128A (cs) * | 1968-06-29 | 1972-02-16 | ||
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-10-07 SE SE7611125A patent/SE416545B/xx unknown
-
1977
- 1977-09-19 ZA ZA00775603A patent/ZA775603B/xx unknown
- 1977-09-28 DE DE19772743493 patent/DE2743493A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-03 NZ NZ185318A patent/NZ185318A/xx unknown
- 1977-10-03 AT AT702177A patent/AT351509B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 AU AU29300/77A patent/AU516727B2/en not_active Expired
- 1977-10-05 FI FI772936A patent/FI772936A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 NL NL7710941A patent/NL7710941A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 DD DD7700201371A patent/DD132195A5/xx unknown
- 1977-10-05 HU HU77HE752A patent/HU177638B/hu unknown
- 1977-10-06 GB GB41699/77A patent/GB1589838A/en not_active Expired
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208731B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208732B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208733B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208730B2/cs unknown
- 1977-10-06 NO NO773406A patent/NO145436C/no unknown
- 1977-10-06 IE IE2046/77A patent/IE45938B1/en unknown
- 1977-10-06 LU LU78263A patent/LU78263A1/xx unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208734B2/cs unknown
- 1977-10-06 FR FR7730156A patent/FR2367054A1/fr active Granted
- 1977-10-06 SU SU772528198A patent/SU735166A3/ru active
- 1977-10-06 CA CA288,290A patent/CA1093096A/en not_active Expired
- 1977-10-06 DK DK443177A patent/DK145375C/da active
- 1977-10-07 CH CH1230577A patent/CH636337A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-07 JP JP12133477A patent/JPS5346928A/ja active Pending
- 1977-10-07 BE BE181531A patent/BE859474A/xx unknown
-
1978
- 1978-07-28 SU SU782641105A patent/SU959623A3/ru active
- 1978-07-28 SU SU782640402A patent/SU784760A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1589838A (en) | 1981-05-20 |
| IE45938B1 (en) | 1983-01-12 |
| ATA702177A (de) | 1979-01-15 |
| IE45938L (en) | 1978-04-07 |
| NO773406L (no) | 1978-04-10 |
| JPS5346928A (en) | 1978-04-27 |
| FR2367054B1 (cs) | 1981-11-06 |
| AT351509B (de) | 1979-07-25 |
| AU2930077A (en) | 1979-04-12 |
| CA1093096A (en) | 1981-01-06 |
| SE416545B (sv) | 1981-01-19 |
| DK145375B (da) | 1982-11-08 |
| FR2367054A1 (fr) | 1978-05-05 |
| ZA775603B (en) | 1978-06-28 |
| DK145375C (da) | 1983-04-11 |
| NO145436B (no) | 1981-12-14 |
| NO145436C (no) | 1982-03-24 |
| DE2743493A1 (de) | 1978-04-13 |
| CS208731B2 (en) | 1981-09-15 |
| FI772936A7 (fi) | 1978-04-08 |
| CS208730B2 (en) | 1981-09-15 |
| DK443177A (da) | 1978-04-08 |
| CH636337A5 (en) | 1983-05-31 |
| SE7611125L (sv) | 1978-04-08 |
| BE859474A (fr) | 1978-04-07 |
| CS208732B2 (en) | 1981-09-15 |
| CS208733B2 (en) | 1981-09-15 |
| LU78263A1 (cs) | 1978-06-09 |
| NL7710941A (nl) | 1978-04-11 |
| DD132195A5 (de) | 1978-09-06 |
| HU177638B (en) | 1981-11-28 |
| SU735166A3 (ru) | 1980-05-15 |
| NZ185318A (en) | 1980-02-21 |
| SU959623A3 (ru) | 1982-09-15 |
| AU516727B2 (en) | 1981-06-18 |
| SU784760A3 (ru) | 1980-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4264611A (en) | 2,6-Dimethyl-4-2,3-disubstituted phenyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3,5-asymmetric diesters having hypotensive properties, as well as method for treating hypertensive conditions and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPH0236177A (ja) | 新規鏡像体及びその単離法 | |
| FI63745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer | |
| US4244969A (en) | Heart active compounds | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| CA1093095A (en) | Amines | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| HU208959B (en) | Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's | |
| AU608238B2 (en) | Stereoisomers of phenylethano/amine derivatives | |
| US4263325A (en) | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US4161542A (en) | Heart active compounds | |
| JPS588385B2 (ja) | コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| AT363067B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen | |
| DE2530613A1 (de) | Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4084002A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and method of use | |
| US4000313A (en) | 1-Isopropylamino-3[4'-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use | |
| JPH06157487A (ja) | 新規オキサゾリジン | |
| EP0249174A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CS266314B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů | |
| JPS5852286A (ja) | 新規なジヒドロピリジン化合物 | |
| CS241038B2 (cs) | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové |