CS208733B2 - Method of making the new amines - Google Patents

Method of making the new amines Download PDF

Info

Publication number
CS208733B2
CS208733B2 CS776486A CS312080A CS208733B2 CS 208733 B2 CS208733 B2 CS 208733B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 312080 A CS312080 A CS 312080A CS 208733 B2 CS208733 B2 CS 208733B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
acid
phenoxy
tablets
formula
Prior art date
Application number
CS776486A
Other languages
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Gustav B Samuelsson
Bo T Lundgren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of CS208733B2 publication Critical patent/CS208733B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících p-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I,
v němž znamená
R* 1 methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc2h4nhcoch2o-,
R2 hydroxyl, methoxyl nebo hydroxymethyl,
R3 vodík, hydroxyl, hydroxymethyl nebo methoxyl, n číslo 2, 3 nebo 4 a
X zbytek -0-,
3
Substituenty R a R jsou vázány v poloze 2, 3 nebo 4.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají cenné farmakologieké vlastnosti.
Tak například blokují srdeční 0-receptory, což se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie po intravenózní Injekci 0,5/Ug/kg síranu d/l-isoproterenolu anestezované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 až 2 mg/kg. Rovněž blokují vaskulární A-receptory, což se projevuje při stanovení antagonismu vazodilatace po intravenózní injekci 0,5/Ug/kg síranu - d/l-Seoproterenolu anestetizované kočce při intravenozně podané dávce 0,002 až 2 mg/kg nebo více. Sloučeniny mají též stimulační vlastnosti u ρ-receptorů, to znamená, že . jeví' průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvláště výrazná u vastailáimích 0-receptorů způsobujících dilataci periferních cév.
Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, angíny pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvláště cenná u obou zmíněných indikací. Lze.jich rovněž používat jako meziproduktů při přípravě dalSích farmaceuticky cenných sloučenin.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3-[2-( 4-hydroxyfenoxy) ethylamino] -1 -o-methy^ enoxypгopβmol-2, 3-C 2-(4-hydroxrfenoxy)ethylamino]-1-o-e thylf enoxypropnol-2, 3-[2-(4-hydroχlfenoχl)ethllaeino]-1-o-propllfenoxlpropmoO-2, 3-£2-( 4-hydroxyfenoxy ^thylaminno-l -o-allyffoloχyprlpanol-2, 3-[2 -(4-hydroχyfenoχl)ethylaeinol-1-o-propargyloxyfeooχp-proIPnoO-2, 3-[ 2- (4-hydroχyfenlχl) ethylamino ]-1 -l-kyanfeolxyproponoO-2, 3-|[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaeino)-1-l-αlly0olyfonoзφprlpano0-2, 3-C 2- (4-hydroxyfenoxy) ethyl amino ]-1 noxy-propanno-2,
3-[2-( 4-hydroχyfenoxy)ethylnmino ]-1 -l-kyanmethhlfeooзqyproponol--2, 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-l-acetylfonoзlφrlpanol-2, 3-[2-( 4-hydro^fenoxy) ethyla^im-] 1 -o-hydroxymeehhlo2αffenoзχr-ρropono0-2, 3-[2-( 4-hydr dxďeinlthi l)ethylaminl]-1-o-kyanřenlχyproponoO-2, 3-I2-(4-hydrwxfeiwl’thi o)ethllamino]-1-o-eethllfeolxy-ρrop£moO-2, 3-[2-(3-methoxl-4-methoxyfenoxy)ethllaeino,] -1-l-eethylfenoχl-propano0-2, 3-[2-33-blom-4-^ydrlxyfeolxy)ethylaminl]-o-methlxyfeolxy-oгloanol-.2í 3-[2-(3-hydroxymeehhl-4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-l-kynofeooxy-oropanoO-2, 3-[2-(3,4-dlhydro:qff enylthi o) ethylamino] -1 -o-kyαofeoo:χl-propanoO-2, 3-[3-(4hhydroJld?enoxl)orlpylneinoj1-l-eethylfenoxyorlOθnoO-2, 3- [4-(4-hldroxyf enoxy) butylami no] -1 -l-allyleolo:lrpropano0-2, 3-[2-(2-chllr-4-hyirlχyfenylthio)ethllaeiol]-1-l-nllyOoχyfono2y-prlpanoO-2, 3-[2- (4-methoxyfenoxy) ethylamino] -1 -o-klαnfenlxlpropano0-2, 3-[2-(2-hyiroxyfenoxy)ethllaeioo]-1-o-klanf eooxlpropano0-2, 3- [2-(4-hyiroxy-3-mehhoxyfenlχl)ethylaeino] -1 -o-klαofeooχl-propano0-2, 3- [2-(3,5-dim»thox^3f enoxy) ethylamino] -1 -o-kyαofeolχl-propanoO-2, 3- [2-(4-hldroχyfenoxy)ethllaeinol-1-l-0lrrllllfenlxy-orlO&nol-2, 3- [2-(4-hyirlxyfenoxl)ethylaeinl]-1o--eehhoxyehhynaminlknrbonlleethO}χfθno}φ-proponoO-2.
Při přípravě terapeuticky upotřebitelných solí sloučenin lze.používat kyselin tvořících soli. Jsou to halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chloristá, alifatické, alicyklické, arommaické nebo heterocyklické karboxylová nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina errnvn0í, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maaeinová, hydroxyIDanθinlvé nebo hroznová, feny-octová, benzoová, p-nminlhenzlová, anthгaIdllvá, p-hydroxybenzoová, sαllclllvé nebo p-nmiiolsnicyllvé, emboonoviá, meehannulfOnová, ethansulfonová, hydi^(^:x^^ith^r^!^i^3.f^onová, ethlleosulfoolvé, halogenbenzensulfonové, toluensulf onové, naftalensulforová nebo sulfnoillvé, met^ho^n, tryptofan, lysin nebo arginin.
Látky vyráběné způsobem podle vynálezu jsou určeny k orálnímu nebo p^:renterál^nmu podávání pro akutní nebo dlouhodobou léčbu výěe uvedených kardiovaskulárních poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy, které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny dále v popisu vynálezu. .
Nové sloučeniny lze získávat způsoby o sobě známými, z nichž jeden je dále uveden a je podstatou přítomného vynálezu.
Nové aminy obecného vzorce I,
v němž znamená
R? methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo zbytek ch3oc2h4nhcoch2o-,
R2 hydroxyl, methoxyl nebo hydroxymethyl,
R3 vodík, hydroxyl, hydroxymethyl nebo methoxyl, n číslo 2 až 4 a
X zbytek -O-, se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV,
v němž
R1 má stejný význam,jako je udáno výše, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI,
(VI)
CH7-N
I z I
CH - Cl
I
OH v němž
1 R , R , n а X mají stejný význam, jako udáno výše.
Reaktivní esterifikovaná hydroxylové skupina je zejména hydroxylové skupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kyselinou, jako je chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonová kyselina, například benzensulfonová, 4-brombenzensulfonová nebo 4-toluensulfonové. Substituent Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.
Uvedená reakce se provádí obvyklým způsobem.
Reakce se provádí v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku vařením reakčních složek v tomto rozpouštědle pod zpětným chladičem až do vzniku sloučeniny obecného vzorce I, obyčejně po dobu 1 až 12 hodin.
V závislosti na podmínkách postupu a na výchozích látkách se konečný produkt získává bud ve formě volné báze, nebo ve formě svých edičních solí s kyselinami, které jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce, vyráběných způsobem podle vynálezu.
Tak například lze získat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Adiční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče iontů.
Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými ky®einami. Při přípravě adičních solí se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodně, terapeuticky upoořebitelné soli. Takovými kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírové, fosforečná, dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karbooqylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mrrvenčí, octová, propionové, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, viňné, citrónová, askorbová, maaeinová, hydro:xymaaeinové nebo pyrohroznové, fenyloctové, benzoová, paminobenzoové, a^thi^t^i^ilo^ié, p-hydroxybenzoová, salicylové nebo p-amiiooaaicylová, embonová, methannulfonová, ethansulfonová, hydrooqrethansulfonová, ethylensulfonová, dále kysseiny halogenbenzenoušfoncvé, toluensulfonová, naftoleneulfoncvé nebo kyselina sulfanUová, m^t^l^i.oinLn, tryptofan, lysin nebo arg^to.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, mohou sloužit jako puifikační činidla nebo se volné báze, získané jako takové, ' pjFevédšJÍ. v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom opět uvolní báze. Vzhledem k blízké příbuznooti mmzi novými sloučeninami ve formě volných bází a ve formě jejich solí se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, že i (pokud je to možně) příslušné soli - jsou zahrnuty v pojmu volné sloučeniny.
V závislosti na výběru výchozích látek a na způsobu přípravy se nové sloučeniny získávají jako optické antipody nebo racemáty nebo (obiathjjíli alespoň dva asymetrické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs racemmá^. '
Získané sms^i isomerů (směsi racemátů) lze v zárislosti na fyzikálně chemické rozdílnosti složek dělit na oba atereoisoaerní (ditstereoaeeaí) čisté racemáty, například pommoí nebo/a frakční krystalizace.
Získané racemáty lze dělit známými postupy, například pomocí překy stolování z opticky aktivního rozpouštědla, potmojí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami, a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozp^sm^si, v &Ltstereoicодery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Vhodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze ^^o^užlt, jsou například L- a D-forma kyseliny vinně, kyselina di-c-tolvyliirná, jablečná, mmaniová, karraulfoncvá nebo chinová. Přednostně se izoluje aktivně Ší část z obou isomerů.
Účelně se používá takových výchozích látek pro provádění způsobu podle vynálezu, které poskrtuuí zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou především potřebně, a zejména takové konečné prod^ty, které jsou popsány jako obzvláště výhodné.
Výchozí látky jsou buď známé, nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klincekém pouuití se nové sloučeniny podáv^í - obvykle perorálně, rektálně nebo injekČně ve formě farmaceutických přípravků, které obsáhlí účinnou složku buá ve formě volné báze, nebo ve formě ftraateuticky uρoCřebiteloě netox^cké adiční soli s kyselinou, například ve . formě hydrochloridu, aaéčntnu, octanu, sulfamátu apod., v koimb.naci s farmaceutiekm ’ nosičem.
Clnn-li se tedy změnka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde bud volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučenLny popisovány obecně nebo jelloCtlil, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpocidal. Nosičem může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeďovací prostředek nebo kapsle. Obbyklé m^oož1^’^:í aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 až 99 % haoOnocaních, účelně od 0,5 do 20 % heoCnoctních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hlDoCnoctních v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahiuících sloučeniny podle vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci se zvolená sloučenina smíchá s tuhým práškoví tým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, například bramborový nebo kukuřičný, -anylopeetin, deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, eolyethylenglykolové vosky apod., a lisují do tablet.
žádány potahované tablety, povlékli se jádra při pravená - popsaným způsobem koncentrovaýo rozookem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, (matek, kysličník - tianičitý apod.
Déle lze tablety povlékat lakem rozpuštěým v lehce těkavém organickém- rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto potahu může bý přidáno barvivo, aby se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá mnoossví příoomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měklkých želatinných kappsí (tuličtolitých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kappsí se účinná sloučenina smísí s rost^nným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v kmObnaci s tuhým práškovitým nosičem, jako je laktcza, sacharóza, sortotol, оэпО^!, škrob (jako oapeítlnl bramborový nebo kukuřičný škrob nebo amoloueetln), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků, které obstaihuí účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním о^81^оП^о základem, nebo ve formě želntOno^n’ch rektálních kappsí, které obj^c^l^v^u:í účinnou látku ve směsi s гШМйпО nebo parnf0no,nO olejem.
Tekuté přípravky po perorální aplikaci mohou být upraveny do foray sirupů nebo suspenzí, oapeíklnl roztoků ubsanuUících asi od 0,2 % hoo0noutního až asi do 20 % amoUnoutníhh účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a erupylloglykulu. Je-li to žádoucí, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, zchutňovadla, sacharin a karbuxy(noehylcelclózc jako zahnu šlo vadlo.
Roztoky pro earenteréloí aplikaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné faroacaeCicty přijatelné solí účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci asi od 0,5 % hιooUnoutníhu až asi do 10 % hmoonootních. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a pU*ry a mohou být k dispozici v v různých dávkových jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro peroná^í aplikaci se provádí následujícím postupem:
PouCSté tuhé látky se rozemelou nebo prosej na crčituc velikost zrna. PoUillu se ho(ooogeOzuje a suspenduje se v určitím опс^а! rozpouštědla. Účinná látka a potřebná pomocná činidla se smíchaaí v průběhu nepřeruš o vaného a steOnooěrného míchání β rozookem pojidla a provlhčí se, takže roztok je stennoměrně rozptýlen ve hmotě, aniž jsou některé čássi ^и^ёту. Mnc^^í rozpouštědla je obvykle upraveno tak, že hmota má konzistenci eřieuoínoníhí vlhký sníh. Provlhčení práškovté směsi rozookem eoUilln způsobí, že se čásUce lehce dohromady spooí do tvaru agregátu a vlastní granulační proces se provádí tak, že se hmota protlačuje síeeo v podobě sítoviny z oer-zanljící occ-í, jež má oka velikosti asi 1 mm. Hmota se potom umístí v tenkých vrstvách na tácech, aby se d^í^il^a v sušárně. Sušení probíhá po dobu 10 hodin a je nutno dbát na stanovené podi^Oí^l^;/, poněvadž obsah vlhkosti granulátu má velký význam pro oésl-duCíhí proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž eouιCStu sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale nasype se do zásobníku, který má sítové dno.
Po vysušení se granulát prosévá, aby se získaly částice žádané velikostí. Za určitých okolností se prach odstraňuje.
Z tzv. finální směsi se přidávají látky usna<díující rozpad, kluzné látky a antiadhezíva. Po tomto smíchání mé mít hmota správné složení pro tabletování.
Vyyištěný tabletovací stroj se opatří soupravou razidel a maaric, načež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku. Hrnmtnnst tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu k mnooství terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností, je zapotřebí volbu tlaku pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvážit. Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, která probíhá rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí na velikosti násady.
Tablety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom se skladují v uzavřených obalech až do expedice.
Některé tablety, zejména ty, které maaí nepříjemnou nebo hořkou chuť, se potahuuí povlaky. Tím je míněno, že se potahuj vrstvou cukru nebo jiného vhodného povlaku.
Tablety se obvykle balí pomocí strojů, které maaí elektronické počitací zařízení. Rozličnými typy obalů moho být kelímky skleněné nebo z plastikových hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkování.
• Dernní dávka účinné látky je různé a závvsí na způsobu podávání; zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při int^r^ť^n^e^nózní aplikaci.
Náled^ící příklady objasňují princip a aplikaci vynálezu, aniž jej však ommeuuí.
Příklad 1
0,116 mol o-meehylfenolu se smísí s 0,080 mol 1-г'2-(4-me·thtxymeehhtyfeeoty)etnhУL-3-sietiUiotlu, 0,500 mol benzylalkoholu a 0,003 mol hydroxidu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem za stálého míchání po dobu 6 hodin při 140 °C, načež se zchladí a extrahuje 2N kyselinou solnou.
Vodná fáze se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě okooí, pak se zalkalizuje a nakonec se extrahuje chlorofo^^m. Po vysušení a odpaření se zbytek rozpustí v etheru a k roztoku se přidá chlorovodík v etheru. Hyddoohhorid se oddoltruje a promyje acetonem. Hyydoohhorid 3- [2-(4-hydrtχdOenonodethanolamino]-1-o-(methylfenoxy)propanolu-2 má teplotu tání 150 °C.
Příklad 2
3-[2-(2-HddrtxyOentxy)ethylamiot]-1-o-methyLfenoxdpropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za pouuití 1,2-eptxy-3-(t-menhdl)fonoxypropanu a 2-(2-hydroxyOentxd)ethylaminu jako výchozích Látek. Teplota tání hydrochhoridu je 80 °C. Strukturní vzorec se stanoví za použití NMRa ekvivalentové hmotnotSl.
Příklad 3
3-I2-(2-Menhtxd0enoχd)enhylamioo]-1-t-menhylfentxdPrtpaotl-2 se připraví podle příkladu 1 za pouuítí 1,2-epoxd-3-o-menhdlfenoxdpropanu a 2-(2-methoxyOenoxy)et,hylaminu jako výchozích Látek. Teplota tání vínanu je 91 °C. Strukturní vzorec se stanoví za pouuttí NMR a ekvivalentové hrnoUnoU.
Příklad 4
3-[2(-4-Methoxyfenoxy)ethylaminol-1-o-methylfenóxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methyiennoxypropanu a 2-(4-eftltxyffn)l)fthylamieu jako vý. chůzích látek. Teplota tání hydrochloridu je 168 °C.
Příklad5
3-[2-(3,4-Dimefhouχfeneuχ)efhylaminot-1-u-metlylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za pooUití 1,2-epoxy-3-o-metlylfenoxypropanu a 2-(3,4-dirn^ltho:^j^yfe^(^3^j^)<^1^1^2^Tlamnu jako výchozích látek. 'Teplota ^ní hydrochloridu je 160 °C.
Příklad6
3-[2-(4-Hydroxyffnuxy)etlLylaminu]-3-Okkyanfenoxyprupanol-2 se př:ipraví podle příkladu 1 za potuití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-lydroxyffnuxy)ftlylaminu jako výchozích látek. Teplota tání v^anu je 52 °C.
Příklad7
2-[2-(4-Hydroxyfenuxy)etlylamino]--u--mfthoxyfenuxyprupanoO-2 se připraví podle příkladu 1 za poiuiií 1,2-epuxy-3-o-methoxyfenoxypropanu a 2-(4-hydroxyfenoxy^thylaminu jako výchozích . látek.
Příklad8
3-[2-(4-Hydr(uιчУfenooχг)efthrlamineU-1-u-etlylfenoxyprΌpanoO-2 se připraví podle příkladu 1 za potuiií 1,2-fpoxy-3-o-fthyffenoxypropanu a 2-(4-hydroxyfenoxy-ethylaninu jako vý- i. chozích látek.
Příklad9
3-[2-(4--ethuxyffnoxy)ethylamino]-1-o-kyanf'fnuxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 a za potuití 1,2-fpoxy-3-o-kyaeffenoxy pro panu a 2-(4-mftloxyfenoxy)ftlylaminu jako výchozích látek. Teplota tůní tydrodn-oridu je 134 °C.
Příklad10
3-[2-(2-Hydroxyffnuxy)etlylaminul-1-o-kyalffentxyprupanol-2 se připraví podle příkladu za potuití 1,2-epoxy-3~o-kyanfenoxypropanu a 2-(2-hydroxyfeeuxy)etlylaminu jako výchozích látek. Teplota tání lydrochloridu je 181 °C.
Příkladi
3-[2-(4-Hydroxy-3-metlo:χyfenoxχ)ethylaшinu]-1-o-kyanfeeoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za potUití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-hydroxy-3-mfthoxyffeoxχ)et.tylaminu jako výchozích látek. Teplota tůní lydrochloridu je 78 °C.
Příklad12
3-[2-(3,--Dieflhoxyfenuxy)fthylaminu]--1oo-kyanfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za potuití 1,2-epoxy-3-o-kaynfenoxypropanu a 2-(3,5-dimftloxyfeeuxy)etlylaeinu jako výchozích látek. Teplota tání lydruchluгidu je 159 °C.
Příklad 13
Sirup obsahující 2 % hmotnostně objemové účinné látky se připraví z následujících složek:
3-^2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylamino]-1-o-methylfenoxypropanolu-2 . HC1 2,0 g sacharínu 0,6 g cukru 30,0 g glycerolu 5,0 g chuťových přísad 0,1 g ethanolu 96% 10,0 g destilované vody do celkového objemu 100,0 ml
Cukr, sacharin a etherické soli se rozpustí v 60 g teplé vody. Po zchlazení se přidá glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou ha objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky přípustnými edičními solemi s kyselinami.
Příkladu
3-[2-(4-Hydroxyfenyl)-1,1-dimethylethylem!no-1-o-allylfenoxy]propanol-2-hydrochlorid (250 g) se smísí s laktózou (175,6 g), bramborovým škrobem (169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje se přes síta 0,47 oka/ /mm.
Pq vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g), mastek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto získané směs se tabletuje na tablety (10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do obchodu opatřené dělicí rýhou za účelem získání jiné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety.
Příklad 15
Granule se připraví z 3-[2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylamino]-1-o-propargyloxyfenoxypropanol-2-p-hydroxybenzoanu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku pólyvinylpyrrolidonu (25 g). Po vysušení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se 10 000 dvojvypouklých (čočkovítých) tablet. Tyto tablety se nejprve povléknou 10% alkoholovým roztokem šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím sacharózu (45 %), arabskou gumu (5 %), želatinu (4 %) a barvivo (0,2 %). Po prvých pěti povlacích se popráší talkem a práškovým cukrem. Povlékne se potom 66% cukrovým sirupem a vyleští se 10% roztokem karnaulského vosku v chloridu uhličitém.
Příklad 16
3-[2-(4-Hydroxyfenyl)-1,1-dimethylethylamino]-3-o-ethylfenoxypropanol-2-hydrochlořid (1 g), chlorid sodný (0,8 g) a kyselina askorbová (0,1 g) se rozpustí v dostatečném množství destilované vody na 100 ml roztoku.
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru,se plní do ampulí, které se sterilizují při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.
Biologické účinky
Látky podle vynálezu, blokující β-receptory, byly zkoušeny, co se týká jejich biologických vlastností. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na aneatetizovaných kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3 kg), předem ošetřených reserpinem (5 mg/kg tělesné hmotnosSi podání) asi 16 hodin před započetím pokusu. Zvířata byla předem ošetřena reserpnnem za účelem eliminování endogenní symppaické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svalstva. Kočky byly anestetizovány pentobarbitalem (39 mg/kg tělesné heoSnosSi, - podání i. p.), podrobeny umělé venn-Haci vzduchem místrcos!. Na krku byla provedena bilaterální vagotomie. Krevní tlak byl zjišťován z kanylované tepny (artheria ca^tica) a srdeční činnost byla zaznamenávána psmosí karSistachseetru, snímaného elektrokardiogramem (EKG).
Průniková β-rnimettcká účinnost na srdce byla zjištěna ze- zvýšené srdeční činnosti po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenozně v logaritmicky stoupajících dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afinitní hodnoty (ΕΟ^θ). Na konci - každého pokusu byly podávány vysoké dávky isoprenalinu, aby se získala - mexз_ineání odezva srdeční činnost.
Sloučeniny byly také zkoušeny na psech udržovaných při vědomí. Lovvetí psi (odrůdy beagl) byli oacvíčeni, aby klidně leželi, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minut. Byl zaznamenáván tepenný krevní tlak pomezí převáděče krevního tlaku, připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána EKG.
Všem psům byl předběžně podán eethylskopolaein1 aby se odstreini vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut po podťáií, nejprve v supinační poloze po dobu 2 minut a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 minut.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyšujících se dávkách ve - dvouhodinových intervalech.
Byla též i^řena hodnota u krys. Hodnota p^ je definována jako -log koncentrace aotagooicfá látky, vedoucí k tomu, že je třeba zSvoSnásobit dávku ooraSreoaliou pro dosažení stejného nsradrenalinoíéhs účinku jako bez aotaosoické látky, neboli pA2 = lso(Sr-1)-log(aotaoso. lát.), kde dr je poměr dávek (dose ratio)
Εϋ^θ nsraSrenalinu (antagonnsta) dr = ---------------------------------——
EDtjQ nsraSrenalinu (kontrola) a veškeré koncentrace - jsou udány v molech na litr, tj. moo/1.
Hodnota pA2 je tedy mírou T-receptorového účinku, kde vyšší pA2 značí vySSÍ á-účinek.
Pokusy ukázní, že zkoušené sloučeniny jsou siliými receptářovými antaosnisty, přičemž jsou karSisselektiíOÍ s průnikovým p-mimetidým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně soížuuí krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hypo^enzívní účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závvsí na vasodilaaaOníe lúčinku v kornminaci s karSiakáloí β-receptořovou blokádou. VVsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou udány v následující tabulce 1.
Tabulka
2
R R Reserpinizovaná kočka z pA„ β-blokáda 0-blokáda průniková účinnost isoprenalinového isoprenalinové Áúderů/oin % iaoorenasrdečního účinku periferní re- iinu junol/kg sistence • 5 эд /uool/kg
V/ 4- OH 0,25 1,0 13 18
-CN 4-OCHj 0,22 2,7 7 7 ‘ 6,4
-OCHgCONHCg^OC^ 4-OH 0,05 1,8 0 0 5,5
-CN 2-OH 1,7 17 35 39 6,5
-CN 3-OCH3, 4-OH 0,3 3,4 17 27 6,8
-CN 3,5-dOOCHj 2,9 11 15 17 6,5
-CHj 3,4-diOCHj 1,5 5,8 8 11 6,0
-CHj 2-OCHj 4,5 11 8 8 7,0
-CHj 4-OCHj 0,5 8,2 17 22 5,8
-CHj 4-^O^CH2CH2OCH3 0,6 10,3 25 29 5,8
-CHj 4-CN 1,6 30 12 17 5,9
-CHj 4-c2H 5 7,9 >68 15 17 5,6
-CN 4-OH 0,08 5,5 13 15 6,3
-CHj 2-OH 0,6 17 30 29 6,0
-CN 4-CH2OH 0,2 10 + 10 10 5,8
-CHgCN 4-OH 0,05 1,6 +20 6,6
-C 3 Hy 4-OH 0,02 0,02 0 0 6,2
-ch2oh 4-OH 0,02 0,05 17 6,3

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových aminů obecného vzorce I, v němž znamená
    R! oottyl, ethyl, propyl, kyan, mothoxyl, kyanmotřyl, hydroxymothyl nato stopinu
    CH3OC2H4NHCOCH2O·,
    R2 hydroxyl, mothoxyl nebo hy^^Kym^^, r3 vodík hydroxyl, hydroxymothyl nebo ootho:^l, (I)
    1 1 n číslo 2, 3 nebo 4 a
    X zbytek -O-, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž r1 má stejný význam jako udéno výSe, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI, (VI) v‘němž
  2. 2 3
    R , RJ, n a X mají stejný význam jako udáno výše.
CS776486A 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines CS208733B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7611125A SE416545B (sv) 1976-10-07 1976-10-07 Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208733B2 true CS208733B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=20329066

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208731B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208732B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208733B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208730B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208734B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208731B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208732B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208730B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208734B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5346928A (cs)
AT (1) AT351509B (cs)
AU (1) AU516727B2 (cs)
BE (1) BE859474A (cs)
CA (1) CA1093096A (cs)
CH (1) CH636337A5 (cs)
CS (5) CS208731B2 (cs)
DD (1) DD132195A5 (cs)
DE (1) DE2743493A1 (cs)
DK (1) DK145375C (cs)
FI (1) FI772936A7 (cs)
FR (1) FR2367054A1 (cs)
GB (1) GB1589838A (cs)
HU (1) HU177638B (cs)
IE (1) IE45938B1 (cs)
LU (1) LU78263A1 (cs)
NL (1) NL7710941A (cs)
NO (1) NO145436C (cs)
NZ (1) NZ185318A (cs)
SE (1) SE416545B (cs)
SU (3) SU735166A3 (cs)
ZA (1) ZA775603B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
JPH0627370B2 (ja) * 1985-08-23 1994-04-13 日本エステル株式会社 ポリエステル異形断面太細糸
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE590054A (fr) * 1959-04-22 1960-10-24 Pfizer Alkylamines et leur préparation.
GB1264128A (cs) * 1968-06-29 1972-02-16
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1589838A (en) 1981-05-20
IE45938B1 (en) 1983-01-12
ATA702177A (de) 1979-01-15
IE45938L (en) 1978-04-07
NO773406L (no) 1978-04-10
JPS5346928A (en) 1978-04-27
FR2367054B1 (cs) 1981-11-06
AT351509B (de) 1979-07-25
AU2930077A (en) 1979-04-12
CS208734B2 (en) 1981-09-15
CA1093096A (en) 1981-01-06
SE416545B (sv) 1981-01-19
DK145375B (da) 1982-11-08
FR2367054A1 (fr) 1978-05-05
ZA775603B (en) 1978-06-28
DK145375C (da) 1983-04-11
NO145436B (no) 1981-12-14
NO145436C (no) 1982-03-24
DE2743493A1 (de) 1978-04-13
CS208731B2 (en) 1981-09-15
FI772936A7 (fi) 1978-04-08
CS208730B2 (en) 1981-09-15
DK443177A (da) 1978-04-08
CH636337A5 (en) 1983-05-31
SE7611125L (sv) 1978-04-08
BE859474A (fr) 1978-04-07
CS208732B2 (en) 1981-09-15
LU78263A1 (cs) 1978-06-09
NL7710941A (nl) 1978-04-11
DD132195A5 (de) 1978-09-06
HU177638B (en) 1981-11-28
SU735166A3 (ru) 1980-05-15
NZ185318A (en) 1980-02-21
SU959623A3 (ru) 1982-09-15
AU516727B2 (en) 1981-06-18
SU784760A3 (ru) 1980-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61420B2 (bg) 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
US4244969A (en) Heart active compounds
FI63745B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
US3925446A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes
WO2017170826A1 (ja) グルカゴン様ペプチド－１受容体作用増強活性を有する化合物
CA1093095A (en) Amines
CN110087729A (zh) 一类具有季铵盐结构的双功能化合物
CS208733B2 (en) Method of making the new amines
US20040235912A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
EP0007294A2 (en) Membrane stabilizing compounds having beta-receptor blocking activity, their preparation, method for treatment of arrhythmic conditions, and pharmaceutical preparations containing same
US4263325A (en) β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith
TW460461B (en) Substituted phenylamidines for use in fighting or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregations occur or cell-matrix interactions are involved, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
IE42131B1 (en) New aryloxy n-aralkyl propanolamines,their preparation andpharmaceutical compositions containing them
EP0064487A1 (en) New substituted 3-(parasubstituted)phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s, as well as process for their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for treating cardiac failure
AT363067B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen
US3836666A (en) Pharmaceutical compositions containing certain 1-(cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-(cycloalkyl-amino)-propanes and method of use
US4000313A (en) 1-Isopropylamino-3[4&#39;-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use
AT345790B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-phenoxy-2-hydroxy-1- aminopropanen und deren saeureaddtionssalzen
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
US4078146A (en) Phenoxy propanolamines
JPS5852286A (ja) 新規なジヒドロピリジン化合物
AT353250B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2 -hydroxy-1-phenoxy- oder -1- phenylthioalkyl- amino-propanen und von deren saeureadditions- salzen
CH632987A5 (en) Process for preparing novel amines
SE425780B (sv) Analogiforfarande for framstellning av vissa angivna 1-lagalkylaminofenoxi -2 hydroxi-3-(o-karbamoylalkoxifenoxi)-propyldervivat