CS208730B2 - Method of making the new amines - Google Patents
Method of making the new amines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208730B2 CS208730B2 CS776486A CS648677A CS208730B2 CS 208730 B2 CS208730 B2 CS 208730B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 648677 A CS648677 A CS 648677A CS 208730 B2 CS208730 B2 CS 208730B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- hydroxyphenoxy
- ethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových aminů, účinných sloučenin blokujících p-recéptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I, o-ch2chohch2nh -(сн2)п-х
R' v němž znamená
R1 methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kaynmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu
CH.0CoH.NHC0C'Ho0-,
3 2 4 2 ’
R hydroxyl, methoxyl nebo hydroxymethyl, β číslo 2, 3 nebo 4 a
X zbytek -0Nové slouCeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční β-receptory, což se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie po intravenózní injekci 0,5 /ug/kg síranu d/l-isoproterenolu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 až 2 mg/kg. Rovněž blokují vaskulámí p-receptory, což se projevuje při stanovení antagonismu vazodilatace po intravenózní injekci 0,5 /ig/kg síranu d/1-isoproterenolu anestetizované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 až 2 mg/kg nebo více. Sloučeniny mají též stimulační vlastnosti u p-receptorú, což znamená, že vykazují průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvláště výrazná u vaskulámích 0-receptorů způsobujících dilataci periferních cév.
Nových lze používat při léčení arytmií, angíny pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvláště cenná u obou zmíněných indikací. Lže jich rovněž používat jako meziproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3-f 2-(4-hydroxyfenoxy)ethyleminó] -1-o-methplfenoxy-propanoo-2,
3-[ 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylíminó3 -l-o-ethylfenoxy-propeol-2,
3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylsmino^-l-o-propylfenlχy-prlpímo0-2,
3-(2-(4-hydroxyfenoxy)e thyl Emino] -1-r-allyltonoxl-prrpanol-2,
3-[2-( 4-lydrlxyfenlχy)ethy1aminoo-1-l-prlpargyllxyfenl:χp-prlpθnoO-2,
3-[ 2_( 4-hydroxyf enoxy) ethylaminoo-1 -o-kyanf enoзQrppOlPnol-2,
3-[ 2-(4-hydrlxyfenolχ'))t^hl|a^inol-11O-allyloxyfenoχy-propanol~2, » 3-[2-( 4-hydroxyfenoxy)e thy1aminol-1 -o-propargylf em^y-propanao-^, 3~[2-(4-hldrrxylenrxy )ethylamino;]-1-r-kyanmetřylfeorxy-pгrpanαl-2, 3-(2- (4-hydroxyf enoxy )ethylamino j-1-o-acetylferozy-propanao-^, 3-[2-( 4-hydroxyf enoχy)ethylaminó]-1-o-lydroxymetlhrl(lXffenoJχr-proppnol-2, 3-[ 2-(4-h^<^i^<^2^y^y€^ryl;t^l^i.o)ethy]^8^inó']-1 -o-kyanfenoxy-propeaioo-2, 3-[ 2- (4-hldroxyУennl thio ^thyl^inó] -1 -o-methllltorxy-prrpanor-2, 3-[ 2-(3-methoxl-4-methoxyfeolxy)ethylpmino]-1-o-methllfenoχl-ρropшlo0-2, 3-[2-( З-Ьюш-4-hydroxyf eolxy)ethllíminó]-l-methlxyfeno5χrlproppnol-2, 3-[2- (3-hyrdr o xyme tty i-4-hydroxyfeno>xr ye thylemino o-1 -o-kyanfenoxy-pr oppnno-2, 3-(2-(3,4-dihydгlxyfennlthio)ethylaminoÓ -1-r-kyanlenrxy-prrpanor-2, 3-(3-.( 4-^ydroxyfenrxy)prrpllaiino0 -1-o-me tly Hen^y-propíano!^, 3-(4-(4-hldrlXlfeolxy)butylamino]-1-r-allyltonoxl-prrpanol-2, 3-[2-(2-chlor-4-^lrdrlXlfeoylthil)et^yrlадioó]-1 -o-allyOoxyf enoxy-propanol^, 3-(2-( 4-me ttox^enoxy) e thyl amino] -1 ^r-kyamlenoxχ-proppaor-2, 3-[2-(2-hydroxyfenoxy)ethyl£minóJ-1-l-kyanfenoxylpropanoO-2, 3-[2-( 4hlydroxy-3-methoxyf enoxy) ethyl mi nó] -1 -ó-kyanlenr2χ)-prrppno0-2, 3-(2-(3,5-dime thlxyfenoxχ))tilhllaminol-1-o-kyanfenoχl-propanol-2, 3-(2-(4-hydroxyltnoxy)e thylEmino]-1-l-plrrolylfenoxy-propenoO-2, a 3-(2-4 4hlydroxyf enoxy) etlyyaamino]11o--mehhoxlehl'yaaminokarbrollmethoxyfenoxylpropanor-2.
Při přípravě terapeuticky upoOřebitelných solí sloučenin lze používat kyselin skýtajících soli. Jsou to halrgeovrdíkrvé kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, c^l^l^i^istá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sifonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, mmleinová, hldrrxymaaeiorvá nebo hroznová, fenyloctová, benzoová, p-amiorbenzrová, anthranilová, p-hydrrxybenzrrvá, Saliclllvá nebo p-amioosaliclllvá, met han sifonová, ethansulfonová, hydraxyethansifonová, ethylensifonová, halogenbenzensulfonová, tllueosiforiová, naftalensulforiová nebo sifanilová, methionin, tr^Ufan, lysin nebo ang^in.
Látky jsou určeny k orálnímu nebo parenterálnímu podávání pro akutní ného dloι.йlrdrbru léčbu výše uvedených kardiovaskulárních poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy, které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny dále. .
Nové sloučeniny lze získávat způsoby o sobš známými.
Sloučenina obecného vzorce I (uvedeného v úvodní části tohoto popisu vynálezu) se vyrábí způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že te sloučenina obecného vzorce II,
v němž r1 má stejrý význam^jako udáno vý^Se,
X 1 znmaená hyrdroxyl a
Z znamená eeaktivní esterifikovaoou hydroxylovou skupinu, nebo x' a Z společně tvoří epojty skupiny uvádí do reakce t aminem obecného vzofce
v němž RÍ , RÍ , X a n msa! stejný význam, jako udáno v úvodní části popitu vynálezu u obecného vzorce I.
Reeativní l8tlrift0ivvaá hydroxylová skupina je zejména hydroxylová skupina esseeifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou haligenovodíkiiiu kyselinou, jako jé kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodiiidíkiiá, dále kyselina sírová nebo silná organická sulfonová kyselina, nappíklad kyselina Slnzennul·fonoiá, 4-brombenzensulfonová nebo ^toluensulfonová. Snussituent Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu. ’(
Uvedená reakce se provádí obvyklým způsobem. Při poouití reaktivního esteru jako výchozí látky se příprava provádí za příto^m^c^o^stL bazického kondenzačního činidla nebo/a v pří·ioanoiSi přebytečného aminu. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly ijsou například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, ohhičiVaay alkalických kovů, jako uhličitan draselný, a alkoholáty alkalických kovů, jako mee-hhlát sodný, ethylát draselný nebo ter^butylát draselný.
Reakce se provádí v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku vařením reakčních složek v tomto rozpouštědle pod zpětným chladHem až do vzniku sloučeniny obecného vzorce I, obyčejně po dobu 1 až 12 hodin.
V závislosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých adičních sooí s kyselinami, které jsou zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce, vyráběných způsobem podle vynálezu.
Tak například lze získat bazické, naturální nebo smíšené soH, rovněž tak hemiamino-, sesk^- nebo p^lyh^<^x^i^1ty. Adiční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, nappíklad s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče iontů. Na druhé straně získané volné báze tvoří soH s organickými nebo anorganickými . kyselinami. Při přípravě adičních sol-l se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodné terapeutieky opρOřebitllné soH. Takový^. kyselinami . jsou například halogeno^a^ové kyseHny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, ^1^1^, alifatické, VLícyklické, vroaaVicté nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, nappíklad kyselina mravennč, octová, propionová,' jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová,.maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctoyá, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosslicylová, embooová, methansi—onová, ethansulfonová, hydroxyethansulfooová, ethylenanl-Tonová, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, oeftaleosuffonové nebo sulfanilová kyselina, meehionin, tryptofan, lysin nebo argioio.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, mohou sloužit jako puuifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom opět uvolní báze. VzlhLedem k blízké příbuznooti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ve formě jejich solí se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, ie (pokud je to možné) i příslušné soli jsou zahrnuty v pojmu volné sloučeniny.
V závislosti na výběru výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny vyskytují jako optické antipody nebo raceméty, nebo (obasahuj-li alespoň dva asymetrické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs racemátů).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů).. lze v závislosti na fyzikálněchemické rozdílnosti složek děm na oba sttгesisootroí (diastereomeení) čisté racemáty, například pomocí chromatoorafie nebo/a frakční krystalizece.
Získané racemáty lze dělit známými postupy, například pomocí překrystalování z opticky aktivního rozpouštědla, pomoci mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami, a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné iSzpušSnosSi, v diastereosoomery, z nichž se antipody uvolni působením vhodného činidla· Vhodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze pouuit, jsou například La D-forma kyseliny vinnO,. kyselina di-s-tsluylíiooá, jablečná, mandlová, kafrsulfonová nebo chioová. Přednostně se izoluje aktivnější část z obou isomerů.
Účelně se používá takových výchozích látek pro provedení způsobu podle vynálezu, které pos^yt-tui zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou především potřebné, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzvváště výhodné.
Výchozí látky jsou známé nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klincekém pobití se nové sloučeniny podává^ obvykle orálně, rektálně nebo injekčnš ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou složku buá ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulftmátu apod., v kombinaci s nosičem.
w
Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde buď volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s i když jsou sloučeniny popisovány obedně nebo jednooiivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpooídal. Nosičem může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeňovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé mnooíáví aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 až 99 % hmoomoosních, účelně od 0,5 do 20 % hmoonootních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hmoonootních v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahuuících sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci se zvolená sloučenina smíchá s tuhým práškovi^ nosičem, jako například laktoza, sacharoža, sor^to!, monOto!, škrob, například bramborový nebo kukuřičný škrob, aimyoopekio, deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stttrto hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglykolové vosky apod., a směs se lisuje do tablet. Jsou-li žádány potahové tablety, popsaným způsobem připravená jádra se koncentrovaným roztokem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mostek, kysličník titaoičitý apod. Dále lze tablety povlékat lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo soOsí rozpouště5 del. К tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá množství přítomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatinových kapslí (kuličkovitých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kapslí se účinná sloučenina smísí s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v kombinaci s tuhým práškovítým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob (jako je například bramborový nebo kukuřičný škrob, nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo je lze připravovat ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným nebo parafinovým olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být upraveny do formy sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících asi od 0,2 % hmotnostního až asi do 20 % hmotnostních účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Je-li to žádoucí, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, zchutňovadla a sacharin a karbo^ymethylcelulózu jako zahušlovadlo.
Roztoky pro parenterální aplikaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinné sloučeniny, s výhodou v koncentraci asi od 0,5 % hmotnostního až asi do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a pufry a mohou být к dispozici v ampulích v různých dávkových jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro perorální aplikaci se provádí následujícím postupem.
Použité tuhé látky se rozemelou nebo prosejí na určitou velikost zrna. Pojidlo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Účinná látka a potřebná pomocná činidla se smíchají v průběhu nepřerušovaného a stejnoměrného míchání s roztokem pojidla a provlhčí se, takže roztok je stejnoměrně rozptýlen ve hmotě, aniž jsou některé části převlhčeny. Množství rozpouštědla je obvykle upraveno tak, že hmota má konzistenci připomínající vlhký sníh. Provlhčení práškovíté směsi roztokem pojidla způsobí, že se částice lehce dohromady spojí do tvaru agregátu, a vlastní granulační proces se provádí tak, že se hmota protlačuje sítem v podobě sítoviny z nerezavějící oceli, jež má oka velikosti asi 1 mm. Hmota se potom umístí v tenkých vrstvách na tácech, aby se usušila v sušárně. Sušení probíhá po dobu 10 hodin a je nutno dbát na stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu má velký význam pro následující proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž použito sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale nasype se do zásobníku, který má sítové dno.
Po vysušení se granulát prosévá, aby se získaly částice žádané velikosti. Za určitých okolností se prach odstraňuje.
К tzv. konečné směsi se přidávají látky usnadňující rozpad, kluzné látky a antiadhezíva. Po tomto smíchání má mít hmota správné složení pro tabletování.
Vyčištěný tabletovací stroj se opatří soupravou razidel a matric, načež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku. Hmotnost tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu к množství terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety, její pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností je zapotřebí volbu tlaku pro slisování (0,5 až tun) dobře uvážit. Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, která probíhá rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu· Lisování tablet vyžaduje rozdílný Sas a závisí na velikosti násady·
Taabety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom - se skladují v uzavřených obalech až do expedice·
Některé tablety, zejména ty, které mej nepříjemnou nebo hořkou chul, se potahují povlaky· Tím je míněno, že se potahují vrstvou cukru nebo jiného vhodného povlaku!
Tabbety se obvykle balí pomocí strojů, které maaí elektronické počítací zařízení. Rozličrými typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plastických hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkovánn·
Denní dávka účinné látky je různá a zé\^v^i^:í na způsobu podávání, zpravidla to bývá 100 a 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenózní aplikaci.
Násseddjjcí příklady objasňují princip a aplikaci vynálezu, aniž však jeho -rozsah omezují.
Přikladl
Příprava 3- [2-( 4-hydro:xyfenoxy) ethylamino] -1 -o-me thylťenoiypropanolu-2
2,5 g 1,2-θpoxy-3-o-eethyfZoooxy propanu se smíchá s 1,5 g 2-(4-hydro3Qrfenooy)-etlhrlaminu a 25 ml isopropanolu a celkový roztok se vaří pod zpětiým chladičem po dobu 1,5 hodiny· Roztok se potom odpařuje ve vakuu· Takto získaná zásada se rozpuutí v acetonu a vysráží se hydrochlorid za pouští chlorovodíku v etheru· tydroolhorid se odfiltruje a promyje acetonitrilem· Výtěžek 3- [2-(4-^ydroxyfeooχy)ethylaeino0-1-o-e·thylf enoxy-propιaro0u-2činí 1,5 g· Teplota tání hydrochloridu je 150 °C· Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR.
Příklad 2
3-L2-(2-í¾rdroxyfeooχy)ethylamino]-1-o-ezthylfenoxy-propanol-2- se připraví podle příkladu 1 za pouužtí 1,2-epoxy-3-(o-eethyl)Zoooyy propanu a 2-(2-hydro:χyfzoo:χy)ethyl6einu jako výchozích látek· Teplota tání hydroc№oridu je 80 °C· Strukturní vzorec se stanoví ze pouužtí NMR a ekvivalentové hmotnost·
Příklad 3
3-[2-(2-eethoxyfenoxy)zthylíeioo]-1-o-ezthylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za pouužtí 1,2-zpoχy-3-o-met^yfZooxyypropanu a 2-(2-eethoxyfznoxy)zthy’lιeiou jako výchozích látek· Teplota - tání vínanu je 91 °C· Strukturní vzorec se stanoví za pouužtí NMR a ekvivalentové hmotnost·
Př Í к 1 a d 4
3-[2-(4-Methoxyfenoxy)ethy lamino]-1-o-!methylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methylfenoxypropanu a 2-(4*methoxyfenyl)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 168 °C.
P ř í к 1 a d 5
3-[2-(3,4-Dimethoxyfenoxy)ethylamino]-1-methylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-methylfenoxypropanu a 2-(3,4-dimethoxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 160 °C.
Příklad 6 % 3- [2-(4-Hydroxyfenoxy)ethylamine} -3-o-kyanfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je 52 °C.
Příklad 7
2- [2-(4-4ydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methoxyfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-ероху-З-о-тте thoxyf enoxypropanu a 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek.
Příklad 8
3- [2-(4-Hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-ethylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-ethylfenoxypropanu a 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek.
Příklad 9
3-[2-(4-Methoxyfenoxy)ethylaminq]-1-o-kyanfenoxypropanol-2 se připraví pádle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-methoxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 134 °C.
Přikladlo
3-[2-(2-Hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyanfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(2-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 181 °C.
Příklad 11
3-(2-( ^lýdroxy-l-methoxyfenoxryethylaminoO-l-o-kyanfenoxypropanol-S se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o~kyean’enoxypropanu a 2-(4-tydroxy-3-metho]xrfennoy)etihrleminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochLoridu-je 78 °C.
Příklad 12
3-['2-(3,5-Diíethoxyfenoxy)ethylbmino]-1-o-kfanfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použiti 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(3,5-dimethoxffenoxyeeUyrliminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 159 °C.
Příklad’3
Sirup obsahující 2 % hmotnostnS-objemová účinné látky se připraví z následujících složek:
3- C2-( (-hydroxyf eny· e -1 -methyl mino] -1-t-methylfentxypropantlu-2 . HC1 sacharínu cukru glycerolu chuťových přísad ethanolu 96%ního destilované vody do celkového objemu
2,0 g
0,6 g 30,0 g
5,0 g
0,1 g
10,0 g
100,0 ml
Ciúcř, sechiarin a etherd^cká sůl se rozpustí v 60 g teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jirými farmaceuticky přípustlými edičními solemi s. kyselinami.
P řík le ďl4
3- [2-í·4-H)ddotχffnyfl-1,1-diíethylethflamint-1-t-alfyfbeoo]yrJprtpantl-2-hfěrtchltгiě (250 g) še smíss s aaktzoou (175,8 g), brmihorvýmm Šk^bm (169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32- g). Směs se zvlhčí 10%nírn roz0obim ielatnny a ggantuce se přes - síta
0,47 •oka/mm. Po vysušení še přimísí bramborový škrob (160 g), mastek (50 . g) a stearan hořéčnatý (5 g) a takto získaná směs ae aabXeuue na ai^t^l^eyr ( 10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do ob diodu oopařené ddSicí rýhou (za áčcemu získání jnné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety).
Přikladli .
Připraví se granule z 3-C2-(4-hydroxyfenyl)-1-metýletýlamino3-1-o-propargrloxyfen' oxypropanol-2-p-ýdroxybenzoanu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku pooyvVnylpyrrolidoou (25 g). Po vysušení se granule smísí s mastkem (25 g) bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se 10 000 ivojvypouklých (čočkooitých) tablet. Tyto tablety se nejprve povléknou 10%ním alkoholovým rozookem šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím sacharózu (45 %, arabskou gumu (5 %, želatinu (4 %) a barvivo (0,2 %. Po prvých pěti povlacích se popráší talkem a práškovým cukrem. Povlékne se potom 66%ním cukrovým sirupem a vyleští se 10%ní roztokem karnaulského vosku v ' chLoridu Uhnitém.
Příklad 16
3- [2-( 4-HydroxyyennH-1, 1 -dioen^uletUУLtminor -^-o-ethylf enoxyprrpanor’·2-UydroohUorii (1 g), chlorid sodný (0,8 g) á kyselina askorbová (0,1 g) se rozpučí v iostanenném množ-,ství iestioované vody na 100 OL roztoku.
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mLl:Li1^l^j) se plní , do anmuuí, které se s^<^eiiLi^zuií při tohoto 120 °C po dobu 20 minut.
Biologické účinky.
Látky podle vynálezu, blokuuící p—recept.ory, byly zkoušeny, co se týká jejich biologických vlastností. Všechny sloučeniny byly přitom zkoušeny na anestetizovaných kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených resor^nnem (5 mg/kg ttLLesné hmotnost, intamuskulární podání) asi 16 hodin před započetím pokusu. Zvířata byla předem ošetřena -rosorpOnem za účelem eliminování endogenní sy^p^ptiLcké regulace míry srdeční činnoosi a tonu cévního hladkého svalu. Kočky byly anestetizovány uentabarbitanei (30 mg/kg tělesné ^ο^ιο^Ι, podání i. p) a podrobeny umělé veeOiltci vzduchem místno^i. Na - krku byla provedena bilaterální vago^ite-. Krevní tlak byl zjišťován z kanylované tepny (пг^пria carotica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomoci ktriirtachroetru, snímaného nlnktrkkaddrogrmneo (EKG).
Průniková 0*mimetická účinnost na srdce byla zjištěna ze zvýšené srdeční - činnoosi po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány -initvnenóznt v logaritmicky stouputících dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž ' - byly - určeny afioitoí hodnoty (ED^q). Na konci každého pokusu byly podávány vysoké dávky isrurenalinu, aby se získala оохУт01п! odezva srdeční činnoosi.
Sloučeniny byly také zkoušeny na povrch psů udržovaných při vědomí. Loveetí psi (odrůdy beagl) byli nacvičeni, aby klidně ležeei, aby se zveedi do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minut. Byl zaznamenáván tepenný krevní tlak pomocí převáděče krevního tlaku připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční - činnost byla snímána EKG.
Všem psům byl předběžně podán 06^^^^^^010, - aby se ^ss^rni vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podávání zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut - po podání, nejprve v - supinační poloze po dobu 2 minut a pak ve vzpřímené poloze po - dobu 2 minut·.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyš^ících se dávkách ve dvouhodinových iotervaLech. ·
Byla též měřena hodnota pAg u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace antagonlcké . látky, vedoucí k tomu že je třeba zdvojnásobit dávku ooradrenaliou pro dosažení stejného noradrenalinového účinku jako bez antagonické látky, neboli pAg = log(dr-1)-1ogCantagon. lát.), kde dr je poměr dávek (dose ratio) ED50 n^jrat^xreni^Lli^nu (entagoni.sta) dr =
ED^o noradrenalinu (kontrola) a veškeré'koncentrace jsou udány v mol na litr, tj. moo/lltr. ‘
Hodnota pAg je tedy mírou (-rrceptorového účinku, kde vyšší ' -pAg značí vyšší 4-účinek.
Pokusy ukazují, že zkoušené sloučeniny jsou silrými receptorovými antagonisty,' přičemž jsou kardioselektivní s - průnikovým p-mimetidýfa účinkem nebo bez něho, Tyto sloučeniny také výrazně snižují krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hyPotenzívní účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závisí na vasodllatečním účinku v kombinaci s kardlekální (-receptorovou blokádou. Výsledky získané při výše uvedených -zkouškách jsou udány v následuuící tabulce 1.
Tabulka !
r’
| Reserpinizovaná kočka | pAg | ||
| β-blokáda iso- p-blokáda iso-- | průniková účinnost | ||
| prenalinového | preoalioové | dúderiV | % 180- |
| srdečního účin- periferní re- | /min | prenaUnu | |
| ku ED50 lumoo/kg | sistence ED^o /omol/kg |
| -O | 4-OH | 0,25 | 1,0 | 13 | 18 | |
| -CN | 4-OCH3 | 0,22 | 2,7 | 7 | 7 | 6,4 |
| -OCHgCONHCgH^OCH | 4-OH | 0,05 | 1,8 | 0 | 0 | 5,5 |
| -CN | 2-OH | 1,7 | 17 | 35 | 39 | -,5 |
| -CN | 3-OCH3, 4-OH | 0,3 | 3,4 | 17 | 27 | -,8 |
| -CN | 3,5-diOCHj | 2,9 | 11 | 15 | 17 | -,5 |
| 3,4-di-OCH3 | 1,5 | 5,8 | 8 | 11 | -,0 | |
| -CH3 | 2-OCH3 | 4,5 | 11 | 8 | 8 | 7,0 |
| -CH3 | 4-OCH3 | 0,5 | 8,2 | 17 | 22 | 5,8 |
| -CH3 | 4-0CHgCHg0CH3 | 0,- | 10,3 | 25 | 29 | 5,8 |
| -CH3 | 4-CN | 1,- | 30 | 12 | 17 | 5,9 |
| -CH | 4-C2H5 | 7,9 | >-8 | 15 | 17 | 5,- |
| -CN . | 4-OH | 0,08 | 5,5 | 13 | 15 | -,3 |
| -CH3 | 2-OH , | 0,- | 17 | 30 | 29 | -,0 |
Reserpinizovaná kočka
Tabulka 1- pokračování pA r'
P-blokáda isoprenalinového srdečního účinku
ED^q /-uaol/kg f-blokáda isoprenalinové periferní resistence
ED50 /uool/kg průniková účinnost Д úderů/ % iso/oin prenčLinu
-CN
-CH2CN -С3И7
-CH20H
| 4-CHgOH | 0,2 | 10 | + 10 | 10 | 5,8 |
| 4-0H | 0',05 | 1,6 | -+ 20 | 6,6 | |
| 4-0H | 0,02 | 0,02 | 0 | 0 | 6,2 |
| 4-0H | 0,02 | 0,05 | 17 | 6,3 |
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových aminů obecného vzorci J, / У-0-СН2СНОНСН2Л1Н4СН2)пХ '_'R1 v němž znamená r1 . oetthrl, ethyl, propyl, kyan, _ oethooqrl, kyanmeltyl, hydroxymetlhyL . nebo . skupinuCHjOCg^NHCMíHO-,R2 hydroxyl, odhodí nebo r3 vodík hydro:χfl, hyďroxymethy1 nebo oetho^l, n čísoo 2, 3 nebo 4,.aX zbytek - Čivy značující se tío, že se sloučenina obecného vzorce II (II) v něož rJ rná stejný . význeo jako ' utíáno vý^e,XJ i^noii^r^á tyčlroxyl a Z znoená reaktivní eseerifilovalou iydrosgrlovou skupinu, nebo X1 a Z společně ^oří е^з^г skupinu, uvádí do reakce s ε^ίη^ obecného vzorce v němž R2, R3, X a n mají stejný význam, jako udáno výše u obecného vzorce I.Severogralia, n. p„ závod 7. Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7611125A SE416545B (sv) | 1976-10-07 | 1976-10-07 | Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208730B2 true CS208730B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=20329066
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5346928A (cs) |
| AT (1) | AT351509B (cs) |
| AU (1) | AU516727B2 (cs) |
| BE (1) | BE859474A (cs) |
| CA (1) | CA1093096A (cs) |
| CH (1) | CH636337A5 (cs) |
| CS (5) | CS208730B2 (cs) |
| DD (1) | DD132195A5 (cs) |
| DE (1) | DE2743493A1 (cs) |
| DK (1) | DK145375C (cs) |
| FI (1) | FI772936A (cs) |
| FR (1) | FR2367054A1 (cs) |
| GB (1) | GB1589838A (cs) |
| HU (1) | HU177638B (cs) |
| IE (1) | IE45938B1 (cs) |
| LU (1) | LU78263A1 (cs) |
| NL (1) | NL7710941A (cs) |
| NO (1) | NO145436C (cs) |
| NZ (1) | NZ185318A (cs) |
| SE (1) | SE416545B (cs) |
| SU (3) | SU735166A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775603B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| JPH0627370B2 (ja) * | 1985-08-23 | 1994-04-13 | 日本エステル株式会社 | ポリエステル異形断面太細糸 |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590054A (fr) * | 1959-04-22 | 1960-10-24 | Pfizer | Alkylamines et leur préparation. |
| GB1264128A (cs) * | 1968-06-29 | 1972-02-16 | ||
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-10-07 SE SE7611125A patent/SE416545B/xx unknown
-
1977
- 1977-09-19 ZA ZA00775603A patent/ZA775603B/xx unknown
- 1977-09-28 DE DE19772743493 patent/DE2743493A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-03 AT AT702177A patent/AT351509B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 NZ NZ185318A patent/NZ185318A/xx unknown
- 1977-10-04 AU AU29300/77A patent/AU516727B2/en not_active Expired
- 1977-10-05 FI FI772936A patent/FI772936A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 DD DD7700201371A patent/DD132195A5/xx unknown
- 1977-10-05 NL NL7710941A patent/NL7710941A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 HU HU77HE752A patent/HU177638B/hu unknown
- 1977-10-06 GB GB41699/77A patent/GB1589838A/en not_active Expired
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208730B2/cs unknown
- 1977-10-06 NO NO773406A patent/NO145436C/no unknown
- 1977-10-06 LU LU78263A patent/LU78263A1/xx unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208733B2/cs unknown
- 1977-10-06 DK DK443177A patent/DK145375C/da active
- 1977-10-06 IE IE2046/77A patent/IE45938B1/en unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208734B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208732B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208731B2/cs unknown
- 1977-10-06 FR FR7730156A patent/FR2367054A1/fr active Granted
- 1977-10-06 SU SU772528198A patent/SU735166A3/ru active
- 1977-10-06 CA CA288,290A patent/CA1093096A/en not_active Expired
- 1977-10-07 JP JP12133477A patent/JPS5346928A/ja active Pending
- 1977-10-07 BE BE181531A patent/BE859474A/xx unknown
- 1977-10-07 CH CH1230577A patent/CH636337A5/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-28 SU SU782641105A patent/SU959623A3/ru active
- 1978-07-28 SU SU782640402A patent/SU784760A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA702177A (de) | 1979-01-15 |
| FR2367054A1 (fr) | 1978-05-05 |
| HU177638B (en) | 1981-11-28 |
| CA1093096A (en) | 1981-01-06 |
| AU2930077A (en) | 1979-04-12 |
| IE45938B1 (en) | 1983-01-12 |
| FI772936A (fi) | 1978-04-08 |
| JPS5346928A (en) | 1978-04-27 |
| NL7710941A (nl) | 1978-04-11 |
| SU735166A3 (ru) | 1980-05-15 |
| SE7611125L (sv) | 1978-04-08 |
| BE859474A (fr) | 1978-04-07 |
| FR2367054B1 (cs) | 1981-11-06 |
| CS208733B2 (en) | 1981-09-15 |
| AU516727B2 (en) | 1981-06-18 |
| NO145436C (no) | 1982-03-24 |
| NO773406L (no) | 1978-04-10 |
| SU784760A3 (ru) | 1980-11-30 |
| CS208732B2 (en) | 1981-09-15 |
| DK145375B (da) | 1982-11-08 |
| CS208731B2 (en) | 1981-09-15 |
| LU78263A1 (cs) | 1978-06-09 |
| GB1589838A (en) | 1981-05-20 |
| AT351509B (de) | 1979-07-25 |
| DK443177A (da) | 1978-04-08 |
| NZ185318A (en) | 1980-02-21 |
| DE2743493A1 (de) | 1978-04-13 |
| CS208734B2 (en) | 1981-09-15 |
| DD132195A5 (de) | 1978-09-06 |
| IE45938L (en) | 1978-04-07 |
| SU959623A3 (ru) | 1982-09-15 |
| CH636337A5 (en) | 1983-05-31 |
| ZA775603B (en) | 1978-06-28 |
| NO145436B (no) | 1981-12-14 |
| SE416545B (sv) | 1981-01-19 |
| DK145375C (da) | 1983-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206309B (en) | Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG61420B2 (bg) | 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат | |
| TWI579277B (zh) | 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物 | |
| FI63745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer | |
| CS202035B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
| PL135700B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzamide | |
| CA1093095A (en) | Amines | |
| SE429339B (sv) | 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper | |
| DK156430B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxyaa-beta-phenylpropiophenon eller syreadditionssalte deraf | |
| CS208730B2 (en) | Method of making the new amines | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| CN110087729A (zh) | 一类具有季铵盐结构的双功能化合物 | |
| US6541492B1 (en) | Thiazole derivatives as PPAR gamma ligands | |
| JPH0285241A (ja) | 気管支拡張活性を有する化合物 | |
| CN115141229B (zh) | 抗组胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| US4263325A (en) | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| CS239935B2 (en) | Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine | |
| TW460461B (en) | Substituted phenylamidines for use in fighting or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregations occur or cell-matrix interactions are involved, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| PL103784B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy | |
| IE42131B1 (en) | New aryloxy n-aralkyl propanolamines,their preparation andpharmaceutical compositions containing them | |
| US3836666A (en) | Pharmaceutical compositions containing certain 1-(cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-(cycloalkyl-amino)-propanes and method of use | |
| AT363067B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 |