CH634059A5

CH634059A5 - Process for preparing benzimidazole derivatives

Info

Publication number: CH634059A5
Application number: CH653581A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Habicht; Pier Giorgio Dr Ferrini; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-08-25
Filing date: 1981-10-13
Publication date: 1983-01-14
Also published as: CH633001A5; CH637643A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel

0 ii r -c-p

\:-r

(i)

r„

20

worin R eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, r2 für Was-25 serstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-C(=0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, r2 Äthyl bedeutet und 30 R Acetoxymethyl darstellt.

Im Zusammenhang dieser Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete Gruppen und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

35 In veresterten Carboxy und verätherten Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphathischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphathischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxy-40 gruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylnieder-alkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vor-45 handen sein können.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z.B. entsprechendes Niederalkanoyloxy so oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen substituiertes Benzyloxy. Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und aralipha-55 tische Reste Ri bzw. r2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. 60 Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Ri sowie Niederalkyl, r2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl 65 Ri. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest Ri ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Hete-roatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ring-

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glied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocy-clisch-aliphatischen Rest Ri ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.

Ausser durch den Rest der Formel Ri-C(=0) kann 1,2 Phenylen zusätzlich u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propy-loxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder2-Phe-nyläthoxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminonieder-alkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederal-koxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederal-koxy, z.B. Diemethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnu'mmer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Met-hylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsul-fonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder

2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder

3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinyl-methyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsul-finyl-äthyl, oder 2- oder 3-MethyIsulfinyI- oder 2- oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfo-nylmethyl, 1-oder 2-Methylsulfonyl-oder l-oder2-ÄthyI-sulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder

3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio*, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1-oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl, oer 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pydridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylnieder-alkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder

4-Pyridylmethyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- z.B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze-, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Vebindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peri-tonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100ug/ml bei immunologische induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 ug/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergische Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für freies Hydroxymethyl oder Niederalkanoyloxy- oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxymethyl steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, r2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

, « ->VV

r'-c—+- y Vr' (Ia),

worin R' Hydroxymethyl oder ferner mit einem Niederal-kanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Diniederalkylaminoniederalkanol mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylaminoäthanol, veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, aufweisendes verestertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R[ insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinyl-

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niederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatomen enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Met-hylsulfinyl- Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Met-hoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder

2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy- 3-Methylthio-,

3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio- oder 3-Phenylsulfinyl-propyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellt, Rj insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R2-C(=0)- und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgend eine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolringes, einnehmen können, mit der Massgabe, dass R( mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn r3 Wasserstoff, R, Äthyl und R' Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' Hydroxymethyl oder ferner für mit einem Niederalkanol mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, veräthertes Hydroxymethyl steht, und worin Rf Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ring-kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R, insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R[ -C(=0)- und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Ben-zimidazolrings einnehmen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Hydroxymethyl steht, und worin R[ Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, R{ für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest Rf -C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

0

R1-C-P

A-x di)

R„

worin X eine Formyl- oder gegebenenfalls in Salz oder Halo-genidform vorliegende Carboxygruppe bedeutet, dieses zu Hydroxymethyl reduziert und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt.

Eine Formylgrupe kann z.B. durch Umsetzung mit einem selektiven Reduktionsmittel, wie einem geeigneten Borhydrid oder Natriumborhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder mit Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise in einem s Niederalkanol oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Diisoamylboran in Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. bei etwa 0°C bis etwa 100°C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff zu Hydroxymethyl reduziert werden.

10 Eine gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe kann durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z.B. als Alkali-15 metall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Boran, z.B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex. Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem 20 Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators,z.B. von Thioharnstoff.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X Formyl 25 bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel

A

30 Y-Phf NC-X

(III)

I

R„

35

worin acetalisiertes Formyl, wie Niederalkylendioxy- oder Diniederalkoxymethyl ist, und Y eine Gruppe -M-Hal oder -M/2, M ein Metallatom der Gruppe II des periodischen Systems der Elemente und Hai Chlor, Brom oder Jod 40 bedeutet, mit einer Säure der Formel Ri-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, wie dem Chlorid oder vor allem Nitrii, davon umsetzt und die acetalisierte Formylgruppe sowie gegebenenfalls eine primär gebildete Gruppe der Formel -C(=NH)-Ri, z.B. unter Säurekatalyse, 45 hydrolysiert. Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

50

Hai—P

A

:c~y.

(IV)

R„

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, Hai durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z.B. mit Magnesium, in die Gruppe Y, z.B. der Formel -MgHal, umwandelt. Verbin-

60 düngen der Formel III, in denen Y von Magnesium verschieden ist und z.B. eine Gruppe -Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel MHah, z.B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden.

65 Andere Ausgangsstoffe der Formel II können, ausgehend von den entsprechenden 1,2-Phenylendiaminen, die durch den Acylrest der Formel -C(=0)-Ri substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und

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die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon bekannt, z.B. durch Umsetzung mit einer Diniederalkoxyes-sigsäure oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon und anschliessende Hydrolyse.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel II, worin X für Formyl steht, auch erhalten, indem man ein in 1 - und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocyclischen Ring die Acylgruppe der Formel Ri-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stel-lung unsubstituierte 1 -(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-benzimi-dazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe der Formel Ri-C(=0)- und gegebenenfalls andere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhy-droxids, z.B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxy-lamin-säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel II, worin X für eine acetalisierte For-mylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z.B. Diäthoxymethyl, bzw. die Hydroximinomethylgruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, in die Formylgruppe X umwandeln kann.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, dieses, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Allcali-metallalkohlats, durch einen aliphatischen Rest ersetzen.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z.b. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen, Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1,2-Diolen abgeleitete Epoxide. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides oder -alkoholates, z.B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z.B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z.B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, z.B. einem Anhydrid, wie dem Anhydrid oder Chlorid, oder einem Ester, wie Niederalkyl-oder p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z.B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholates, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in üblicher Weise, z.B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumalkoholat des entsprechenden Alkohols, oder einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure, umsetzt.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topi-schen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spe-zies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topsich und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier^ Dragier- Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kan man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernern verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Me-thylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder,

wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Caxboxymethylstärke, quervernetztes Polyvi-nylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu-lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerner werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistanten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Ätylcellulosephthalat oder Hydro-xypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in ge5

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eigneten Flüssigkeiten wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse,z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 700 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

5 g roher 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbox-aldehyd werden in 30 ml Äthanol und 20 ml Hexamethylpho-sphorsäuretriamid gelöst und zu einer unter Stickstoff gerührten, aus 10° gekühlten Suspension von 1 g Natriumborhydrid in 50 ml Aethanol zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde unter Rückfluss nachgerührt. Dann wird mit 10 ml Wasser versetzt, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält das 5-Butyryl-1,6-dimehtyl-ben-zimidazol-2-methanol vom Smp. 142°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 2,06 g 3-Butyryl-4-methyl-6-methylamino-anilin weden in 40 ml 6n-Salzsäure gelöst, mit 2,6 g Dichloressig-säure versetzt und 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, vedünnt mit Wasser, neutralisiert mit Natriumhy-drogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dampft ein und erhält rohes 5-Butyryl-2-dichlormethyl-l ,6-dimethyl-benzimidazol. 2 g derselben werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Natriumäthylat-Lösung (erhalten durch Auflösen von 0,5 g Natrium in 50 ml Äthanol) versetzt. Man erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss, destilliert den Alkohol ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Eindampfen hinterbleibt rohes 2-Diäthoxymethyl-5-butyryl-l,6-demethylbenzimi-dazol. 1,6 g desselben werden in 30 ml Dioxan gelöst, mit 20 ml n-Salzsäure versetzt und 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Man dampft ein und kristallisiert aus Petroäther um. Man erhält den 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carboxal-dehyd vom Smp. 117-118°.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen:

5-Butyryl-l-äthyl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol,

F. 152-154°;

5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol, F. 121-124°;

5-Butyryl-1 -butyl-6-methylbenzimidazol-2-methanol,

F. 78-81°;

5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methyl, F. 226-227°;

5-Benzoyl-1 -methyl-benzimidazol-2-methanol F. 168-172°;

5-Butyryl-1 -methyl-6-methoxy-benzimidazol-2-methanol, F. 179-184°;

5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-met-hanol, F. 143-144°;

5-Oenanthyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, F. 93-93,5°;

5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol, F. 134-136°;

5-Valeryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, F. 169-171°;

5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, F. 141-143°;

5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, F. 176-177°;

5-Butyryl-1 -methyl-benzimidazol-2-methanol,

F. 153-154°;

5-Butyryl-1 -methyl-6-chlor-benzimidazol-2-methanol, F. 183-185°;

5-Valeryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, F. 125°;

5-Isobutyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, F. 158-160° und

5-Isovaleryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, F. 142-152,5°C.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

634059
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X Formyl bedeutet, dieses zu Hydroxymethyl reduziert.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazoderivaten der Formel

0 II

R-C-F

A

C-R

(I)

worin R eine Hydroxymethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, Rz für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-C(=0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Phenylen-gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

° A

C-Plk 'C-X

(Ii)

A-A. ,

- II ^-R*

>/V

(Ia) ,

I

R'

worin R' Hydroxymethyl bedeutet, R( Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederal-kylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenyl-thioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen,

Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, Rî für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederal-

koxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.
3

634 059

iert ist, R.2 Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

0 ii

Rj-C-P

A

;c-x

(Ii)

15. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 erhaltenen Verbindungen.

16. Verbindungen nach Patentanspruch 15, erhalten nach dem Verfahren des Patentanspruches 2.

17. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 14 erhaltenen Verbindungen.

R„

worin X eine Formyl- oder gegebenenfalls in Salz- oder Halogenidform vorliegende Carboxygruppe darstellt, diese zu Hydroxymethyl reduziert und die erhaltene Verbindung verestert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin R für Hydroxymethyl steht, Ri gegebenenfalls durch Nieder-alkoxy, Niederalkylthio. Niederalkylsulfinyl, Niederalkyl-sulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder Furylniederalkyl, Thienyl-niederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, Rz Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, herstellt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

•R®

(Ia) ,

is worin R' Hydroxymethyl bedeutet, R[ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R| für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis 20 und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der ; Formel

I

R„

worin X eine Formyl- oder gegebenenfalls in Salz- oder Halogenidform vorliegende Carboxygruppe darstellt, diese zu Hydroxymethyl reduziert.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, 25 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel r:

S /v\

-C—H— II ' & /

/ ©

V

k

C-R'

(Ia)

35

worin R' für Hydroxymethyl steht, R; Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, Rî für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R[ -C(=0)- die

40 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6- Stellung des Benzimida-zolrings einnimmt, herstellt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

45
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol herstellt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-5-butyryl-6-

50 methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.
10. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel

0 II

R -C-Ph'

V

C-R

(I)

R„

60

worin R eine veresterte Hydroxymethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen es Rest steht, und Ph eine den Rest Ri-C(=0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Pheny-lengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstitu-
11 x<

;c-R'

(Ia)

I

worin R' als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R[ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen,

Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, R£ für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, mit der Massgabe, dass R{ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, R-! Äthyl und R' Acetoxymethyl ist, herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Niederalkanoyloxy- oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy-methyl steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Nieder-alkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenyl-thio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C(=0)-enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phe-nylen steht, herstellt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

0 II

Rj-C-

A
13. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol herstellt.
14. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxymethyl bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R veräthertes Hydroxymethyl darstellt, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Verätherungs-mittel.