CH632754A5 - Process for preparing 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid - Google Patents

Process for preparing 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid Download PDF

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CH632754A5 CH1151177A CH1151177A CH632754A5 CH 632754 A5 CH632754 A5 CH 632754A5 CH 1151177 A CH1151177 A CH 1151177A CH 1151177 A CH1151177 A CH 1151177A CH 632754 A5 CH632754 A5 CH 632754A5
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Im Gegensatz zu dem in der FR-PS 2 068 403 beschriebenen Verfahren wird im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure die Carbon)'lfunktion nicht durch Umsetzung von 2-Thio-5 phencarbonsäure mit einem Benzolgrundkörper (2,3-Dichlor-anisol oder 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure) in Gegenwart eines Lewis-Katalysators eingeführt. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Einführung der Ketofunktion durch Acylierung von Thiophen mit einer Verbindung der allge-10 meinen Formel I
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie einer Polyphosphorsäure oder Trifluoracetanhydrid, sowie vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder Dichloräthan. Das vorstehende er-findungsgemässe Verfahren wird bis zur vollständigen Umsetzung durchgeführt, die gewöhnlich in etwa 1 bis 8 Stunden erfolgt. Man kann im erfindungsgemässen Verfahren als Dehydratisierungsmittel auch das in J. Org. Chem. 38, 4071 (1973) beschriebene Umsetzungsprodukt von Phosphorsäureanhydrid mit Methansulfonsäure verwenden. Im letzteren Falle ist jedoch die Ausbeute geringer.
Die erfindungsgemässe Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2--thenoyl)-phenoxyessigsäure erfolgt auch durch Umsetzung der Verbindung I, in der R einen Alkylrest und X ein Chloratom bedeuten, mit Thiophen in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid und vorzugsweise in 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Äthylgruppe.
Anschliessend wird die Estergruppe R, falls vorhanden, hydrolysiert.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema:
20
25
30
35
eis
A1C1.
Cl>
.Cl
"O-CH-, + Cl-CHo-C0-Cl
CH2C12
C1-CH2^
-O-CH.
^ CJ-CH2-C1 + CI"HN^
o
+ NaCH +
HjjO
HO
CCOH
Man erhält die (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Monochloressig-65 säure und in Gegenwart von Natriumhydroxid erhält man die (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure. Diese kann auch durch Umsetzung von (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure mit Äthylmonochloracetat und anschliessende Hydrolyse er-
3
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halten werden. Die Umwandlung der entstandenen (2,3-Di-chlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure in den entsprechenden Alkylester, vorzugsweise in den Äthylester, der eine auffallend gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln aufweist, erfolgt beispielsweise mittels Monoveresterungsreaktion.
Die erfindungsgemäss erhaltene 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)--phenoxyessigsäure stellt einen wertvollen Arzneistoff mit diuretischer sowie mit einer die Harnsäure aus dem Urin ausscheidenden Wirksamkeit dar.
Der Arzneistoff kann in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.
Bei der Verwendung des Arzneistoffes zur Herstellung von Arzneimitteln kann dieser in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung 10 bis 50 mg Arzneistoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure
Eine Lösung von 53 g 2,3-Dichloranisol und 37 g Chlor-acetylchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0°C in kleinen Portionen mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt. Nachdem das entstandene Gemisch 2 Stunden bei 0°C belassen wurde, wird es anschliessend 12 Stunden auf 25°C erwärmt. Danach wird das Gemisch in einer Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure eingebracht. Die organische Phase wird dekantiert, wonach die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert wird. Anschliessend werden die organischen Lösungsmittel eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Petroläther (1:1) umkristallisiert. Man erhält (2,3-Dichlor-4-methoxyphenyl)-chlórmethyl-keton vom F. 90°C in 80% Ausbeute.
Ein Gemisch von 77 g des vorstehend erhaltenen Ketons und 231 g Pyridin-hydrochlorid wird 10 Minuten auf 170°C erwärmt und anschliessend auf 100°C abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 3 Teilen Eiswasser und 10 ml einer In Lösung von Salzsäure in Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und anschliessend mit siedendem Methanol gewaschen. Man erhält N-[(2,3-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-carbonylmethyl]-pyridiniumchlorid vom F. über 250°C. Ausbeute: 75%.
49,6 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 400 ml Wasser, das 20 g Natriumhydroxid enthält, suspendiert. Das Gemisch wird solange unter Rückfluss erhitzt, bis alles gelöst ist, was etwa 4 Stunden dauert. Danach wird die entstandene Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und aus Dichloräthan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure vom F. 205°C. Ausbeute: 95%.
Aus der entstandenen Titelverbindung wird die (2,3-Di-chlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure entweder durch Umsetzung mit Natriummonochloracetat in Gegenwart von Natriumhydroxid in wässriger oder alkoholischer Lösung hergestellt (Beispiel 2) oder durch Umsetzung der Titelverbindung mit Äthylmonochloracetat in alkoholischer Lösung und anschliessender Hydrolyse in einem basischen, wässrigen Medium (Beispiel 3).
Beispiel 2
(2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxy essigsaure
17 g (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure werden in 100 ml einer 3 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid eingebracht. Anschliessend wird die entstandene Lösung mit 9,45 g Monochloressigsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach erneut mit 5 g Natriumhydroxid und 4,7 g Monochloressigsäure versetzt. 5 Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die entstandene wässrige Lösung wird anschliessend angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und in einem Gemisch von Dioxanzu Wasser (1:1) umkri-io stallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. über 250°C. Ausbeute: 70%.
Beispiel 3
(2,3-Dichlor~4-carboxy)-phenoxyessigsäure bzw. der ent-15 sprechende Äthylester
4,8 g (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure werden 1 Stunde in 50 ml 2,65 g Kaliumhydroxid sowie 3,9 g Kaliumjodid enthaltendem Äthylalkohol unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch mit 5,9 g Äthylmonochloracetat ver-20 setzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann bis zur neutralen Reaktion unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser und 5 g Kaliumhydroxid versetzt, wonach es weitere 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Was-25 ser eingebracht, wonach es mit Salzsäure angesäuert wird. Man erhält die (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure. Ausbeute: 75%.
Die Herstellung des Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phen-oxyacetats erfolgt durch Monoesterbildungsreaktion mit der 30 vorstehend erhaltenen Dicarbonsäure. In diesem Fall werden 20 g der erhaltenen Dicarbonsäure in 250 ml Benzol gelöst und mit 250 ml Äthylalkohol und 1,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das entstan-35 dene Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Lösungsmittel werden sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in einer Lösung vonNatriumcarbonat in Wasser aufgelöst. Anschliessend wird die wässrige Phase angesäuert und der ent-40 standene Niederschlag wird abfiltriert und aus 1,2-Dichlor-äthan durch heisses Abfiltrieren umkristallisiert. Man erhält das Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyacetat vom F. 166°C. Ausbeute: 50%.
45 Beispiel 4
2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure
5,12 g Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyacetat sowie 1,68 g Thiophen werden in ein Gemisch von 40 g Polyphos-50 phorsäure und 200 ml Benzol eingebracht und kräftig gerührt. Das entstandene Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt (Siedetemperatur des Benzols) und anschliessend in 2 Teile Wasser eingebracht. Danach wird die Benzolphase dekantiert und die wässrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. 55 Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser gewaschen, getrocknet und von dem Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck befreit. Es werden 1,2 g Äthyl-2,3-dichlor-4-(2-then-oyl)-phenoxyacetat erhalten, die anschliessend in Äthanol 60 durch Zugabe von Kaliumhydroxid unter Rückfluss hydrolysiert werden. Man erhält die Titel Verbindung. Ausbeute: 90%.
Bei dieser Umsetzung ist auch die Verwendung von Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel mög-65 lieh. Das zugegebene Thiophen kann auch portionsweise während des Erhitzens zugesetzt werden.
Man erhält ebenfalls die Titelverbindung unter Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, sofern man
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als Ausgangsverbindung anstelle des Äthylesters die (2,3-Di-chlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure selbst einsetzt.
Beispiel 5
2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure
Ein Gemisch von 6 g Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phen-oxyacetat und 30 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden auf etwa 80°C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Benzol versetzt und die entstandene Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält als Rückstand (2,3-Dichlor-4--carbäthoxymethoxy)-benzoylchlorid in Form eines festen Rohprodukts vom F. 80°C.
Ein Gemisch von 8,5 g des auf diese Weise entstandenen Säurechlorids und 2,8 g Thiophen wird in 100 ml 1,2-Dichlor-äthan gelöst. Die entstandene Lösung wird bei etwa 0°C mit 3,2 ml Zinn(IV)-chlorid versetzt. Das entstandene Gemisch s wird langsam auf 60°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Salzsäure versetzt, wonach die organische Phase dekantiert und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das entstandene Rohprodukt wird aus einem Gemisch io von Äthanol und Wasser (75:25) umkristallisiert. Man erhält 6 g des reinen Äthylesters der Titelverbindung. Die Umsetzung in die Titelverbindung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse.
v

Claims (6)

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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Äthylrest, darstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der 2,3-Dichlor-4-(2-then-oyl)-phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiophen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    in der R einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und X eine Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart eines Dehydra-tisierungsmittels oder einer Verbindung der Formel I, in der R einen Alkylrest und X ein Chloratom darstellt, in Gegenwort von Zinn(IV)chlorid acyliert und, sofern der Alkylester der 2,3-DichIor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure entstanden ist, diesen zur freien Säure hydrolysiert.
  3. 3. Verfahrennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine Poly-phosphorsäure oder Trifluoressigsäureanhydrid einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol, Methylenchlorid oder Di-chloräthan einsetzt.
  6. 6. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf die 2,3-Dichlor-4-carboxy-phenoxyessigsäure oder deren Äthylester, die durch Umsetzung von 2,3-Dichlor-4-hydroxy-ben-zoesäure mit Monochloressigsäure, bzw. ihres Äthylesters, erhalten wurden.
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