DE2742126A1 - (2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2742126A1
DE2742126A1 DE19772742126 DE2742126A DE2742126A1 DE 2742126 A1 DE2742126 A1 DE 2742126A1 DE 19772742126 DE19772742126 DE 19772742126 DE 2742126 A DE2742126 A DE 2742126A DE 2742126 A1 DE2742126 A1 DE 2742126A1
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Description

274212b
u.Z.: M 357
Case: ROLLAND 3
ALBERT ROLLAND, S.A.
Chilly-Mazarin, Prankreich
10
" (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung M
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Im Gegensatz zu dem in der FR-PS 2 068 403 beschriebenen Verfahren wird im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure die Carbonylfunktion nicht durch Umsetzung von 2-Thiophencarbonsäure mit einem Benzolgrundkörper (2,3-Dichloranisol oder 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure) in Gegenwart eines Lewis-Katalysators eingeführt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Einführung der Ketofunktion durch Acylierung von Thiophen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I
0-CH2-COOR (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie einer Polyphosphorsaure oder Tri-
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fluoracetanhydrid, sowie vorzugsweise in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Methylenchlo-
vorstehende
rid oder Dichloräthan. Das/erl'indungsgemäße Verfahren wird bis zur vollständigen Umsetzung durchgeführt, die gewöhnlich in etwa 1 bis 8 Stunden erfolgt. Man kann im erfindungsgemäßen Verfahren als Dehydratisierungsmittel auch das in J. Org. Chem. 28,4071 (1973) beschriebene Umsetzungsprodukt von Phosphorsäureanhydrid mit Methansulfonsäure verwenden. Im letzteren Falle ist Jedoch die Ausbeute geringer.
Die erfindungsgemäße Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure kann auch durch Umsetzung der Verbindung I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Thionylchlorid erfolgen, wobei sich zunächst das entsprechende Säurechlorid bildet. Das Säurechlo-
tm i t.Th i nph p.ry
rid wird ans chli eß end Y in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid und in 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel kondensiert.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung von 2,3-Dichloranisol.beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema:
AlCl
0-CH3 + Cl-CH2-CO-Cl
Cl>
ei
O-CH.
+ NaCH +
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Man erhält die erfindungsgemäße (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Monochloressigsäure und in Gegenwart von Natriumhydroxid erhält man die erfindungsgemäße (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure. Diese kann auch durch Umsetzung von (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure mit Äthylmonochloracetat und anschließende Hydrolyse erhalten werden. Die Umwandlung der entstandenen(2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure in den entsprechenden Alkylester, vorzugsweise in den Äthylester, der eine auffallend gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln aufweist, erfolgt beispielsweise mittels Monoveresterungsreaktion.
Die Verbindungen I der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit diuretischer sowie mit einer die Harnsäure aus dem Urin ausscheidenden Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure, welche ebenfalls einen wertvollen Arzneistoff mit der vorstehend angegebenen Wirksamkeit darstellt.
Die Messung der diuretischen und der/Harnsäure aus dem Urin ausscheidenden Wirksamkeit von (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure erfolgt bei mit einer Phosphat-Mannitol-Lösung infundierten Mischlingshunden durch intravenöse Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Wirksamkeit der untersuchten Verbindung auf die Nierenfunktion erfolgt durch Nieren-Clearance-Untersuchung, bei der die effektive Plasmadurchströmung der Niere sowie die Glomerulumfiltrat-Absonderungsrate gemessen werden und die Glomerulumfiltratfraktionen untersucht werden. Weiterhin werden die Urinmenge, der pH-Wert, xjnddig/
/JsJLektrolyt- und Harnsäureausscheidung ebenfalls bestimmt.
Das Ergebnis der Untersuchungen zeigt, daß eine intravenöse Verabfolgung von 60 mg/kg Körpergewicht von (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure die Natrium- und Kaliumausschei-
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dung erhöht sowie die Menge der abfiltrierten Harnsäure um 116 96 erhöht.
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Sus-Pensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vor zugsweise enthält eine Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung 10 bis 50 mg Arzneistoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(2.3-Dichlor-4-hvdroxy)-benzoesäure
Eine Lösung von 53 g 2,3-Dichloranisol und 37 g Chloracetyl-Chlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei O0C in kleinen Portionen mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt. Nachdem das entstandene Gemisch 2 Stunden bei 0°C belassen wurde, wird es anschließend 12 Stunden auf 250C erwärmt. Danach wird das Gemisch in einer Mischung von Eis und konzentrierter SaIzsäure eingebracht. Die organische Phase wird dekantiert, wonach die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert wird. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Petroläther (1:1) umkristallisiert. Man erhält (2,3-Dichlor-4-methoxyphenyl)-chlormethylketon vom F. 900C in 80 % Ausbeute.
Ein Gemisch von 77 g des vorstehend erhaltenen Ketons und 231 g Pyridin-hydrochlorid wird 10 Minuten auf 170°C erwärmt und anschließend auf 1000C abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 3 Teilen Eiswasser und 10 ml einer 1 η Lösung
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von Salzsäure in Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und anschließend mit siedendem Methanol gewaschen. Man erhält N-/^2,3-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-carbonylmethyl/-pyridiniumchlorid vom F. über 2500C. Ausbeute: 75 %.
49»6 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 400 ml Wasser, das 20 g Natriumhydroxid enthält, suspendiert. Das Gemisch wird solange unter Rückfluß erhitzt, bis alles gelöst ist, was etwa 4 Stunden dauert. Danach wird die entstandene Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und aus Dichloräthan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure vom F. 205°C. Ausbeute:
95 X.
Aus der entstandenen Titelverbindung wird die (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure entweder durch Umsetzung mit Natriummonochloracetat in Gegenwart von Natriumhydroxid
in wäßriger oder alkoholischer Lösung hergestellt (Beispiel
2) oder durch Umsetzung der Tit elver bindung mit Äthylmonochloracetat in alkoholischer Lösung und anschließender Hydrolyse in einem basischen, wäßrigen Medium (Beispiel 3)·
Beispiel 2
(2.3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxvessigsäure 17 g (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure werden in 100 ml einer 3 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid eingebracht.
Anschließend wird die entstandene Lösung mit 9 »45 g Mono-30
Chloressigsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach erneut mit 5 g Natriumhydroxid und 4,7 g Monochloressigsäure versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter ., Rückfluß erhitzt.
Die entstandene wäßrige Lösung wird anschließend angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und in
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einem Gemisch von Dioxan zu Wasser (1:1) umkristallisiert. Man e:
70 %.
Man erhält die Titelverbindung vom F. über 2500C. Ausbeute:
Beispiel 3
(2. 5-Dichlor-4-carboxv)-phenoxvessigsäure bzw. der entsprechende Äthylester
4,8 g (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure werden 1 Stunde in 50 ml 2,65 g Kaliumhydroxid sowie 3,9 g Kaliumiodid enthaltendem Äthylalkohol unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit 5,9 g Athylmonochloracetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann bis zur neutralen Reaktion unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser und 5 g Kaliumhydroxid versetzt, wonach es weitere 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser eingebracht, wonach es mit Salzsäure angesäuert wird. Man erhält die (2,3-Dichlor-4-carboxyj-phenoxyessigsäure. Ausbeute: 75 %-
Die Herstellung des Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxy-
mit
acetats erfolgt durch MonoesterbildungsreaktionTder vorstehend erhaltenen Dicarbonsäure. In diesem Fall werden 20 g der erhaltenen Dicarbonsäure in 250 ml Benzol gelöst und mit 250 ml Äthylalkohol und 1,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das entstandene Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Lösungsmittel werden sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser aufgelöst. Anschließend wird die wäßrige Phase angesäuert und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 1,2-Dichloräthan durch heißes Abfiltrieren umkristallisiert. Man erhält das Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phen-
oxyacetat vom F. 166°C. Ausbeute: 50 %. 35
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Beispiel4
2.3-Dichlor-4-(2-thenovl)-phenoxyessigsäure 5,12 g Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenox3racetat sowie 1,68 g Thiophen werden in ein Gemisch von 40 g Polyphosphorsäure und 200 ml Benzol eingebracht und kräftig gerührt. Das entstandene Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Siedetemperatur des Benzols) und anschließend in 2 Teile Wasser eingebracht. Danach wird die Benzolphase dekantiert und die wäßrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser gewaschen, getrocknet und von dem Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck be freit. Es werden 1,2 g Äthyl-2,3-dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyacetat erhalten, die anschließend in Äthanol durch Zugabe von Kaliumhydroxid unter Rückfluß hydrolysiert werden. Man erhält die Titelverbindung. Ausbeute 90 %.
Bei dieser Umsetzung ist auch die Verwendung von Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel möglich. Das zugegebene Thiophen kann auch portionsweise während des Erhitzens zugesetzt werden.
Man erhält ebenfalls die Titelverbindung unter Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, sofern man als Ausgangsverbindung anstelle des Äthylesters die (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäure selbst einsetzt.
Beispiel 5
2.3-Dichlor-4- (2- thenovl^phenoxyessigsäure Ein Gemisch von 6 g Äthyl-(2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyacetat und 30 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden auf etwa 80°C erhitzt. Anschließend'wird das Gemisch mit Benzol versetzt und die entstandene Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält als Rückstand (2,3-Dichlor-4-carbathoxymethoxy)-benzoylchlorid in Form eines festen Rohprodukts vom F. 80°C.
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Ein Gemisch von 8,5 g des auf diese Weise entstandenen Säurechlorids und 2,8 g Thiophen wird in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Die entstandene Lösung wird bei etwa 00C mit 3,2 ml Zinn(IV)-chlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird langsam auf 600C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Salzsäure versetzt, wonach die organische Phase dekantiert und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das entstandene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (75 : 25) umkristallisiert. Man erhält 6 g des reinen Äthylesters der Titelverbindung. Die Umsetzung in die Titelverbindung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse.
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Claims (8)

  1. VOSSIUS VOSS1US HILTL
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (ΟΘ9) 47 4O 7β O "V Λ O I 0 ft
    CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 5-20463 VOPAT D ·» # "T * I fc W
    u.Z.: M 357 (ΡΤ/kä)
    Case: ROLLAND 3
    ALBERT ROLLAND, S.A.
    Chilly-Mazarin, Frankreich
    10
    n (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "
    Priorität: 21. September 1976, Frankreich, Nr. 76/28 274
    .
    Patentansprüche
    M .J (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    -0-CH2-COOR " ~ '
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. - Verfahren zur Herstellung der (2,3-Dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsäureverbindungen I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure mit einem. Alkylmonochloracetat der allgemeinen Formel Cl-CH2rCOOR
    809831 /0561
    der Alkvlrest/ JH*
    in der/R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt,
    (b) zur Herstellung der Verbindung I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, die vorstehend gemäß (a) erhaltenen Alkylester hydrolysiert oder (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure in Gegenwart von Natriumhydroxid mit Monochloressigsäure zur Umsetzung bringt, und gegebenenfalls
    (c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R einen
    niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vorstehend gemäß (b) hergestellte Dicarbonsäure durch Monoveresterungsreaktion in die entsprechenden Alkylester umwandelt.
  3. 3. Verfahren zur Weiterverarbeitung der Verbindungen I nach Anspruch 1 in 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) Thiophen mit der Verbindung I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatorn darstellt, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels acyliert und, sofern der Alkylester der 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure entstanden ist, diesen zur freien Säure hydrolysiert, oder
    (b) die Verbindung I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung mit Thionylchlorid zunächst in das entsprechende Säurechlorid umwandelt, und anschließend Thiophen in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid mit dem entstandenen Säurechlorid acyliert und den entstandenen Alkylester der 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure zur freien Säure hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel eine Polyphosphorsäure
    oder Trifluoressigsäureanhydrid einsetzt.
    809831/0561
    Γ "I
    "5" 2742 12b
    1 5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels durchführt.
  5. 5
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als drittes Lösungsmittel Benzol, Methylenchlorid oder Dichloräthan einsetzt.
  7. 7. (2,3-Dichlor-4-hydroxy)-benzoesäure. 10
  8. 8. Verwendung der (2,3-Dichlor-4-carboxy)-p.henoxyessigsäureverbindungen I nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung urologischer Erkrankungen.
    809831/0561
DE19772742126 1976-09-21 1977-09-19 (2,3-dichlor-4-carboxy)-phenoxyessigsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE2742126A1 (de)

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