CH629192A5 - Process for the preparation of optically active C(1)-C(3)-alkyl esters of 1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-(1-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureestern der Formel
N (I)
R-OOC
N
Jl
CH-CH.
in der
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS Nr. 3354173 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die dextro-Isomeren mit der R-Configuration, sind wertvolle kurz wirkende Hypnotika. Einige dieser Verbindungen können in der Medizin verwendet werden, wie (±)-l-(l-PhenyläthyI)-imidazol-5-carbonsäuremethylester (Metomidate), das als injizierbares Hyp-notikum in der Veterinärmedizin verwendet wird, R-(+)-1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäureäthylester [Etomidate ; S. „Arzneim.-Forsch.", Bd. 21 (1971), S. 1234, „Brit. J. Anaes-thesia", Bd. 45 (1973), S. 1097, und „Anaesthesist", Bd. 23 (1974), S. 150] und (±)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäurepropylester(Propoxate).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l -(1 -Phenyläthyl)- lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem optisch aktiven Isomer von 1-Phenyläthylamin, 1-(1-Naphthyl)äthylamin oder l-(2-Naphtyl)äthylamin umsetzt, das gebildete unlösliche diastereomere Salz abtrennt, mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure zerlegt, und die erhaltene optisch aktive l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem entsprechenden CrC3-aliphatischen Alkohol verestert.
Ein weiteres erfindungsgemässes-Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-( 1 -Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem optisch aktiven Isomer von 1-Phenyläthylamin, 1-(1-Naphtyl)äthylamin oder l-(2-Naphthyl)äthylamin umsetzt, das gebildete unlösliche diastereomere Salz abtrennt, mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure zerlegt, die erhaltene optisch aktive l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure in das entsprechende Säurehalogenid überführt und anschliessend mit einem entsprechenden C,-C3-ali-phatischen Alkohol verestert.
Erfindungsgemäss werden die optisch reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I durch Spaltung der Racemate der Vorstufen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemat der l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem chiralen Reagens, nämlich einer optisch aktiven Base, in die dia-
stereomeren Salze überführt, die diastereomeren Salze voneinander trennt und zerlegt. Hierauf werden die optisch aktiven Carbonsäuren, gewöhnlich in an sich bekannter Weise, in die entsprechenden Ester der Formel I überführt.
5 Die Zerlegung der diastereomeren Salze erfolgt erfindungsgemäss durch Behandlung der Salze mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure zur Neutralisation der Base. Zur Isolierung der Imidazolcarbonsäure wird gewöhnlich zunächst die optisch aktive Base aus dem diastereomeren Salz durch Zugabe von wässriger Base zu einem io pH-Wert von etwa 11 in Freiheit gesetzt. Sodann kann die Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie 2,2'-Oxybispropan extrahiert werden. Die wässrig alkalische Lösung wird im allgemeinen mit einer Säure, vorzugsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, Essigsäure oder Propionsäure, neutralisiert 15 oder schwach angesäuert. Hierbei fällt die Imidazolcarbonsäure aus. Nach diesem Verfahren kann die optisch aktive Base wiedergewonnen werden.
Die Herstellung der diastereomeren Salze wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niede-20 ren aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, und insbesondere unter Rückflusskochen, durchgeführt. Die in den erfindungsgemässen Verfahren verwendeten optisch aktiven Basen sind die dextro- und laevo-Formen von 1-Phenyläthylamin, 1-(1-Naphtal)äthylaminund l-(2-Naphthyl)äthylamin. Besonders 25 gute Ergebnisse werden mit der dextro- und laevo-Form von 1-Phenyläthylamin erhalten.
Bei Zusatz von R-(-t-)- 1-Phenyläthylamin zu einer Lösung von racemischer l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure in einem entsprechenden Lösungsmittel fällt z.B. das diastereomere Salz von 30 R-(+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuremit (+)-1-Phenyläthylamin in praktisch reiner Form aus. Aus diesem Salz kann die freie Säure in praktisch reiner Form erhalten werden.
Die R-(+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure oder deren Salz mit R-(+)-1-Phenyläthylamin lässt sich nach üblichen 35 Veresterungsmethoden leicht in den entsprechenden R-(+)-Carbon-säureester überführen, beispielsweise durch Rückflusskochen der Säure oder des Salzes in dem entsprechenden niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart einer starken nicht oxidierenden Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die R-(+)-Säure kann 40 auch zunächst in an sich bekannter Weise in ein Säurehalogenid überführt und anschliessend mit dem niederen aliphatischen Alkohol zum Ester umgesetzt werden. Beispielsweise kann das Säurechlorid durch Umsetzung der Säure mit Oxalylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid 45 oder vorzugsweise Thionylchlorid hergestellt werden. Die erhaltene R-(+)-Verbindung der Formel I kann sodann in üblicher Weise weiter gereinigt und gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden.
Das gleiche Verfahren kann natürlich in analoger Weise zur Herstellung von S-(—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure verwendet werden. In diesem Fall wird das entsprechende S-(—)-Iso-mer der optisch aktiven Base zur Herstellung des diastereomeren Salzes eingesetzt. Bei der Herstellung der diastereomeren Salze fallt gewöhnlich das eine Salz aus, während das andere in Lösung bleibt. Das gelöste diastereomere Salz kann nach üblichen Methoden aus der Mutterlauge isoliert werden, beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge oder durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, in welchem dieses diastereomere Salz schwer löslich ist. Sodann kann das isolierte diastereomere Salz auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet werden, d.h. es wird die freie Carbonsäure und das optisch aktive Amin isoliert und die freie Carbonsäure wird erfindungsgemäss verestert.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte racemische 65 l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS Nr. 3354173 beschrieben.
Die reinen Enantiomeren der 1-(1-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure und ihre Salze mit optisch aktiven Basen sind neu. Die
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Enantiomeren, d.h. die dextro- und laevo-Isomeren der Imidazolcar-bonsäuren, können auch Salze mit Säuren bilden.
Aufgrund der basischen Eigenschaften des Imidazolrings können die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I auch durch Spaltung der racemischen Ester mit einer entsprechend starken optisch aktiven Säure, beispielsweise dextro- oder laevo-Form von 10-Kampfersulfonsäure oder 3-Bromkampfer-9-sulfonsäure, hergestellt werden.
Da eines der Enantiomeren der Verbindungen der Formel I, nämlich die Verbindungen mit der S-(—)-Configuration, weniger bevorzugte Hypnotika darstellen, wäre es erwünscht, diese S-(—)-Formen der Verbindungen der Formel I sowie die entsprechenden Vorstufen zur Herstellung der entsprechenden dextro-Isomeren R-(+) einzusetzen, beispielsweise durch Racemisierung der S-(—)-Formen und anschliessende Spaltung der erhaltenen Racemate auf die vorstehend beschriebene Weise.
Die Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Verfahren. Teile beziehen sich auf das Gewicht. Der Drehungswinkel a wird bei der Wellenlänge der Natrium-D-Linie (589^) und bei 20° C gemessen.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 13 Teilen (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure und 200 Teilen Isopropanol wird unter Rückfluss gekocht und gerührt und mit 3,6 Teilen (-)-1-Phenyläthylamin versetzt. Das Gemisch wird 10 min unter Rückfluss erhitzt und gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird aufbewahrt. Der Filterrückstand wird mit Isopropanol gewaschen und aus 160 Teilen Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und 3 d bei 60° C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Salz der (—)-1 -(1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure mit (—)-1-Phenyläthylamin vom F. 194°C erhalten, [a] = —51,0° (1% in H20). Das Filtrat wird mit 3,6 Teilen (+)-1-Phenyläthylamin versetzt und 10 min unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und 4 h bei 60e C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Salz der (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (+)-1-Phenyläthylamin vom F. 190,3°Cerhalten.[a] = +52,9° (1% in H20).
Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,55 Teilen (+)-l-Phenyläthylaminsalz mit R-(+)-l -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure und 24 T eilen wasserfreies Äthanol wird mit Chlorwasserstoffgas unter Rühren gesättigt. Danach wird das Gemisch weitere 7 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 30 Teile Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 10N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und das Produkt dreimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Tri-chlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,4 Teilen Isopropanol aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit Schwefelsäure angesäuert und kurze Zeit erwärmt. Sodann wird die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit 2,2'-Oxybispropan versetzt. Nach dem Anreiben und unter Eiskühlung kristallisiert das Salz aus. Es wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 80% R-(+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureäthylestersulfat. [a]= +22,5° (1%H20).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,55 Teilen S-(—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuresalz mit (-)-1-Phenyläthylamin und 24 Teilen wasserfreien Äthanol wird gerührt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Danach wird das Gemisch 7 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 30 Teile Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 10N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und das Produkt dreimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Tri-5 chlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Salpetersäure in Toluol unter Eiskühlung in das Nitrat überführt. Das Salz wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 52% S-(—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureäthylesternitrat. [a]= —31,9° (0,1% io H20).
Beispiel 4
A) Ein Gemisch von 1 Teil (+).-l-Phenyläthylaminsalz mit R-(+)-l-(l -Phenyläthyl)- lH-carbonsäure und 6 Teilen is lN-Natronlauge wird in einem geschlossenen Rohr geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Der pH-Wert beträgt etwa 11. Die erhaltene Lösung wird fünfmal jeweils nach Zugabe von 1,4 Teilen 2,2'-Oxybispropan jeweils 1 min geschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt. Die wässrig alkalische Phase wird aufbewahrt. Die 20 organischen Phasen werden eingedampft. Es hinterbleibt R-(+)-1-Phenyläthylamin. Die wässrig alkalische Phase wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,2 eingestellt. Unter Kühlung im Eiswasserbad und nach dem Anreiben kristallisiert das Produkt. Es wird abfiltriert und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Schliesslich wird 25 das Produkt 3 h bei 60° C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die R-(+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure vom F. 155°Cerhalten. [<x]= +65,9° (1% H20).
B) Beispiel 4A wird mit einer äquivalenten Menge des Salzes von (—)-1 -Phenyläthylamin mit (—)-1 -(1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-
30 5-carbonsäure wiederholt. Es wird die (—)-l-(l-PhenyIäthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure vom F. 155,2°C erhalten. [a]= —67,8° (0,1% H20).
Beispiel 5
35 A) Ein Gemisch von 10 Teilen R-(+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure und 105 Teilen Thionylchlorid wird 2 h unter Rückfluss erhitzt un gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 2,2'-Oxybispropan verdünnt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und 40 getrocknet. Ausbeute: 90% (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäurechloridhydrochlorid.
B) Ein Gemisch von 25,5 Teilen (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure und 280 Teilen Thionylchlorid wird 2 h unter Rückfluss erhitzt un gerührt. Danach wird das Reaktionsge-45 misch in einem Eisbad abgekühlt. Nach Zugabe von 2,2'-Oxybispropan kristallisiert das Produkt aus. Es wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 94% (—)-1 -(1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäurechloridhydro-chlorid.
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 5,5 Teilen (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäurechloridhydrochlorid und 80 Teilen Methanol wird 16 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsge-55 misch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Teilen Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Schwefelsäure in einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispropan in das Sulfat 60 umgewandelt. Das Sulfat wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 73% (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuremethylestersulfat vom F. 103,8° C. [a]= +20,51° (l%CH3OH).
65 Beispiel 7
Ein Gemisch von 5,5 Teilen (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäurechloridhydrochlorid und 80 Teilen n-Propanol wird 16 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reak-
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tionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in feisäure in einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispropan
100 Teilen Wasser gelöst und mit Natronlauge alkalisch gemacht. in das Sulfat überführt. Das Sulfat wird abfiltriert und getrocknet.
Das Produkt wird mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt Ausbeute: 60% (-)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure-
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit methylestersulfat vom F. 97,8° C. [a] = — 22,39° ( 1 % CH3OH).
Schwefelsäure in einem Gemisch von Isopropanol und 5
2,2'-Oxybispropan in das Sulfat überführt. Das Sulfat wird abfilt-
riert, mit 2,2'Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: eispie
65% 1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol- Ein Gemisch von 5,5 Teilen (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-
5-carbonsäurepropylestersulfathydrat vom F. 106°C. [a] = +22,68° 5-carbonsäurechloridhydrochlorid und 80 Teilen n-Propanol wird (1% CHjOH). io 16 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reak tionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Beispiel 8 _ Wasser gelöst und die Lösung mit 60prozentiger Natronlauge al-
Ein Gemisch von 5,5 Teilen (-)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol- kaiisch gemacht. Das Produkt wird mit 2,2'-Oxybispropan ex-5-carbonsäurechloridhydrochlorid und 80 Teilen Methanol wird 16 h trahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsge- i 5 Rückstand wird mit Schwefelsäure in einem Gemisch von Isopropa-misch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser noi und 2,2'-Oxybispropan in das Sulfat überführt. Das Sulfat wird gelöst und mit 60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 60% (-)-l-(l-Phenyläthyl)-Produkt wird mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wird ge- 1 H-imidazol-5-carbonsäurepropylestersulfathydrat vom F. 73,3° C. trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Schwe- [oc] = — 22,24° (1 % CH3OH).
Claims (10)
- 6291922PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver C1-C3-Alkylester von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure der FormelN (1»R-OOCNJJCH-CH.1-Phenyläthylamin abtrennt und mit einer starken, nicht oxidieren-den Mineralsäure behandelt und die erhaltene (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit Äthanol verestert.
- 6. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Ci-C3-Alkylester von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureder FormelN ®R-OOCNJJCH-CH.m der vR einen alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem optisch aktiven Isomer von 1-Phenyläthylamin, l-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-(2-Naphthyl)äthylamin umsetzt, das gebildete unlösliche diastereo-mere Salz abtrennt, mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure zerlegt und die erhaltene optisch aktive l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem entsprechenden CrC3-ali-phatischen Alkohol verestert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der (—)-Enan-tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit dem laevo-Isomer von 1-Phenyläthylamin, 1-(1-Naphthyl)äthylamin oder l-(2-Naphthyläthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel vermischt, das entstandene unlösliche Diastereomerensalz der (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit der (—)-Base abtrennt, das Diastereomerensalz mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt und die erhaltene (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 KohlenstofFatomen verestert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des (—)-Enan-tiomeren von 1-(1-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure mit (—)-1-Phenyläthylamin in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene schwer löslische Diastereomerensalz der (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (—)-1-Phenyläthylamin abtrennt, hierauf das Diastereomerensalz mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt und die erhaltene (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit Äthanol verestert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der (+)-Enan-tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit dem dextro-Iso-mervon 1-Phenyläthylamin, l-(l-Naphthyl)äthylaminoder l-(2-Naphthyl)äthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene unlösliche Diastereomerensalz der (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit der (+)-Base mit einer starken nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt und die erhaltene (+)-1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des (+)-Enan-tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (+)-1-Phenyläthylamin in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene unlösliche Diastereomerensalz der (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (+)-2o in derR einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit einem optisch aktiven Isomer von 1-Phenyläthylamin, l-(l-Naphthyl)-äthylamin oder 25 l-(2-Naphthyl)äthylamin umsetzt, das gebildete unlösliche diastereo-mere Salz abtrennt, mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure zerlegt, die erhaltene optisch aktive l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure in das entsprechende Säurehalogenid überführt und anschliessend mit einem entsprechenden C1-C3-ali-30 phatischen Alkohol verestert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der (—)-Enan-tiomeren von 1-(1-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit dem laevo-Isomer 35 von 1-Phenyläthylamin, l-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-(2-Naphthyl)äthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, das entstandene unlösliche Diastereomerensalz der (-)- ' 1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure mit der (—)-Base mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt, die erhal-40 tene (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure in das Säurechlorid überführt und dieses mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verestert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung des (—)-Enan-tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-45 5-carbonsäureäthylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (—)-1-Phenyläthylamin in einem niederen aliphatischen Alkohol umsetzt, das entstandene unlösliche Diastereomerensalz der (—)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit (—)-50 1-Phenyläthylamin mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt, die erhaltene (-)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt und dieses mit Äthanol verestert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der (+)-Enan-55 tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureestern der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit dem dextro-Iso-mer von 1-Phenyläthylamin, 1-(1-Naphthyl)äthylamin oder l-(2-Naphthyl)äthylamin in einem inerten organischen Lösungsmit-60 tel umsetzt, das entstandene unlösliche Diastereomerensalz der (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäuremit der (+)-Base mit einer starken nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt, die erhaltene (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure in das Säurechlorid überführt und mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 65 Kohlenstoffatomen verestert.
- 10. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung des (+)-Enan-tiomeren von l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-36291921-(1 -Phenyläthyl)- lH-imidazol-5-carbonsäure mit (+)-1-Phenyläthylamin in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel umsetzt, das entstandene unlösliche Diastereomerensalz der (+)-1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäure mit (+)-1-Phenyläthylamin mit einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure behandelt, die erhaltene (+)-l-(l-Phenyläthyl)-lH-imidazol-5-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt und mit Äthanol verestert.
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