CS203116B2 - Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates - Google Patents
Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates Download PDFInfo
- Publication number
- CS203116B2 CS203116B2 CS761495A CS149576A CS203116B2 CS 203116 B2 CS203116 B2 CS 203116B2 CS 761495 A CS761495 A CS 761495A CS 149576 A CS149576 A CS 149576A CS 203116 B2 CS203116 B2 CS 203116B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- parts
- acid
- imidazole
- phenylethyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vvnález se týká způsobu ' přípravy opticky aktivních alkyl^-C 1-f eiyleUyl)-1H-imidazol-5-karboxrlátů. Tyto karboxrláty ' imidazolu lze obecně vyjádřit vzorcem I alkyl-OOCThe present invention relates to a process for the preparation of optically active alkyl (-C 1 -phenyl) -1H-imidazole-5-carboxlates. These imidazole carboxylates can generally be represented by Formula I alkyl-OOC
(I), přičemž alkyl znamená mettyl, ethyl nebo propyl. V rámci vzorce I se míní také soli kyselin, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.(I) wherein alkyl is methyl, ethyl or propyl. Within the scope of the formula I is meant also salts of acids which are pharmaceutically acceptable.
Sloučeniny vzorce I v racemické formě a způsob jejich přípravy se popisuje v US patentu č. 3 354 173.The compounds of formula I in racemic form and a process for their preparation are described in U.S. Patent No. 3,354,173.
Sloučeniny vzorce I a zvláště jejich pravotočivé isomery, mající R-konnigtuacc, jsou velmi užitečné jako krátkodová hypnotika a některé z nich se nyní běžně používaji v praxi anebo jsou dobře známy odborníkům. Důležitými členy skupiny sloučenin vzorce I jsou například ( + )-Ήθί^1ι)“(1-)iθnylethyl)-imidazol-5-0arboχlát, všeobecně označovaný jako methomidátj který je běžným v Evropě obchodně dostupným injekčním hypnotikem pro veterinární účely, R-( + )-ettyl-1-(1-feny].et}yl)-1H-imidazol-5-0arbo:χlát, obvykle označovaný jako et^midá-t, o němž se objevily zprávy v Arznnirn.-Foosch., 21» (8), 1234 (1971 ), Brit. J. Anaeethesia Д2, 1C97 (1973) a'AAaeeShtiist 2J, 150 (1974) a ( + )-propyl-1-(1-feaylettyrl)-1H-imidezol-5-0arbo:χУ.át, obvykle označovaný jako propoxát.The compounds of formula I, and in particular their dextrorotatory isomers having R-conjugation, are very useful as short-term hypnotics and some of them are now commonly used in practice or are well known to those skilled in the art. Important members of the group of compounds of formula (I) are, for example, (+) - (- (-) -) - (1-) i-ethylethyl) -imidazole-5-carbolate, commonly referred to as methomidate, which is a common commercially available injectable hypnotic for veterinary purposes in Europe; +) - Ethyl-1- (1-phenyl-ethyl) -1H-imidazole-5-carbolate, commonly referred to as ethanedin, which has been reported in Arnsnirn-Foosch., 21 (8), 1234 (1971), Brit. J. Anaeethesia D2, 1C97 (1973) and AaeeShtiist 2J, 150 (1974) and (+) - propyl 1- (1-phenylethyl) -1H-imidezole-5-carboat, commonly referred to as propoxate.
Způsob přípravy opticky aktivních alkyl-1-(1-fenylet}-yl)-1 H-imidazol-5-karboxylátů· podle vynálezu se provádí tak, že se racemické 1-<1-fenyletlyl)-1H-imidazol-5-kcr*boxylová kyselina nechá reagovat s jedním z opticky aktivních isomerů 1-fenylethyleminu, 1-(1-naftyDehtylaminu nebo 1-(2-naftyl) ehyrlminu, vzniklá nerozpustná sůl se oddělí a podrobí působení silné neoxidující minerální a získaná opticky aktivní 1-(1-fenyIettyyiL)-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat, popřípadě po převedení na chlorid, s esterifiaanním ěinidlem obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž chlorid opticky aktivní 1-(1-feeylettyl)-1H-imfdazsl-5-kjrb)oxylsaé kyseliny nebo jeho adiční sůl s ..kyselinou se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku.Process for the preparation of optically active alkyl-1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylates according to the invention is carried out by reacting racemic 1- (1-phenyletlyl) -1H-imidazole-5-ccr * the boxylic acid is reacted with one of the optically active isomers of 1-phenylethylemine, 1- (1-naphthyl-dehtylamine or 1- (2-naphthyl) -hylamine, the insoluble salt formed is separated and subjected to a strong non-oxidizing mineral and the optically active 1- (1) -phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid is reacted, optionally after conversion to the chloride, with an esterifiaanic agent containing a C 1 -C 3 alkyl group, wherein the optically active 1- (1-feeylethyl) -1 H -imidazoic acid chloride The 5-carbonyl oxylsalic acid or acid addition salt thereof is reacted with a C 1 -C 3 alkanol.
. RozZtěpení racemické- 1-(1-feeylettyl)-1 H-imi.dazol-5-karboxylové kyseliny na její optické isomery lze provádět pomocí tvorby solí s příslušnou isomerní formou - vhodné optické aktivní báze, mechanickou separací takto vytvořené nerozpustné diastereomemí soli a uvolněním příslušné volné kyseliny běžným způsobem například působením soli báze a vhodné kyseliny např. silné neoxidující anorganické v mnoství postačujícím k neutralizaci bázické části. Má-li se izolovat kyselina fmidazslkjrboχylová, je vhodné nejprve u^onni z diastereomerní soli volnou opticky aktivní bázi přidáním vodné alkálie přibližně do pH 11,- nato extrahovat zmíněnou bázi vhodným organiclýfa rozpouštědlem nemísiteným s vodou, jako je například 2,2'-oiybfspropan, a nastavením pH zbývající alkalické vodné fáze na neuurelitu nebo slabou kyselost vhodnou kyselinou, s výhodou karboxylovou kyselinou s nižší alkylovou skupinou, jako jsou například kyselina octová, tyselina propionová a jim podobné, čímž požadovaná imidazol-karboxylová kyselina se vysráží. Opticky aktivní báze ponu^tá k rozdělení se tím regeneruje a proto spotřeba dalších opticky aktivních činidel klesne na nejnižší možnou - mez.. The resolution of racemic 1- (1-feeylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid into its optical isomers can be accomplished by salt formation with the appropriate isomeric form - a suitable optical active base, by mechanical separation of the thus formed insoluble diastereomeric salt and release appropriate free acids in a conventional manner, for example by treatment with a salt of a base and a suitable acid, e.g., a strong non-oxidizing inorganic in an amount sufficient to neutralize the basic moiety. In order to isolate phmidazylcarbonyl acid, it is desirable to first remove the free optically active base from the diastereomeric salt by adding an aqueous alkali up to about pH 11, and then extract said base with a suitable non-water miscible organic solvent such as 2,2'-o-bispropane , and adjusting the pH of the remaining alkaline aqueous phase to neuurelite or weak acidity with a suitable acid, preferably a lower alkyl carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid and the like, thereby precipitating the desired imidazole carboxylic acid. The optically active base offered for distribution is thereby regenerated and therefore the consumption of further optically active agents decreases to the lowest possible limit.
Tvorba dříve zmíněných diastereomerních solí se provádí ve vhodných inertních organických rozpouutědel, jako je například nižší alkano! např. ethanol, propanol, 2-propanol a tak podobné, za varu pod zpětným chladičem.The formation of the aforementioned diastereomeric salts is carried out in suitable inert organic solvents, such as lower alkanoic acid. e.g. ethanol, propanol, 2-propanol, and the like, at reflux.
Ve vhodných opticky aktivních bázích pro účely tohoto vynálezu jsou zahrnuty například pravotočivé a levotočivé formy 1-feny lethyl aminu, 1-(1-naftyl)edy-aminu a 1-(2-naftyl)-ethylaminu, přičemž se dává přednost prve uvedené sloučenině.Suitable optically active bases for the purposes of the present invention include, for example, dextrorotatory and levorotatory forms of 1-phenylethylamine, 1- (1-naphthyl) edylamine and 1- (2-naphthyl) -ethylamine, the former being preferred. .
Tak například se v podstatě v čisté formě vysráží po přídavku R-( + )-L-fe]yrlet]yгaaminu k roztoku racemické 1-(1-fenylethyl)-1H-imidazoo-5-karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouutědle - adiční sůl - -R-( + )-l-( 1-feeylethyl)-1H-imidazol-5-karbsxyloaé kyseliny s R-( + )-1-feeyletlχyjaminem, z níž se může získat volná kyselina v podd^tě v čisté opticky aktivní formě.For example, in substantially pure form is precipitated after addition of R- (+) -L-phenylalanine] y r flight] yгaaminu to a solution of racemic 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid in a suitable rozpouutědle - addition - R - (+) - 1- (1-feeylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid salt with R- (+) -1-feeylethylamine, from which the free acid in the sub-state can be obtained in pure optically active form.
Takto připravenou R-(+)-1-(1-feeyletlyL))-1H-imidazsl-5ikrb0oэyrlovou kyselinu nebo její jSiaeí sůl s R-(+)-1-feewletkι1мLinem lze snadno přeměnnt na R-O-níže alkylový ester 1-(L-feIyletkιl)-1Hfimidazol-5-kabboiyloaé kyseliny, označovaný jako R-(+) (I), podle běžných esterifíkačních postupů, například varem pod zpětným chladičem kyseliny nebo adiční sole ve - vhodném nižším alkano^ v přítomno ti. silné neoKiúuuící anorganické tyseliny vhodné k tomuto účelu, jako jsou například kyselina solná nebo tyselina sírová.The thus prepared R - (+) - 1- (1-feeylethyl) -1H-imidazole-5-carbonyl acid or its salt with R - (+) - 1-feewlethylline can be easily converted to the RO-lower alkyl ester of 1- (L) R-(+) (I), according to conventional esterification procedures, for example, refluxing acid or addition salts in a suitable lower alkanoate present. strong non-aqueous inorganic acids suitable for this purpose, such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
Alternativní postup záleží v tom, že R-(+) kyselina se může převést standartními úkony na acyltal.sgeeiS, který dále reaguje s vhodným nižším alkanolem za vzniku požadovaného esteru. Tak například- se dá hydroxyskupina karboxylu kyseliny snadno přeměřit na chloridovou funkci reakcí kyseliny з činidly poskktujícími chlorový atom, jako jsou sulfieylctlorfS (ttfsnУchtosid), kterému se dává přednost, sulfurylctlorfS, fssfsrsχychtoriS, chlorid fosforitý a fosforečný.An alternative procedure is that the R - (+) acid can be converted by standard operations to acylthalene, which is further reacted with a suitable lower alkanol to form the desired ester. For example, the hydroxy group of a carboxylic acid can be readily converted to the chloride function by reacting the acid with chlorine-scavenging agents such as sulphonyl chloride (preferred sulfoside), sulfuryl chloride, phosphorus chloride, phosphorus trichloride and phosphorous.
Takto připravený R-(+) (I) produkt lze dále čistit známými separačními metodami a případně, je-li to zapotřebí, převést na adiční sůl s kyselinou, která je z hlediska farmaceutického přijatelná, jako reakci s vhodnou kyselinou.The R - (+) (I) product thus prepared can be further purified by known separation methods and optionally, if desired, converted into an acid addition salt which is pharmaceutically acceptable as a reaction with a suitable acid.
Týž postup se může rovněž stejně dobře použít mutatis mutandi k izolaci S-(-)-1-1-fenylethyl)-1H-imidazol~5-karboxylové kyseliny, . avšak s alternutící S-(-) isomemi formou opticky aktivní báze. Podobně je tomu při esterifikační reakci takto připravené S-(-) kyseliny, kdy vzniká S-(-) forma esterů vzorce (I), označovaných jako S—(—) (I).The same procedure can also be used mutatis mutandis to isolate S - (-) - 1-1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid. however, with alternating S - (-) isomers in the form of an optically active base. Similarly, in the esterification reaction of the S - (-) acid thus prepared, the S - (-) form of the esters of formula (I), referred to as S - (-) (I), is formed.
AÍ již je to R-(+) nebo S-(-) forma karboxylové kyseliny, která se vylučuje z prostředí ve formě diastereomerní soli, příslušný enantiomer, který zůstává v roztoku, se může získat obvyklými postupy například odpařením matečného louhu, z něhož se získal vysrážený diastereomer, nebo přídavkem vhodného srážecího rozpoltělda, a . je-li to požadováno, převést na ester s nižším alkylem vzorce (I) s odpov^djc! koj^í^i^i^3^i^<^:í.Whether it is the R - (+) or S - (-) form of the carboxylic acid which is excreted from the environment as a diastereomeric salt, the corresponding enantiomer that remains in solution can be obtained by conventional methods, for example by evaporating the mother liquor from which obtained a precipitated diastereomer, or by addition of a suitable precipitating solvent, and. if desired, convert to a lower alkyl ester of formula (I) with the corresponding koj ^ i ^ i ^ i ^ 3 ^ i ^ <^: i.
Racemická 1-(1-fenyleihyl)-lH-imiddaol-5-karboxylová kyselina používaná jako výchozí surovina se popisuje v US. pat. 3 354 173 a může se připravit' způsoby, které se tam uvádějí.Racemic 1- (1-phenylethyl) -1H-imiddaole-5-carboxylic acid used as starting material is described in US. U.S. Pat. No. 3,354,173 and can be prepared by the methods disclosed therein.
Domnívám se, že v poddtatě čisté opticky isomerní . formy kyseliny 1-(1-fenylethyl)-iH-iriětzol-5-ktrboxylové a její adiční soli s opticky aktivními bázemi v poUtatě bez jejich jiných případných enantiomerů jsou nové a jako pouuitelné meziprodukty tvoří další rys tohoto vynálezu. Dodatkem k tvorbě solí s bázemi se poznamenává, že dextroformy i levoformy imidazolkarboxylových kyselin mohou také vyvářet kyselé adiční sDi s kyselinami.I think in the underside of pure optically isomeric. the forms of 1- (1-phenylethyl) -1H-irietzole-5-carboxylic acid and its addition salts with optically active bases in nature without their other possible enantiomers are novel and constitute a further feature of the invention as useful intermediates. In addition to the formation of base salts, it is noted that both dextroforms and levoforms of imidazolecarboxylic acids can also form acid addition salts with acids.
Násl©(duicí příklady se uv^(^í^;^:í za účelem osvětlení vynálezu nikoli však proto, aby se jimi omeeil. Pokud není jinak uvedeno, všechny díly jsou mdleny hmoonostně a symbol 20 (alfa) znamená .The following examples are given for the purpose of illustrating the invention, but not to be limited thereto. Unless otherwise stated, all parts are fused in magnitude and the symbol 20 (alpha) stands for.
Příklad 1Example 1
K míchané směsi 104,1 dílů ( + )-2-[N-)1-fenyletlhyl)tιeiio]atceanitailž a 1 440 dílů dimethylbenzen se po kapkách přidá 66 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermická reakce). Po skončeném přidávání se potaračuje v míchání po dobu 3 hodin při varu pod zpětným chladičem (vodní separátor). Reakční směs se ochladí přibližně na 60 °C a postupně se promývá vodou, roztokem ky<drogeeuhliδiatnu sodného, . zředěrým louhem sodným a znovu dvhkrát vodou. Orgirnická fáze se oddděí, vysuš.!, filtruje a odpaiří. Zbytek je překrystalován z 2,2*-oxybispropanu. Vyloučený produkt je odfiltrován, promet 2,2*-oxybispropanem a po vysušení dá (+)-N-(kyanmeethD-N-O-fenylet^yl)fforItimiěž ve výtěžku 41 %, o t. ·t. 78,9 °C a (alfa) = + 60,90° (1% CHjOH).To a stirred mixture of 104.1 parts of (+) -2- [N- (1-phenylethyl) thienyl] ateaneate and 1440 parts of dimethylbenzene was added dropwise 66 parts of formic acid (slightly exothermic reaction). After the addition is complete, stirring is continued for 3 hours at reflux (water separator). The reaction mixture was cooled to about 60 ° C and washed successively with water, sodium alkyl <drogeeuhliδiatnu sodium. dilute sodium hydroxide solution and again twice with water. The organic phase is separated, dried, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from 2,2'-oxybispropane. The precipitated product is filtered off, passed through 2,2'-oxybispropane and, after drying, yields (+) - N- (cyanmeeth-D-NO-phenylethyl) phosphine in a yield of 41%, m.p. 78.9 ° C and? (Alpha) = + 60.90 (1% CH 3 OH).
K 200 dílům ethanolu se po částech přidá 12,5 dUa kovového sodíku. Když se všechen sodík rozpuusil ethanol se o^č^dest^iluje a zatím se po kapkách přidá 900 dílů dimethylbenzenu. Po skončeném přidávání se ponechá vychladnout na teplotu míítnoosi. Pak se po kapkách přidá přibližně při teplotě 15 °C roztok (+)-N-(kyanmeetýrD-N-( 1-fenyletlyfl)fremlmidž v 80 dílech mravenčenu ethylnatého a potom 90 dílů dimethylbenzenu. Směs se přes nos (přibližně 16 hodin) míchá při teplotě mstnooH.12.5 dUa of sodium metal was added portionwise to 200 parts of ethanol. When all of the sodium had dissolved, ethanol was distilled and 900 parts of dimethylbenzene were added dropwise. After completion of the addition, allow to cool to room temperature. A solution of (+) - N- (cyanomethyl-D-N- (1-phenyletlyphyl) fremidimide in 80 parts of ethyl formate and then 90 parts of dimethylbenzene was added dropwise at approximately 15 ° C. at room temperature.
Přidá ae 300 dílů vody a míchá se dále po dobu 15 minut. Vrstvy se · o^c^ě^ě-lí a organická fáze se extrahuje vodou. Přidá se 300 dílů chloroformu k spojeiým vodním podílům. Všechno se zahřívá na 50 °C a odyseí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se odddlí ·a vodní fáze se extrahuje chloroformem. Spojené organické podíly se ^suší, filtrují a po odpaření zbývá ( + )-N-(1-kyan-2-oxoethyl)-N-(1-fenyle thyl) f omam id.300 parts of water are added and stirring is continued for 15 minutes. The layers were separated and the organic phase was extracted with water. 300 parts of chloroform were added to the combined aqueous portions. Everything was heated to 50 ° C and washed with dilute hydrochloric acid. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with chloroform. The combined organics were dried, filtered and evaporated to leave (+) -N- (1-cyano-2-oxoethyl) -N- (1-phenylethyl) formamide.
K míchané ^Гб! 66 dílů ( + )-N-(1-ky^al-2-oxoethyi))-N-(1-fenylehy)).)fonamidu, 36 dílů zředěné kyseliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanolu se po kapkách přidá roztok 29 dílů thiokyanatanu draselného v 50 dílech vody. Po dokončení se dále míchá při teplotě varu pod zpětiým chladičem po dobu 3 hodin. Ochozením na teplotu produkt vykyetaluje.K mixed ^ Гб! 66 parts (+) -N- (1-cyano-2-oxoethyl) -N- (1-phenylethyl) phonamide, 36 parts dilute hydrochloric acid, 200 parts water and 160 parts ethanol are added dropwise. solution of 29 parts potassium thiocyanate in 50 parts water. After completion, stir further at reflux for 3 hours. By reverting to temperature, the product is acidified.
Oddfitruje se, promyje smmsí ethanolu a vody (1:1) (objemově) a po překrystalování z ethanolu dá po vysušení na vzduchu (+)-2-rerkapto-1-(1-fenyleUy)))-1H-imidazo----arb0oyyridhydráa o t. t. 245,3 °C s (alfa) « + 84,7° (c = 1« CHjH).Filter, wash with ethanol / water (1: 1) (v / v) and recrystallize from ethanol to give (+) - 2-rercapto-1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole after air drying. m.p. 245.3 ° C with [.alpha.] D @ + 84.7 DEG (c = 1, CH3 H).
K 80 dílům ethanolu, který byl před tím nasycen plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu hydrátu (+)-2-merkapto-1-(1-feiyrethyll1-lH-imidaool-5-karOQyymidu a 6 dílů Brneyyniklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětiým chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu místnou. ^о^гу-п^^! se odfiltruje a sfiltoovený koláč se prom-je ethanolem. Filtrát sy odppdí vy vakuu a zbytek se přečistí chromatoorafií na sloupci silikagelu zt použití chloroformu t l% methanolu jako yluiních činidel. Čistě frakce sy spooí t yluiní činidlo sy odppdí; zbytkem jy ( + )“1-(1-Уiyleetyy,11-1H-amitzoll-5“karOQtmid v podstatě bez svého (-)soomfru.To 80 parts of ethanol previously saturated with ammonia gas was added 2.3 parts of (+) - 2-mercapto-1- (1-phenylethyl-1H-imidaool-5-carboxylic acid hydrate) and 6 parts of Brneyynikl. The mixture is heated at reflux for 2 hours and then allowed to cool to room temperature, filtered and the filter cake washed with ethanol. The filtrate is evaporated under vacuum and the residue is purified by chromatography. on silica gel column using chloroform tl% methanol as the yluine reagents The pure fraction of the syrupy tluluine reagent is evaporated, the remainder being (+) - 1- (1-Isylethyl , 11-1H-amitzoll-5-carOQmid) substantially free of its ( -) soomfru.
K míchanému a chlazenému (-10 °C) roztoku 3,7 άίί,ύ ^-Ί-11-eirylft^yl))-1H-iaidtzol-l-kprboQtmidu v 10 dílech pyridinu sy po kapkách pdidá během 1l minut 3,4 dílu fosforylchloridu. Směs sy ponechá vychladnout na teplotu místnost; pak sy zahřívá po dobu 1,1 hodiny na vroucí vodní lázni. Reakční směs se ochladí na teplotu míatnoosi a vlije na 210 dílů srnmsi ledu . s vodou. Vysráiený produkt sy od^lt^jy, promne vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok sy vysuSě, pdefiltrujy a odppaí. Pevný zbytek jy krystalován ze srnmsi 2,2*-oQ-bispropanu a ethanolu a jy (♦)-1-(1-fyirlfttyl)-1H-iaidetzO-5-kettooitrtl o teplotě tání 129,3 °C a má (alfa) » +40,16° (c »1 . %, CH-jOH). To a stirred and cooled (- 10 ° C) for 3.7 to mites άίί, ύ -Ί- ^ 1 1- e ir y LFT-yl)) -1H-i and i-L-dtzol kprboQtmidu in 10 parts of pyridine after sy 3.4 parts of phosphoryl chloride are added dropwise over 1 minute. The mixture is allowed to cool to room temperature; then sy is heated on a boiling water bath for 1.1 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured onto 210 parts of ice. with water. The precipitated product is filtered, washed with water and dissolved in chloroform. The solution is dried, filtered and evaporated. The solid residue was crystallized from 2,2'-OQ-bispropane and ethanol, and (γ) -1- (1-phthylphthyl) -1H-iaidetzO-5-kettooitrile, m.p. 129.3 ° C and had (alpha) Mp: + 40.16 ° (c = 1.1%, CH-jOH).
Příklad?Example?
A. K míchané smmsi 110 dílů (-)-2-(N-/1ieiIy,eet^yrltmiio)tceУcoiirilu a 1 100 dílů dimeth-lbenzynu sy po kapkách pdidá 70 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermní reakce). Po skončeném přidávání sy potoračuje v míchání nejprve 3 hodiny za teploty varu pod zpětiým chladičem (odlučovač vody) a dály během víkendu (přibližně 63'hodin) při teplotě místnost. Reakční směs sy zahřeje na 60 °C a promývá sy postupně vodu, roztokem h-árogefuuilěitanu sodného a zředěným louhem sodným a ky konci znovu dvakrát vodou· O^^^i^i^dická fáze sy oddděí, v-suuí, sfiltrujy a o^j^eaíí. Zbytek se krystaluje ' zy smmsi 80 dílů ethanolu a 108 dílů 2,2*-oQybispropanu. Produkt sy oodfltruje a po vysušení dá (-)-N-(kytuIlaУltll)-N-(11fyrnУet^l-.)vy výtěžku 46,1 % o t. t. 78,8 °C a s (alfa) - -60,7° (c = 1 %, CH^OH).A. To a stirred mixture of 110 parts of (-) - 2- (N- (ethylmethyl) ethyl) tert-butanol and 1100 parts of dimeth-benzylene sy dropwise add 70 parts of formic acid (slightly exothermic reaction). After the addition was complete, stirring was continued for 3 hours at reflux (water trap) and continued at room temperature over the weekend (approximately 63 hours). The reaction mixture is heated to 60 ° C and washed sequentially with water, sodium bicarbonate solution and dilute sodium hydroxide solution, and twice more with water at the end, separating, drying, filtering, and filtering. j ^ eaíí. The residue is crystallized from 80 parts of ethanol and 108 parts of 2,2'-oxispropane. The product is filtered off and, after drying, yields (-) - N- (4-methyl) -N- (11-methylthio) - a yield of 46.1%, mp 78.8 ° C and (alpha) - -60.7 ° ( c = 1%, CH 2 OH).
K 200 dílům ethan lu sy po částech přidá 16 dílů kovového sodíku, Kd-ž sy všechen sodík rozpussí, ethanl sy odddestluje a za tím sy přidá po kapkách 1 080 dílů zenu. Po skončeném přidávání sy ponechá na teplotu místnost. Potom sy po kapkách přidá při teplotě přibližně 11 °C roztok 60 dílů (-)-N-(yainmetlhrl)-N.-(1-ffuylftlyl)Otrataidu v 96 dílech mravenčenu a poté ' 90 dílů Směs sy míchá přes noc při teplotě místnou. Přidá se 300 dílů . vody a pak se dále míchá po dobu 11 minut.To 200 parts of ethanol is added, in portions, 16 parts of sodium metal, when all the sodium is dissolved, the ethanol is distilled off, followed by dropwise addition of 1,080 parts of zen. After addition was complete, the sy was allowed to reach room temperature. Then, a solution of 60 parts of (-) - N- (yainmethyl) -N- (1-phenylphlyl) Otrataid in 96 parts of formic acid was added dropwise at approximately 11 ° C, followed by 90 parts of the mixture at room temperature overnight. . 300 parts are added. water and then further stirred for 11 minutes.
Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje vodou. K spojeiým vodním podílím se přidá 300 dílů chloroformu. Všechno se zahřeje na 10 °C a oty-sfí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se oddděí a vodní fáze se . extrahuje chloroformem. Spojené organické poddl- se vysuší, s^iltrují a po odpaření zbývá jako zbytek (-)-l¢-11-ly1Ul-2-OQOetlll)---(1ifuyιУtllyl)fortlmid.The layers were separated and the organic phase was extracted with water. To the combined aqueous portions was added 300 parts of chloroform. Everything was heated to 10 ° C and washed with dilute hydrochloric acid. The layers were separated and the aqueous phase was separated. extracted with chloroform. The combined organic extracts were dried, filtered and evaporated to leave (-) - 11- (11-lyl-2-O-Oetil) - (1-fluoroyl) fortlmid as a residue.
K míchané siTsi 66 dílů (-)-N-11-1aan-2-OQoetlyl)---11fУuy|etl1yl)fartmidu, 36 dílů zředěné ^seliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanů se přidá po kapkách roztok 29 dílů tUcky anu draselného v 10 dílech vody. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání po dobu 3 hodin při teplotě varu reakční siTsi pod zpětným chladičem.- Odhozením na teplotu místnost produkt krys ta luje. Je sf^^ován, prom-S směsí ethantu a vody (1:1, objemově) a tykrysSatiztcí z ethantu po vysušení na vzduchu dá (-)22-rytktpSo-1-(2-fyuylyilyl)-1H-iridtzol-5-trbOox¢midlydrátu o t. t. 244,8 °C s (al^) = -81,8° (c = 1 ^, met^l^t^uo).To a stirred network of 66 parts of (-) - N-11-aan-2-oxoethyl) -11-ethyl-ethyl-fartmide, 36 parts of dilute hydrochloric acid, 200 parts of water and 160 parts of ethane was added dropwise a solution of 29 parts of tungsten. potassium in 10 parts of water. After the addition was complete, stirring was continued for 3 hours at the reflux temperature of the reaction mixture. The product crystallized by discarding to room temperature. SF ^^ alkylated, S-prom ethantu mixture and water (1: 1, by volume) of tykrysSatiztcí ethantu air dried to give (-) 22-rytktpSo-1- (2-fyuylyilyl) -1H-ir id tzol- 5- t rb ox O ¢ m id lydrátu by? 2 44 8 ° C (al ^) = - 8 1, 8 ° (c = 1 ^ Me t ^ l ^ t ^ u o).
K 80 dílita ethanl^ který se před tím vyss-tl plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu (-)22mytktpto-1-(2 feu1leSl1l)-)H-amdtazol15-tabOQtmidl1drátu a 6 dílů RítlUf1nUklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se ponechá vychladnout na teplotu místnost. se od^l^uje a iiltaačuí koláč se promuje ethantem.To 80 parts of ethanol which had previously been treated with ammonia gas was added 2.3 parts of (-) 22-methyl-oct-1- (2-methylsulfonyl) -1H-amidazole-15-tabanamide, and 6 parts of RflUnlCl1. The mixture was stirred and heated to reflux for 2 hours and then allowed to cool to room temperature. The filter cake is washed with an ether.
Filtrát se odpaaí za sníženého tlaku a odptařek se čistí chbomaaoogatfí pasáží vrstvou silikagelu za poouití směsi chloroformu a 1 % methanolu jako (lučních prostředků. Ze spojených čistých‘frakcí je - (luční činidlo odpařeno a jako zbytek se získá (-)-1-11ieuyrleSl1l)-1H5The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on a pad of silica gel using chloroform / 1% methanol as the eluant. From the combined pure fractions, the - (the eluant was evaporated to give (-) - 1-11ieuyrle) as a residue. ) -1H5
-imidazol-5-karboxímidu v podstatě bez jeho ( + ) isomerů.-imidazole-5-carboximide substantially free of its (+) isomers.
B. K míchanému a chlazenému (-10 °C) roztoku 3,7 dílů (-)-1-(1-f*enylethyl)-1 H-imidazol-5-karboxamidu v 50 dílech pyridinu se po kapkách přidá během 15 minut 3,4 díly.fosforylchloridu. Směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a pak se zahřívá na vroucí vodní lázni po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu míítnosti a pak se naleje do směsi 250 dílů ledu s vodou. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok se vysuSl, sfiltruje a odpstfí do sucha. Pevný odparek se krystaluje ze směsi kjk^-oxybispropanu a ethanolu a představuje (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5- . -karbooiiril o t. t. 128,7 °C s (alfa) = -40,23° (c - 1 %, CH-jOH).B. To a stirred and cooled (-10 ° C) solution of 3.7 parts (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxamide in 50 parts pyridine was added dropwise over 15 minutes 3.4 parts of phosphoryl chloride. The mixture was allowed to cool to room temperature and then heated in a boiling water bath for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into a mixture of 250 parts of ice with water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dissolved in chloroform. The solution was dried, filtered and evaporated to dryness. The solid residue was crystallized from a mixture of N, N-oxybispropane and ethanol to represent (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-. m.p. 128.7 ° C with (.alpha.) = -40.23 DEG (c = 1%, CH-OH).
Opakováním postupu podle příkladu 2-A a za pouužtí ekvivalentního mn^žV/í (+)-2-(N-/1-feoyletlyl/amino)aaeetoiiгils jeko výchozí sloučeniny se získá (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol^-karboxímid o t. t. 136,5 až 137 °C.By repeating the procedure of Example 2-A and using the equivalent amount of (+) - 2- (N- (1-pheoyletlyl) amino) acetonitrile as the starting compound, (+) - 1- (1-pheoyletlyl) - is obtained. 1H-imidazole-4-carboximide, mp 136.5-137 ° C.
Opakováním postupu podle příkladu 2-B a za pouužtí ekvivalentního množní (+)-1-(1-fenyle thyl)-HH-ilnidaso----karSoaamiis namísto (-) isomerů, který se používá v uvedeném příkladě, st získá ( + )-1-(1-fe]nгletýl)-1H-imiddeoS---karrroitril o t. t. 97 až 99 °C.By repeating the procedure of Example 2-B and using an equivalent amount of (+) - 1- (1-phenylethyl) -HH-imididaso ---- carSaamiis instead of the (-) isomers used in that example, st obtains (+) (1- (1-phenylethyl) -1H-imiddeoS-carrroitrile, mp 97-99 ° C).
Příklad 3Example 3
A. K míchané směsi 40 dílů ethanolu a 3 dílů ( + )-1-(1-f eoylelýl)-1H-imidazsl-5-kar0oxa- midu se pomalu přidá 10 dílů koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání při varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Potom se směs, ponechá vychladnout na teplotu a naaije na rozdrcený ·led. Ethanol se odcdestluje a vodní fáze se zalkalizuje louhem sodným a je třikrát extrahována chloroformem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaí. Odpsurek se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2-sxyrisprspanu. Sůl se odfiltruje, promyje 2,2*r0spbiapiemздem a po vysušení se získá R-l-etýlester 1-(alfametlylrenzyl)-5-iπlidazslkarrsxylsvé k/seliny ve formě sulfátu o t. t. 111· °C a (alfa)j° = +22,1° (c = 1 %, CH^OH).A. To a stirred mixture of 40 parts of ethanol and 3 parts of (+) -1- (1-phenoxy) -1H-imidazole-5-carboxamide, slowly add 10 parts of concentrated sulfuric acid. After the addition was complete, stirring was continued at the reflux temperature of the reaction mixture for 7 hours. The mixture is then allowed to cool to room temperature and is poured onto crushed ice. The ethanol was stripped off and the aqueous phase was made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted three times with chloroform. The combined extracts were dried, filtered and evaporated. The residue was converted to the sulfate salt in 2-propanol and 2,2-sicrisrispropane. The salt was filtered off, washed with 2.2% spbiapiemidium and dried to give R-ethyl 1- (alpha-methyl-benzyl) -5-iodidazole-1-carboxylic acid sulfates as sulfate at mp 111 ° C and (alpha) j ° = +22.1 ° (c = 1%, CH 2 OH).
B. Předchozí postup se opakoval s tím rozdílem, že (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol-5-karboxamid v něm používaný se nahradil ekvivalentním meostvím (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazsl-5-karboxamidu a tím se získal (-)-ethylester 1-(1-feoyletly’l)-1H-imidazo0-5-karboxylové kyseliny ve formě sulfátu o (alfa) = -22,5° (c = 1 %, CH^QH).B. The previous procedure was repeated except that (+) - 1- (1-phenyletlyl) -1H-imidazole-5-carboxamide used in it was replaced by an equivalent bridge of (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H imidazole-5-carboxamide to give 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid (-) - ethyl ester in the form of sulphate o (alpha) = -22.5 ° (c = 1) %, CH 2 OH).
PříkladěExample
A. 49 dílů ethanol se nasytí při O °C uváděním plynného chlorovodíku. ·Pak se přidá 2,5 dílu (+)-1-(1-fenyletlyl)-1H-imiddazSl55kaabooittilu a zahřívá se za míchání a zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody. ZalkeJizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát*irlcSloreelaoeem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaří. Odparek se převede sůl ýseliny sírové v 2-propanolu a 2,2*-oxyrisarspanu, vysrážený sulfát se oddUtruje, promyje 2,2/-oxyrisprop(oeem a vysuší. Získá se sulfát R-C + l-etýlesteru 1-(alfιmetlylrenzyl)-5-imidazolkalbo>xylové kyseliny o t. t. 111,7 °C a s (tóf·)^0 = +22,4° (a = 1 «, CH3OH).A. 49 parts ethanol was saturated at 0 ° C by introducing hydrogen chloride gas. Then add 2.5 parts of (+) - 1- (1-phenyletlyl) -1H-imidazaz155caabooittil and heat with stirring and reflux for 24 hours. The reaction mixture was poured into water. Basify with sodium hydroxide and extract three times with brine. The combined extracts were dried, filtered and evaporated. The residue is taken up in sulfuric acid salt in 2-propanol and 2,2'-oxyrisarspane, the precipitated sulfate is filtered off, washed with 2,2' - oxyrisprop (oeem and dried) to give the RC + 1-ethyl ester of 1- (alpha-methyllylrenzyl) -5 -imidazolkalbo> carboxylic acid, mp 111.7 ° C and (TOF ·) ^ 0 = + 22.4 ° (a = 1 ", CH 3 OH).
B. Předchozí postup se opakuje s tím rozdílem, že namísto (+)-1-(1-feoyletýl)-1H-imidazol-5-karbosiirils se použije ekvivalentního množtví (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karbosittrl. Získá se sufát (etlylesteгu-1-1)feiyetlhyl/-1H-imidazol55-kabboxylsvé kyselidy) s (alfa) = -22,3° (c = 1 %, CH-jOH).B. The above procedure was repeated except that an equivalent amount of (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole was used in place of (+) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carbosiirils. -5-carbosityl. (Ethyl ester-1-1) phenylethyl (1H-imidazole-5-carboxylic acid) acetate (α) = -22.3 ° (c = 1%, CH-1OH).
Příklad 5Example 5
K míchané směsi 13 dílů (+)-1-(1-feoylet^yl)55-imidazolkarboxylsvé kyseliny a k 200 dílům 2-propanolu, zahřívaných k varu pod zpětným chladičem, se přidá 3,6 dílu (-)-aLfametlyl203116 benzenmethanaminu za dalšího míchání a zahřívání к varu pod zpětným chladičem, po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje (filtrát je ponechán stranou), promyje 2-propanolem a krystalizuje z 160 dílů 2-propanolu. Je odfiltrován a sušen během víkendu za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se (-)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 194 °C s (alfa)D = -51,0° (c = 1 %, voda).To a stirred mixture of 13 parts of (+) - 1- (1-phenylethyl) 55-imidazolecarboxylic acid and 200 parts of refluxing 2-propanol was added 3.6 parts of (-) -. Alpha.-alphametlyl203116 benzenemethanamine with further addition. Stir and heat to reflux for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitated product is filtered off (the filtrate is left aside), washed with 2-propanol and crystallized from 160 parts of 2-propanol. It is filtered and dried over the weekend under reduced pressure at 60 ° C. The (-) - alpha-methylbenzenemethanamine salt of (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid of mp 194 ° C with (alpha) D = -51.0 ° (c = 1) is obtained. %, water).
К filtrátu (viz nahoře) se přidá 3,6 dílu (+)-alfa-methyl-benzenmethanaminu a pak se zahřívá к varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje, promyje 2-propanolem a suší za sníženého tlaku po dobu 4 hodin při 60 °C. Získá se (+)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (+)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 190,3 °C a (alfa)D = +52,9° (с = 1 %, voda).3.6 parts of (+) -. Alpha.-methylbenzenemethanamine are added to the filtrate (see above) and then heated to reflux with stirring for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitated product is filtered off, washed with 2-propanol and dried under reduced pressure for 4 hours at 60 ° C. To give (+) - a-methylbenzenemethanamine salt of (+) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid, mp 190.3 ° C (alpha) D = + 52.9 ° (с = 1%, water).
Příklad 6'Example 6 '
Směs 2,55 dílů (+)-alfa-methylbenzylaminové soli R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny a 24 dílů suchého absolutního alkoholu se za míchání nasytí chlorovodíkem. Po skončení sycení plynným chlorovodíkem se pokračuje v míchání po dobu 7 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se dále uvádí chlorovodík. Reakční směs se odpaří a odparek se zředí 30 díly vody. pH získaného roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10.N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát trichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se rozpustí v 2,4 dílu 2-propanolu a roztok se sfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou sírovou a na chvíli zahřeje. Přidá se 2,2'-oxybispropan, až vznikne úplný zákal, a po tření tyčinkou o stěny a ochlazení v ledové lázni se produkt vysráží. Sfiltruje se, promyje směsí 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu a suší. Získá se v 80% výtěžku R-(+)-ethyl-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylátsulfát s (alfa) = = +22,5° (c = 0,1 %, H2O).A mixture of 2.55 parts of (+) - alpha-methylbenzylamine salt of R - (+) - 1- (alpha-methylbenzyl) -5-imidazolecarboxylic acid and 24 parts of dry absolute alcohol is saturated with hydrogen chloride while stirring. After completion of the hydrogenation gas saturation, stirring is continued for 7 hours at reflux temperature, followed by hydrogen chloride. The reaction mixture was evaporated and the residue was diluted with 30 parts of water. The pH of the solution obtained is adjusted to 6 by the addition of 10N sodium hydroxide solution and the product is extracted three times with trichloromethane. The combined extracts were dried, filtered and evaporated. The residue was dissolved in 2.4 parts of 2-propanol and filtered. The filtrate was acidified with sulfuric acid and warmed for a while. 2,2'-Oxybispropane is added until the turbidity is complete and the product precipitates after rubbing with a bar on the walls and cooling in an ice bath. Filter, wash with a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane and dry. Was obtained in 80% yield of R - (+) - ethyl 1- (alpha-methylbenzyl) -5-imidazolkarboxylátsulfát with (alpha) = + 22.5 ° (c = 0.1%, H 2 O).
Příklad 7Example 7
Směs 2,55 dílu S—(-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny ve formě soli s (-)-alfa-methylbenzenmethanaminem a 24 dílů absolutního ethanolu se za míchání sytí plynným chlorovodíkem. Po skončení se v míchání pokračuje po dobu 7 hodin při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem za dalšího uvádění plynného chlorovodíku. Reakční směs se odpaří a odparek se vezme do 30 dílů vody· pH roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10 N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát za sebou trichlormethanem· Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se převede na nitrátovou sůl v methylbenzenu za chlazení ledovou lázní. Sůl se odfiltruje, promyje methylbenzenem a vysuší. Získá se 52 % dusičnanu S-(-)-ethylesteru kyseliny 1-(alfamethylbenzyl)-imidazol-5-karboxylové s (alfa) 3 = -31,9° (c = 0,1 %, H2O).A mixture of 2.55 parts of S - (-) - 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid in the form of a salt with (-) - alpha-methylbenzenemethanamine and 24 parts of absolute ethanol is saturated with hydrogen chloride gas while stirring. Upon completion, stirring was continued for 7 hours at the reflux temperature of the reaction mixture, with further addition of hydrogen chloride gas. The reaction mixture is evaporated and the residue is taken up in 30 parts of water. The pH of the solution is adjusted to 6 by addition of 10N sodium hydroxide solution and the product is extracted three times in succession with trichloromethane. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue was converted to the nitrate salt in methylbenzene while cooling with an ice bath. The salt is filtered off, washed with methylbenzene and dried. Yield 52% nitrate, S - (-) - ethyl 1- (alfamethylbenzyl) -imidazole-5-carboxylate with (alpha) 3 = -31.9 ° (c = 0.1%, H 2 O).
PříkladeExample
A. Směs 1 dílu (+)-alfa-methylbenzylaminové soli kyseliny R-(+)-1-(alfemethylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové a 6 dílů 1 N louhu sodného se třepe v uzavřené* trubici tak dlouho, až všechna pevná látka se rozpustí. (pH = + 11). Získaný roztok se třepe pětkrát po dobu 1 minuty a to, když se vždy přidá 1,4 dílu 2,2'-oxybispropanu. Organické podíly se spojí (alkalická vodní fáze se ponechá pro další zpracování) a po odpaření se získá R-(+)-alfa-methylbenzylamin.A. A mixture of 1 part (+) - alpha-methylbenzylamine salt of R - (+) - 1- (alpha-methylbenzyl) -5-imidazolecarboxylic acid and 6 parts of 1 N sodium hydroxide solution was shaken in a sealed tube until all solids dissolve. (pH = +11). The solution obtained is shaken five times for 1 minute each time 1.4 parts of 2,2'-oxybispropane are added. The organics were combined (the alkaline aqueous phase was left for further work-up) to give R - (+) - alpha-methylbenzylamine after evaporation.
Alkalická vodní fáze (viz poznámku v předchozích řádcích uvedenou) se upraví na pH =The alkaline aqueous phase (see note above) is adjusted to pH =
- 6,2 kyselinou octovou. Během chlazení směsí vody a ledu a tření tyčinkou o stěny nádoby se vysráží produkt. Je odfiltrován a krystalován dvakrát z 2-propanolu· Získá se po vysušení za sníženého tlaku po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny o t. t. 155 °C s (alfa) s +65,9° (c = 1 %, H^O).6.2 with acetic acid. During cooling of the water / ice mixture and rubbing by the bar against the vessel walls, the product precipitates. It is filtered and crystallized twice from 2-propanol. It is obtained after drying under reduced pressure for 3 hours at 60 ° C. R - (+) - 1- (alpha-methylbenzyl) -5-imidazolecarboxylic acid of mp 155 ° C. (alpha) to + 65.9 ° (c = 1% H? O).
B. Při opakování předchozího postupu avšak s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního možství soli (-)-1-U-feyretthyl1-1H-imidazol-5-krrbO3ylové kyseliny s (-)-aiaa-methylbenzenmethanaminu se získá (-)-1-(1-feoyrlethyl)-1H-imidazžl-5-kabboxylžvé kyseliny o teplotě tání 155,2 °C s (alla)D = -67,8° (c = 0,1 %, H.,0).B. Repeating the previous procedure but using an equivalent amount of (-) - 1-U-feyretthyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid salt of (-) - .alpha.-methylbenzenemethanamine yields (-) - 1 - (1-feoyrlethyl) -1H-5-imidazžl kabboxylžvé acid, mp 155.2 ° C (alla) D = -67.8 ° (c = 0.1%; H, 0).
Příklad 9Example 9
A. Směs 10 dílů R-( + )-1-(kiaiethhlbenzhl)-5-imidazolkarboxhlové kyseliny a 105 dílů sullinhlchloridu se míchá s zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 2,2*-oxhbispropanem. Vyhrážený produkt je odfiltrován, probyt 2,2 *-oxybispropanem a sušen; získá se (+)-1-(1-fenhlethhl)-1H-imidazol-5-karroo1lchlo£‘id-tydrochlorid ve výtěžku 90 %.A. A mixture of 10 parts of R- (+) -1- (kiaiethhlbenzhl) -5-imidazolecarboxylic acid and 105 parts of sullin hydrochloride was stirred and heated to reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with 2,2'-oxybispropane. The precipitated product is filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried; There was thus obtained (+) - 1- (1-phenoxy) -1H-imidazole-5-carboxylic acid chloride hydrochloride in a yield of 90%.
B. Směs 25,5 dílu (-)-1-(11lfolhLltthyl1-1H-imikažol-5-kabboxhlové kyseliny a 280 dílů sulliohΊctlžriiu se míchá a zahřívá k vabu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí ledovou lázní. Produkt krystaluje po přidání 2,2 -oxybispropaou. OOlitruje se, promyje 2,2*-oxyrispoopanem a po vysušení dá 94% výtěžek hydrocJhLoridové soli chloridu (-^-(Ι-Ιοι^^1)-1H-imidazol-5-kαrboxylžvé kyseliny·B. A mixture of 25.5 parts of (-) - 1- (11folylthyl) -1H-imicazole-5-carboxylic acid and 280 parts of sulphonic acid was stirred and refluxed for 2 hours, and the reaction mixture was cooled with an ice bath. It is crystallized after the addition of 2,2-oxybispropanoate and is washed, washed with 2,2'-oxyrispoopane and, after drying, yields 94% yield of the hydrochloride salt of (- (-) - (Ι-η 4) -1H-imidazole-5-carboxylic acid chloride). ·
Příkle^d 10Example ^ d 10
Směs 5,5 dílů hydrochloridu (+)-1-(1-leo1lettyl)-1H-imidazžl-5-karržOylctlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakčni směs po ochlazení se odpaaí. Odparek se rozpustí ve 100 dílech vody, zalkalizuje se hydroxidem sodným a produkt se extrahuje S^-oxibispropanem. Extrakt se vysuuí, sliltruje a odppaí. Odparek se převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaaoolu a 2,2'-žx1bisproaaou. Sůl se odlisuje, promije 2,2*-žxyrispžopaoem a po vysušení dá sullát (+)-meeth'r1e3teru kyseliny 1-(1-lenylettlyl--1H-imidazžl-5’karbžχ1lžvé o t. t. 103,8 °C s (alla) - + 20,51° (c = 1 %, CH^OH).A mixture of 5.5 parts of (+) - 1- (1-leolyl-ethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid hydrochloride and 80 parts of methanol was stirred and refluxed overnight. After cooling, the reaction mixture was evaporated. The residue was dissolved in 100 parts of water, basified with sodium hydroxide, and the product was extracted with N-oxibispropane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was converted to the sulfuric acid salt in 2-aroaalool and 2,2'-1'bisproaal. Salt differs forego 2.2 * -žxyrispžopaoem and dried Sully give (+) - Meeth 'r 1e3teru 1- (1-lenylettlyl - 1 H-imidazžl 5'karbžχ1lžvé of mp 103.8 ° C (alla @ + 20.51 DEG (c = 1%, CH3 OH).
Příklad 11Example 11
Směs hydrochloridu ( + )-1-(1-leollettyl)-1H-imidazol-5-karržxoyl¢^t.žridu v m^tví 5,5 dílů a ^propano^ v mwožtví 80 dílů se míchá a zadívá k varu pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směs se ochladí a Odparek se rozpustí v 100 dílech vody a roztok se zalkalizuje louhem, sodným. Prodlet se extrahuje .2,2 * -žxyrispropímem. Extrakt · se vysuší, sliltruje a ž<ipař·í. Zbytek po odpaření se · převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaanolu a 2,2-oxyrisaroaaou. Sůl se odlisuje, promyje * 2,2'-žxyrispžapιoeem a po vysušení dá. 65% výtěžek hydrátu · síranu (♦J-p^py^ste™ kyseliny 1-(1-leo1lettyl) -IH-imidazol-5-karboxylové o t. t. 106 °C s (alla) * = +22,68 (c = 1 %, ΟΗ-^ΟΗ).A mixture of (+) -1- (1-leollettyl) -1H-imidazole-5-carboxyxoyl chloride in 5.5 parts and propane in 80 parts is stirred and refluxed. all night. The reaction mixture was cooled and the residue was dissolved in 100 parts of water and the solution basified with caustic soda. The prodlet was extracted with 2,2'-oxrispropime. The extract is dried, filtered and irradiated. The evaporation residue is converted to the sulfuric acid salt in 2-aroaanol and 2,2-oxyrisaroa. The salt is compressed, washed with 2,2'-oxypeptide and dried after drying. 65% yield of 1- (1-leolyl-ethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid hydrate · sulphate (mp 106 ° C), mp 106 ° C s (alla) * = +22.68 (c = 1%) , ΟΗ- ^ ΟΗ).
Příklad 12Example 12
Směs 5,5 dílu tydrochloridu (-)-1-(1-leoylettyl)-1H-imidazžl-5-karbž:nylchlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a odp^l Odparek se rozpětí ve vodě a roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným. Produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se vysuší, slil1^]^s;^e a ž<ipaai. Zbytek se po odpaření převede na síranovou sůl v 2-pržaaoolu a 2,2'-žX1bisaržaэou. Sůl se odlisuje a po vysušení dá 60% výtěžek sullátu (^met^y-esteru kyseliny 1-(1-lenllettyl·)-1H-imidazol^-karboxylové o t. t. 97,8 °C a s (alla) = -22,39°, (c = 1 %, CHyOH).A mixture of 5.5 parts of (-) - 1- (1-leoylethyl) -1H-imidazole-5-carbonyl chloride and 80 parts of methanol was stirred and heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled and evaporated. The residue was taken up in water and the solution basified with 60% sodium hydroxide solution. The product was extracted with 2,2'-oxybispropane. The extract was dried, combined and washed. After evaporation, the residue is converted to the sulfate salt in 2-propyl alcohol and 2,2 ' -bis-barium. The salt was pressed and dried to give 60% yield of 1- (1-lenyl-ethyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (.alpha.-methyl ester) -1H-imidazole-4-carboxylate, m.p. 97.8 DEG C. (.alpha.) = -22.39 °, (c = 1%, CH 3 OH).
Příklad 13Example 13
Směs 5,4 dílu hydrochloridu (-)-1-(1-feoyletl'yl--1H-imiiazol-5-karbžOУlCh.ž.ridu a 80 dílů b-propano^u se . míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a ždpaaí. Oddarek se rozpětí ve vodě. Roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným.A mixture of 5.4 parts of (-) - 1- (1-phenylethyl-1H-imiazole-5-carbonyl) chloride and 80 parts of propan-2-ol was stirred and heated to reflux through The reaction mixture was cooled and added and the residue was dissolved in water and basified with 60% sodium hydroxide solution.
Produkt se extrahuje 2,2^^^5 propanem. Extrakt se vysuší, sliltruje a ždpaaí. Zbytek po odpaření se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2*-оэогЬ1зргорапи. Sůl se odfiltruje a po vysušení dá 60% výtěžek hydrátu síranu (-)propylesteru kyseliny 1 -(1-ienylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové o t. t. 73,3 °C a s (alia) = -22,24° (c = 1 %, CH^OH).The product was extracted with 2.2% propane. The extract was dried, filtered and treated. The evaporation residue is converted to the sulphate salt in 2-propanol and 2,2'-hexanol. The salt was filtered off and dried to give 60% yield of 1- (1-phenylethyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid (-) propyl ester sulphate, mp 73.3 ° C and (alia) = -22.24 ° ( c = 1%, CH 2 OH).
PříkladuExample
Roztok 47,5 dílu suliátu (-)-etylesteru l-(-ifenyeethyl)-HH-imfaeoil-5-arbooxylové kyseliny v 500 dílech vody se sal—ali2uje 14 díly 50% louhu sodného. Produkt se dvakrát extrahuje 325 díly fictl-ruettaeu. Spojené extrakty se 7ysuší, sfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek je krystalován z 2,2lc)oybispr-paeu. Získá se (-Jethylester ll(lliel nylethyl)-HH-i-idaz-l-5-karbooyl-vé kyseliny.A solution of 47.5 parts of 1- (- ifenylethyl) -HH-imphailil-5-arbooxylic acid (-) - ethyl ester in 500 parts of water was salted with 14 parts of 50% sodium hydroxide solution. The product was extracted twice with 325 parts of pht-ruettae. The combined extracts were dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized from 2.2 lcybispr-paeu. There was obtained ((ethyl) ethyl) -HH-1-idazole-1-5-carbooylic acid (ethyl ester).
Směs 12,21 dílů (-Uthylesteru kyseliny 1-(1-0feylettyl)-1H-imifaz-l-5-karb-oyl-vé, 1,9 dílu 61,8% suspenze hydridu sodného . v minerálním oleji a 50 , dílů h^:^oa^m^lt^^^y^<3osiott^rLamidu se zahřívá na 100 °C za uvádění plynného argonu a dále se po dobu 20 hodin při této teplotě míchá. Směs se ponechá vychladnout na teplotu -íítnooti a přidá se k ní 110 dílů benzenu. Pak se všechno promrje třikrát vodou. Organická iáze se vysuší, siiltruje a odpaří. Odparek se převede na hydrochlorid v 2-propanolu. Nečeštěná sůl se odfiltruje a překrystaluje z 2,2---0^bispropanu; získá se hУ<iзroc^lloгif ( + )ethylesteru 1-(1-0feylfttyl)-1Hl -imifaz-l-5-—arbooylové kyseliny o t. t. 139,5 °C.A mixture of 12.21 parts (1- (1-O-ethyl-ethyl) -1H-imifaz-1-5-carb-oyl) (1.9 parts 61.8% sodium hydride suspension in mineral oil and 50 parts) The ammonium chloride was heated to 100 ° C with argon gas and stirred at this temperature for 20 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and added. 110 parts of benzene are added, the mixture is washed three times with water, the organic base is dried, filtered and evaporated, the residue is converted to the hydrochloride in 2-propanol, and the unpurified salt is filtered off and recrystallized from 2,2-0,4-bispropane; 1- (1-Opheylphthyl) -1H-imidazole-1-5-arbooylic acid ethyl ester, mp 139.5 ° C, is obtained.
Příklad 15Example 15
Směs 17,7 dílů kyseliny (-)-1-11ifely)eetУll)-)H-imidazol-5-karbooylové, 3,28 dílů hydroxidu sodného a 120 dílů 2-propanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se reakční směs zhomo-efezujf a potom ještě dále po dobu 1 hodiny. Během refltocování část produktu vykkrytaluje. Reakční směs se ponechá ^chladnout na teplotu místnooti a vykrystalováný produkt se oddiltruje; promrje se 2lpropanolem a po vysušení za sníženého tlaku se získá sodná sůl kyseliny (-)-1-11ofery)fetyyl)-1H-imidaz-l-5-karb-oyl-vé.A mixture of 17.7 parts of (-) - 1-11-phenyl-ethyl) -1H-imidazole-5-carbooylic acid, 3.28 parts of sodium hydroxide and 120 parts of 2-propanol is stirred and heated to reflux for 3 hours, until the reaction mixture became complete and then further for 1 hour. During reflow, a portion of the product crystallizes. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and the crystallized product is filtered off; It is washed with 2-propanol and dried under reduced pressure to give (-) - 1-11-methyl-phthyl) -1H-imidazole-1-5-carbonyl acid sodium salt.
Směs 14,3 dílů sodné soli kyseliny (-)-1-U-fenylettyl)11H-imidaz-l-5-—arbooylové, 1,9 dílů 61,8% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a 60 dílů hexan čety ltritmidu kyseliny f-tf-rečeé se míchá po dobu 20 hodin při 100 °C v argonové atmooféře. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnooti a vlije se do 150 dílů vody; promyje se třikrát 200 díly dichlorrettanu. Vodná vrstva se neutralizuje (pH 7) kyselinou octovou a produkt se ponechá vykkrytalovat; pak se oddiltruje, vysuší a po rekrystalizaci z ethanolu dá ( + )-1-( 1-f(nyrlehУ)l)11H-imidaz-l-5-kabbOJyrlov-u kyselinu o t. t. 188 °C.A mixture of 14.3 parts of (-) - 1-U-phenylethyl) 11H-imidaz-1-5-arbooylic acid sodium salt, 1.9 parts of a 61.8% suspension of sodium hydride in mineral oil and 60 parts of hexane acid tritimide platoon The t-tert-mixture was stirred for 20 hours at 100 ° C in an argon atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and poured into 150 parts water; wash three times with 200 parts dichloromethane. The aqueous layer was neutralized (pH 7) with acetic acid and the product allowed to crystallize; It is then filtered, dried and recrystallized from ethanol to give (+) - 1- (1-f (n-methyl) -1) 11H-imidaz-1-5-carbonyl] acid having a melting point of 188 ° C.
Příklad- 16 dílů nitrátu R-l + í-etýlesteru kyseliny 1-(alfa-mfttylbeezyl)iridazol-5-karboxylové se rozpuutí ve vodě a roztok se zalkalizuje uhličianeem sodným. Chlorofo—vý extrakt se vysuší a odpeaí. Odparek se rozpuutí v fiis-pr-pyletteru a roztok se o—rseeí plynným chlorovodíkem, · přičemž se vysráží _ aLejovLt^ý poddl. Roopuutí se ve vodě, alkalizuje se hydroxidem amonným a volná báze se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zbaví r-zuouUtědla. K odparku se · přidá jen málo fiit-ρr-pylfttfru a naočkuje se krystalem fllfttslfttfruEXAMPLE 16 parts of 1- (alpha-mphthylbenzyl) iridazole-5-carboxylic acid R-1 + 1-ethyl ester nitrate were dissolved in water and the solution basified with sodium carbonate. The chloroform extract is dried and evaporated. The residue is dissolved in a filter and the solution is treated with hydrogen chloride gas, whereupon an oil is precipitated. It is swollen in water, basified with ammonium hydroxide and the free base is extracted with chloroform. The extract was dried and freed from the solvent. Few β-β-pylfttfru was added to the residue and seeded with a ftr-ρr-pylftfr crystal.
1-(alfarfttslbfezyl)irifaz-l-2-кarbC)osl-vé kyseliny. Po ochlazení po dobu 4 hodin při -20 °C produkt vykkrysaluje, je odfiltrován· a po vysušení se získá 20 dílů R-l + etýlesteru kyseHiW 1-(alfa-mfttylbenzyl)imifaz-l-5-кaгbooylαvé o t. D 67 °C a s ^1^1° = + 66° ( c = = 1 %, ethano!).1- (alpha-phenylthiophenyl) iriphas-1-2-carboxylic acid. After cooling for 4 hours at -20 ° C vykkrysaluje product is filtered off and · after drying, 20 parts of R + ethyl kyseHiW 1 - (alpha-L and MFT butyl benz yl) imifaz-L-5-yl кaгboo lαv s mp D 67 ° C and? 1? 1 ° = + 66 ° ( c = 1%, ethanol).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55719475A | 1975-03-10 | 1975-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203116B2 true CS203116B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=24224401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS761495A CS203116B2 (en) | 1975-03-10 | 1976-03-08 | Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51115473A (en) |
| AT (1) | AT353262B (en) |
| AU (1) | AU503733B2 (en) |
| BE (1) | BE839120A (en) |
| BG (1) | BG24806A3 (en) |
| CA (1) | CA1066709A (en) |
| CH (1) | CH629192A5 (en) |
| CS (1) | CS203116B2 (en) |
| DE (1) | DE2609573A1 (en) |
| DK (1) | DK99376A (en) |
| ES (1) | ES445450A1 (en) |
| FI (1) | FI62292C (en) |
| FR (1) | FR2318159A1 (en) |
| GB (1) | GB1535566A (en) |
| HU (1) | HU172026B (en) |
| IE (1) | IE42652B1 (en) |
| IL (1) | IL49190A (en) |
| IT (1) | IT1057941B (en) |
| LU (1) | LU74503A1 (en) |
| NL (1) | NL7602444A (en) |
| NO (1) | NO144884C (en) |
| PL (1) | PL99926B1 (en) |
| PT (1) | PT64879B (en) |
| SE (1) | SE7601959L (en) |
| SU (1) | SU677656A3 (en) |
| YU (1) | YU60876A (en) |
| ZA (1) | ZA761427B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE871675A (en) * | 1977-12-02 | 1979-04-30 | Smithkline Corp | PROCESS FOR PREPARING DERIVATIVES OF IMIDAZOLE |
| JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS58157768A (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivative |
| PL149675B1 (en) * | 1986-03-10 | 1990-03-31 | Method of obtaining novel derivatives of 1-methyl 1h-imidazolecarboxylic-5 acid | |
| CN102046607B (en) * | 2008-03-31 | 2014-06-11 | 通用医疗公司 | Etomidate analogues with improved pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| PL2802325T3 (en) | 2012-01-13 | 2017-11-30 | The General Hospital Corporation | Anesthetic compounds and related methods of use |
-
1976
- 1976-02-13 CA CA245,697A patent/CA1066709A/en not_active Expired
- 1976-02-18 GB GB6339/76A patent/GB1535566A/en not_active Expired
- 1976-02-19 SE SE7601959A patent/SE7601959L/en not_active Application Discontinuation
- 1976-02-23 ES ES445450A patent/ES445450A1/en not_active Expired
- 1976-03-01 FR FR7605762A patent/FR2318159A1/en active Granted
- 1976-03-03 BE BE164793A patent/BE839120A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CH CH280676A patent/CH629192A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 LU LU74503A patent/LU74503A1/xx unknown
- 1976-03-08 DE DE19762609573 patent/DE2609573A1/en not_active Withdrawn
- 1976-03-08 JP JP51024280A patent/JPS51115473A/en active Pending
- 1976-03-08 DK DK99376*#A patent/DK99376A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-03-08 IT IT48460/76A patent/IT1057941B/en active
- 1976-03-08 NO NO760790A patent/NO144884C/en unknown
- 1976-03-08 CS CS761495A patent/CS203116B2/en unknown
- 1976-03-09 IE IE482/76A patent/IE42652B1/en unknown
- 1976-03-09 AT AT171776A patent/AT353262B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 AU AU11806/76A patent/AU503733B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 ZA ZA761427A patent/ZA761427B/en unknown
- 1976-03-09 NL NL7602444A patent/NL7602444A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-03-09 PT PT64879A patent/PT64879B/en unknown
- 1976-03-09 HU HU76JA00000750A patent/HU172026B/en unknown
- 1976-03-09 YU YU00608/76A patent/YU60876A/en unknown
- 1976-03-09 FI FI760601A patent/FI62292C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-10 SU SU762329945A patent/SU677656A3/en active
- 1976-03-10 BG BG7600032575A patent/BG24806A3/en unknown
- 1976-03-10 IL IL49190A patent/IL49190A/en unknown
- 1976-03-10 PL PL1976187827A patent/PL99926B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE839120A (en) | 1976-09-03 |
| PL99926B1 (en) | 1978-08-31 |
| SU677656A3 (en) | 1979-07-30 |
| ZA761427B (en) | 1977-10-26 |
| DK99376A (en) | 1976-09-11 |
| ES445450A1 (en) | 1977-10-16 |
| AU503733B2 (en) | 1979-09-20 |
| CH629192A5 (en) | 1982-04-15 |
| FR2318159B1 (en) | 1979-07-27 |
| YU60876A (en) | 1983-01-21 |
| PT64879A (en) | 1976-04-01 |
| SE7601959L (en) | 1976-09-13 |
| IL49190A (en) | 1980-07-31 |
| FI760601A (en) | 1976-09-11 |
| NO144884B (en) | 1981-08-24 |
| LU74503A1 (en) | 1976-09-01 |
| DE2609573A1 (en) | 1976-09-30 |
| IT1057941B (en) | 1982-03-30 |
| FR2318159A1 (en) | 1977-02-11 |
| NO144884C (en) | 1981-12-02 |
| PT64879B (en) | 1978-02-06 |
| BG24806A3 (en) | 1978-05-12 |
| ATA171776A (en) | 1979-04-15 |
| CA1066709A (en) | 1979-11-20 |
| AU1180676A (en) | 1977-09-15 |
| IL49190A0 (en) | 1976-05-31 |
| IE42652B1 (en) | 1980-09-24 |
| FI62292B (en) | 1982-08-31 |
| GB1535566A (en) | 1978-12-13 |
| HU172026B (en) | 1978-05-28 |
| NL7602444A (en) | 1976-09-14 |
| FI62292C (en) | 1982-12-10 |
| AT353262B (en) | 1979-11-12 |
| JPS51115473A (en) | 1976-10-12 |
| IE42652L (en) | 1976-09-10 |
| NO760790L (en) | 1976-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185557B1 (en) | Method of separating (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanic acid from (+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanic acid | |
| KR101252309B1 (en) | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
| CA2914381A1 (en) | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine | |
| SK283663B6 (en) | Method of making (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| EP3221296A1 (en) | Method for the production of praziquantel and precursors thereof | |
| CS203116B2 (en) | Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates | |
| US4585887A (en) | Process for the production of optically active 3-aminocarboxylic acid esters | |
| EP0309324A1 (en) | Process for the preparation of N-alkylated amino acids and their esters, use in the synthesis of carboxyalkyl dipeptides | |
| WO2017033212A1 (en) | Preparation of sacubitril and salt thereof and novel compounds used in the process | |
| BG65699B1 (en) | Process for the synthesis of a tetrazol derivative | |
| HRP20040057A2 (en) | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid | |
| JP3037592B2 (en) | (-)-N-methyl-N- [4- (4-phenyl-4-acetylaminopiperidin-1-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof Manufacturing method | |
| JP4682204B2 (en) | Method for producing 4,5-diaminoshikimic acid | |
| CA1276644C (en) | Benzamides, their preparation and their use for therapeutic purposes | |
| NO168103B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE ARALKYLIMIDAZOLD DERIVATIVES | |
| HRP20000683A2 (en) | Process for the production of r-(+)-6-carboxamido-3-n-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole | |
| RU2741389C1 (en) | Method for preparing intermediate compound for synthesis of medicinal agent | |
| EP4061799A1 (en) | Process of preparing arachidonoylethanolamine analogues | |
| JP2005504825A (en) | Production and composition of chiral amino-nitriles | |
| WO2016203500A2 (en) | Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril | |
| Kurkin et al. | tert-Butyl (2 S)-(p-tolylsulfonyloxy) propionate—a suitable reagent for the direct alkylation of indole derivatives. | |
| JP2001247549A (en) | Method of producing 1-position substituted hydantoins | |
| JPH02275879A (en) | Production of optical isomers of ethyl-1,4- dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluoro methylphenyl)-1,6-naphthylidine-3-carboxylate and (n-methyl-n-phenylmethylamino)-1,4- dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluoro methylphenyl)-1,6-naphthylidine-3-carboxylat | |
| WO2014202717A1 (en) | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer |