CS203116B2

CS203116B2 - Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates

Info

Publication number: CS203116B2
Application number: CS761495A
Authority: CS
Inventors: Leopold Roevens; Josef Heykants; Walter Helsen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-03-10
Filing date: 1976-03-08
Publication date: 1981-02-27
Also published as: JPS51115473A; YU60876A; ZA761427B; ES445450A1; BG24806A3; DE2609573A1; SU677656A3; PT64879A; NO144884C; AU503733B2; AT353262B; BE839120A; FR2318159A1; AU1180676A; NL7602444A; GB1535566A; HU172026B; SE7601959L; LU74503A1; DK99376A

Description

Vvnález se týká způsobu ' přípravy opticky aktivních alkyl^-C 1-f eiyleUyl)-1H-imidazol-5-karboxrlátů. Tyto karboxrláty ' imidazolu lze obecně vyjádřit vzorcem I alkyl-OOC

(I), přičemž alkyl znamená mettyl, ethyl nebo propyl. V rámci vzorce I se míní také soli kyselin, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny vzorce I v racemické formě a způsob jejich přípravy se popisuje v US patentu č. 3 354 173.

Sloučeniny vzorce I a zvláště jejich pravotočivé isomery, mající R-konnigtuacc, jsou velmi užitečné jako krátkodová hypnotika a některé z nich se nyní běžně používaji v praxi anebo jsou dobře známy odborníkům. Důležitými členy skupiny sloučenin vzorce I jsou například ( + )-Ήθί^1ι)“(1-)iθnylethyl)-imidazol-5-0arboχlát, všeobecně označovaný jako methomidátj který je běžným v Evropě obchodně dostupným injekčním hypnotikem pro veterinární účely, R-( + )-ettyl-1-(1-feny].et}yl)-1H-imidazol-5-0arbo:χlát, obvykle označovaný jako et^midá-t, o němž se objevily zprávy v Arznnirn.-Foosch., 21» (8), 1234 (1971 ), Brit. J. Anaeethesia Д2, 1C97 (1973) a'AAaeeShtiist 2J, 150 (1974) a ( + )-propyl-1-(1-feaylettyrl)-1H-imidezol-5-0arbo:χУ.át, obvykle označovaný jako propoxát.

Způsob přípravy opticky aktivních alkyl-1-(1-fenylet}-yl)-1 H-imidazol-5-karboxylátů· podle vynálezu se provádí tak, že se racemické 1-<1-fenyletlyl)-1H-imidazol-5-kcr*boxylová kyselina nechá reagovat s jedním z opticky aktivních isomerů 1-fenylethyleminu, 1-(1-naftyDehtylaminu nebo 1-(2-naftyl) ehyrlminu, vzniklá nerozpustná sůl se oddělí a podrobí působení silné neoxidující minerální a získaná opticky aktivní 1-(1-fenyIettyyiL)-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat, popřípadě po převedení na chlorid, s esterifiaanním ěinidlem obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž chlorid opticky aktivní 1-(1-feeylettyl)-1H-imfdazsl-5-kjrb)oxylsaé kyseliny nebo jeho adiční sůl s ..kyselinou se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku.

. RozZtěpení racemické- 1-(1-feeylettyl)-1 H-imi.dazol-5-karboxylové kyseliny na její optické isomery lze provádět pomocí tvorby solí s příslušnou isomerní formou - vhodné optické aktivní báze, mechanickou separací takto vytvořené nerozpustné diastereomemí soli a uvolněním příslušné volné kyseliny běžným způsobem například působením soli báze a vhodné kyseliny např. silné neoxidující anorganické v mnoství postačujícím k neutralizaci bázické části. Má-li se izolovat kyselina fmidazslkjrboχylová, je vhodné nejprve u^onni z diastereomerní soli volnou opticky aktivní bázi přidáním vodné alkálie přibližně do pH 11,- nato extrahovat zmíněnou bázi vhodným organiclýfa rozpouštědlem nemísiteným s vodou, jako je například 2,2'-oiybfspropan, a nastavením pH zbývající alkalické vodné fáze na neuurelitu nebo slabou kyselost vhodnou kyselinou, s výhodou karboxylovou kyselinou s nižší alkylovou skupinou, jako jsou například kyselina octová, tyselina propionová a jim podobné, čímž požadovaná imidazol-karboxylová kyselina se vysráží. Opticky aktivní báze ponu^tá k rozdělení se tím regeneruje a proto spotřeba dalších opticky aktivních činidel klesne na nejnižší možnou - mez.

Tvorba dříve zmíněných diastereomerních solí se provádí ve vhodných inertních organických rozpouutědel, jako je například nižší alkano! např. ethanol, propanol, 2-propanol a tak podobné, za varu pod zpětným chladičem.

Ve vhodných opticky aktivních bázích pro účely tohoto vynálezu jsou zahrnuty například pravotočivé a levotočivé formy 1-feny lethyl aminu, 1-(1-naftyl)edy-aminu a 1-(2-naftyl)-ethylaminu, přičemž se dává přednost prve uvedené sloučenině.

Tak například se v podstatě v čisté formě vysráží po přídavku R-( + )-L-fe]y^rlet]yгaaminu k roztoku racemické 1-(1-fenylethyl)-1H-imidazoo-5-karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouutědle - adiční sůl - -R-( + )-l-( 1-feeylethyl)-1H-imidazol-5-karbsxyloaé kyseliny s R-( + )-1-feeyletlχyjaminem, z níž se může získat volná kyselina v podd^tě v čisté opticky aktivní formě.

Takto připravenou R-(+)-1-(1-feeyletlyL))-1H-imidazsl-5ikrb0oэyrlovou kyselinu nebo její jSiaeí sůl s R-(+)-1-feewletkι1мLinem lze snadno přeměnnt na R-O-níže alkylový ester 1-(L-feIyletkιl)-1Hfimidazol-5-kabboiyloaé kyseliny, označovaný jako R-(+) (I), podle běžných esterifíkačních postupů, například varem pod zpětným chladičem kyseliny nebo adiční sole ve - vhodném nižším alkano^ v přítomno ti. silné neoKiúuuící anorganické tyseliny vhodné k tomuto účelu, jako jsou například kyselina solná nebo tyselina sírová.

Alternativní postup záleží v tom, že R-(+) kyselina se může převést standartními úkony na acyltal.sgeeiS, který dále reaguje s vhodným nižším alkanolem za vzniku požadovaného esteru. Tak například- se dá hydroxyskupina karboxylu kyseliny snadno přeměřit na chloridovou funkci reakcí kyseliny з činidly poskktujícími chlorový atom, jako jsou sulfieylctlorfS (ttfsnУchtosid), kterému se dává přednost, sulfurylctlorfS, fssfsrsχychtoriS, chlorid fosforitý a fosforečný.

Takto připravený R-(+) (I) produkt lze dále čistit známými separačními metodami a případně, je-li to zapotřebí, převést na adiční sůl s kyselinou, která je z hlediska farmaceutického přijatelná, jako reakci s vhodnou kyselinou.

Týž postup se může rovněž stejně dobře použít mutatis mutandi k izolaci S-(-)-1-1-fenylethyl)-1H-imidazol~5-karboxylové kyseliny, . avšak s alternutící S-(-) isomemi formou opticky aktivní báze. Podobně je tomu při esterifikační reakci takto připravené S-(-) kyseliny, kdy vzniká S-(-) forma esterů vzorce (I), označovaných jako S—(—) (I).

AÍ již je to R-(+) nebo S-(-) forma karboxylové kyseliny, která se vylučuje z prostředí ve formě diastereomerní soli, příslušný enantiomer, který zůstává v roztoku, se může získat obvyklými postupy například odpařením matečného louhu, z něhož se získal vysrážený diastereomer, nebo přídavkem vhodného srážecího rozpoltělda, a . je-li to požadováno, převést na ester s nižším alkylem vzorce (I) s odpov^djc! koj^í^i^i^3^i^<^:í.

Racemická 1-(1-fenyleihyl)-lH-imiddaol-5-karboxylová kyselina používaná jako výchozí surovina se popisuje v US. pat. 3 354 173 a může se připravit' způsoby, které se tam uvádějí.

Domnívám se, že v poddtatě čisté opticky isomerní . formy kyseliny 1-(1-fenylethyl)-iH-iriětzol-5-ktrboxylové a její adiční soli s opticky aktivními bázemi v poUtatě bez jejich jiných případných enantiomerů jsou nové a jako pouuitelné meziprodukty tvoří další rys tohoto vynálezu. Dodatkem k tvorbě solí s bázemi se poznamenává, že dextroformy i levoformy imidazolkarboxylových kyselin mohou také vyvářet kyselé adiční sDi s kyselinami.

Násl©(duicí příklady se uv^(^í^;^:í za účelem osvětlení vynálezu nikoli však proto, aby se jimi omeeil. Pokud není jinak uvedeno, všechny díly jsou mdleny hmoonostně a symbol 20 (alfa) znamená .

Příklad 1

K míchané směsi 104,1 dílů ( + )-2-[N-)1-fenyletlhyl)tιeiio]atceanitailž a 1 440 dílů dimethylbenzen se po kapkách přidá 66 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermická reakce). Po skončeném přidávání se potaračuje v míchání po dobu 3 hodin při varu pod zpětným chladičem (vodní separátor). Reakční směs se ochladí přibližně na 60 °C a postupně se promývá vodou, roztokem ky^<drogeeuhliδiatnu sodného, . zředěrým louhem sodným a znovu dvhkrát vodou. Orgirnická fáze se oddděí, vysuš.!, filtruje a odpaiří. Zbytek je překrystalován z 2,2*-oxybispropanu. Vyloučený produkt je odfiltrován, promet 2,2*-oxybispropanem a po vysušení dá (+)-N-(kyanmeethD-N-O-fenylet^yl)fforItimiěž ve výtěžku 41 %, o t. ·t. 78,9 °C a (alfa) = + 60,90° (1% CHjOH).

K 200 dílům ethanolu se po částech přidá 12,5 dUa kovového sodíku. Když se všechen sodík rozpuusil ethanol se o^č^dest^iluje a zatím se po kapkách přidá 900 dílů dimethylbenzenu. Po skončeném přidávání se ponechá vychladnout na teplotu míítnoosi. Pak se po kapkách přidá přibližně při teplotě 15 °C roztok (+)-N-(kyanmeetýrD-N-( 1-fenyletlyfl)fremlmidž v 80 dílech mravenčenu ethylnatého a potom 90 dílů dimethylbenzenu. Směs se přes nos (přibližně 16 hodin) míchá při teplotě mstnooH.

Přidá ae 300 dílů vody a míchá se dále po dobu 15 minut. Vrstvy se · o^c^ě^ě-lí a organická fáze se extrahuje vodou. Přidá se 300 dílů chloroformu k spojeiým vodním podílům. Všechno se zahřívá na 50 °C a odyseí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se odddlí ·a vodní fáze se extrahuje chloroformem. Spojené organické podíly se ^suší, filtrují a po odpaření zbývá ( + )-N-(1-kyan-2-oxoethyl)-N-(1-fenyle thyl) f omam id.

K míchané ^Гб! 66 dílů ( + )-N-(1-ky^al-2-oxoethyi))-N-(1-fenylehy)).)fonamidu, 36 dílů zředěné kyseliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanolu se po kapkách přidá roztok 29 dílů thiokyanatanu draselného v 50 dílech vody. Po dokončení se dále míchá při teplotě varu pod zpětiým chladičem po dobu 3 hodin. Ochozením na teplotu produkt vykyetaluje.

Oddfitruje se, promyje smmsí ethanolu a vody (1:1) (objemově) a po překrystalování z ethanolu dá po vysušení na vzduchu (+)-2-rerkapto-1-(1-fenyleUy)))-1H-imidazo----arb0oyyridhydráa o t. t. 245,3 °C s (alfa) « + 84,7° (c = 1« CHjH).

K 80 dílům ethanolu, který byl před tím nasycen plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu hydrátu (+)-2-merkapto-1-(1-feiyrethyll1-lH-imidaool-5-karOQyymidu a 6 dílů Brneyyniklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětiým chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu místnou. ^о^гу-п^^! se odfiltruje a sfiltoovený koláč se prom-je ethanolem. Filtrát sy odppdí vy vakuu a zbytek se přečistí chromatoorafií na sloupci silikagelu zt použití chloroformu t l% methanolu jako yluiních činidel. Čistě frakce sy spooí t yluiní činidlo sy odppdí; zbytkem jy ( + )“1-(1-Уiyleetyy^,11-1H-amitzoll-5“karOQtmid v podstatě bez svého (-)soomfru.

^K míchanému a chlazenému ⁽-¹⁰ °C) rozto^ku 3,7 άίί,ύ ^-Ί-¹1-^eir^ylft^^yl))-1H-iaⁱdtzol-l-kprboQtmidu v 10 dílech pyridinu sy po kapkách pdidá během 1l minut 3,4 dílu fosforylchloridu. Směs sy ponechá vychladnout na teplotu místnost; pak sy zahřívá po dobu 1,1 hodiny na vroucí vodní lázni. Reakční směs se ochladí na teplotu míatnoosi a vlije na 210 dílů srnmsi ledu . s vodou. Vysráiený produkt sy od^lt^jy, promne vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok sy vysuSě, pdefiltrujy a odppaí. Pevný zbytek jy krystalován ze srnmsi 2,2*-oQ-bispropanu a ethanolu a jy (♦)-1-(1-fyirlfttyl)-1H-iaidetzO-5-kettooitrtl o teplotě tání 129,3 °C a má (alfa) » +40,16° (c »1 . %, CH-jOH).

Příklad?

A. K míchané smmsi 110 dílů (-)-2-(N-/1ieiIy,eet^yrltmiio)tceУcoiirilu a 1 100 dílů dimeth-lbenzynu sy po kapkách pdidá 70 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermní reakce). Po skončeném přidávání sy potoračuje v míchání nejprve 3 hodiny za teploty varu pod zpětiým chladičem (odlučovač vody) a dály během víkendu (přibližně 63'hodin) při teplotě místnost. Reakční směs sy zahřeje na 60 °C a promývá sy postupně vodu, roztokem h-árogefuuilěitanu sodného a zředěným louhem sodným a ky konci znovu dvakrát vodou· O^^^i^i^dická fáze sy oddděí, v-suuí, sfiltrujy a o^j^eaíí. Zbytek se krystaluje ' zy smmsi 80 dílů ethanolu a 108 dílů 2,2*-oQybispropanu. Produkt sy oodfltruje a po vysušení dá (-)-N-(kytuIlaУltll)-N-(11fyrnУet^l-.)vy výtěžku 46,1 % o t. t. 78,8 °C a s (alfa) - -60,7° (c = 1 %, CH^OH).

K 200 dílům ethan lu sy po částech přidá 16 dílů kovového sodíku, Kd-ž sy všechen sodík rozpussí, ethanl sy odddestluje a za tím sy přidá po kapkách 1 080 dílů zenu. Po skončeném přidávání sy ponechá na teplotu místnost. Potom sy po kapkách přidá při teplotě přibližně 11 °C roztok 60 dílů (-)-N-(yainmetlhrl)-N.-(1-ffuylftlyl)Otrataidu v 96 dílech mravenčenu a poté ' 90 dílů Směs sy míchá přes noc při teplotě místnou. Přidá se 300 dílů . vody a pak se dále míchá po dobu 11 minut.

Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje vodou. K spojeiým vodním podílím se přidá 300 dílů chloroformu. Všechno se zahřeje na 10 °C a oty-sfí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se oddděí a vodní fáze se . extrahuje chloroformem. Spojené organické poddl- se vysuší, s^iltrují a po odpaření zbývá jako zbytek (-)-l¢-11-ly1Ul-2-OQOetlll)---(1ifuyιУtllyl)fortlmid.

K míchané siTsi 66 dílů (-)-N-11-1aan-2-OQoetlyl)---11fУuy|etl1yl)fartmidu, 36 dílů zředěné ^seliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanů se přidá po kapkách roztok 29 dílů tUcky anu draselného v 10 dílech vody. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání po dobu 3 hodin při teplotě varu reakční siTsi pod zpětným chladičem.- Odhozením na teplotu místnost produkt krys ta luje. Je sf^^ován, prom-S směsí ethantu a vody (1:1, objemově) a tykrysSatiztcí z ethantu po vysušení na vzduchu dá (-)22-rytktpSo-1-(2-fyuylyilyl)-1H-ir^idtzol-5-^trb^Oox¢m^idlydrátu o t. t. ²44,⁸ °^C s (al^) = -⁸1^,8° ⁽c = ¹ ^^, me^t^l^t^u^o).

K 80 dílita ethanl^ který se před tím vyss-tl plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu (-)22mytktpto-1-(2 feu1leSl1l)-)H-amdtazol15-tabOQtmidl1drátu a 6 dílů RítlUf1nUklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se ponechá vychladnout na teplotu místnost. se od^l^uje a iiltaačuí koláč se promuje ethantem.

Filtrát se odpaaí za sníženého tlaku a odptařek se čistí chbomaaoogatfí pasáží vrstvou silikagelu za poouití směsi chloroformu a 1 % methanolu jako (lučních prostředků. Ze spojených čistých‘frakcí je - (luční činidlo odpařeno a jako zbytek se získá (-)-1-11ieuyrleSl1l)-1H5

-imidazol-5-karboxímidu v podstatě bez jeho ( + ) isomerů.

B. K míchanému a chlazenému (-10 °C) roztoku 3,7 dílů (-)-1-(1-f*enylethyl)-1 H-imidazol-5-karboxamidu v 50 dílech pyridinu se po kapkách přidá během 15 minut 3,4 díly.fosforylchloridu. Směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a pak se zahřívá na vroucí vodní lázni po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu míítnosti a pak se naleje do směsi 250 dílů ledu s vodou. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok se vysuSl, sfiltruje a odpstfí do sucha. Pevný odparek se krystaluje ze směsi kjk^-oxybispropanu a ethanolu a představuje (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5- . -karbooiiril o t. t. 128,7 °C s (alfa) = -40,23° (c - 1 %, CH-jOH).

Opakováním postupu podle příkladu 2-A a za pouužtí ekvivalentního mn^žV/í (+)-2-(N-/1-feoyletlyl/amino)aaeetoiiгils jeko výchozí sloučeniny se získá (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol^-karboxímid o t. t. 136,5 až 137 °C.

Opakováním postupu podle příkladu 2-B a za pouužtí ekvivalentního množní (+)-1-(1-fenyle thyl)-HH-ilnidaso----karSoaamiis namísto (-) isomerů, který se používá v uvedeném příkladě, st získá ( + )-1-(1-fe]nгletýl)-1H-imiddeoS---karrroitril o t. t. 97 až 99 °C.

Příklad 3

A. K míchané směsi 40 dílů ethanolu a 3 dílů ( + )-1-(1-f eoylelýl)-1H-imidazsl-5-kar0oxa- midu se pomalu přidá 10 dílů koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání při varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Potom se směs, ponechá vychladnout na teplotu a naaije na rozdrcený ·led. Ethanol se odcdestluje a vodní fáze se zalkalizuje louhem sodným a je třikrát extrahována chloroformem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaí. Odpsurek se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2-sxyrisprspanu. Sůl se odfiltruje, promyje 2,2*r0spbiapiemздem a po vysušení se získá R-l-etýlester 1-(alfametlylrenzyl)-5-iπlidazslkarrsxylsvé k/seliny ve formě sulfátu ^o t. t. 111· °C a (alfa)j° = +22,1° (c = 1 %, CH^OH).

B. Předchozí postup se opakoval s tím rozdílem, že (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol-5-karboxamid v něm používaný se nahradil ekvivalentním meostvím (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazsl-5-karboxamidu a tím se získal (-)-ethylester 1-(1-feoyletly’l)-1H-imidazo0-5-karboxylové kyseliny ve formě sulfátu o (alfa) = -22,5° (c = 1 %, CH^QH).

Příkladě

A. 49 dílů ethanol se nasytí při O °C uváděním plynného chlorovodíku. ·Pak se přidá 2,5 dílu (+)-1-(1-fenyletlyl)-1H-imiddazSl55kaabooittilu a zahřívá se za míchání a zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody. ZalkeJizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát*irlcSloreelaoeem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaří. Odparek se převede sůl ýseliny sírové v 2-propanolu a 2,2*-oxyrisarspanu, vysrážený sulfát se oddUtruje, promyje 2,2^/-oxyrisprop(oeem a vysuší. Získá se sulfát R-C + l-etýlesteru 1-(alfιmetlylrenzyl)-5-imidazolkalbo>xylové kyseliny o t. t. 111,7 °C ^{a s} (tóf·)^⁰ = +22,4° (a = 1 «^, CH₃OH).

B. Předchozí postup se opakuje s tím rozdílem, že namísto (+)-1-(1-feoyletýl)-1H-imidazol-5-karbosiirils se použije ekvivalentního množtví (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karbosittrl. Získá se sufát (etlylesteгu-1-1)feiyetlhyl/-1H-imidazol55-kabboxylsvé kyselidy) s (alfa) = -22,3° (c = 1 %, CH-jOH).

Příklad 5

K míchané směsi 13 dílů (+)-1-(1-feoylet^yl)55-imidazolkarboxylsvé kyseliny a k 200 dílům 2-propanolu, zahřívaných k varu pod zpětným chladičem, se přidá 3,6 dílu (-)-aLfametlyl203116 benzenmethanaminu za dalšího míchání a zahřívání к varu pod zpětným chladičem, po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje (filtrát je ponechán stranou), promyje 2-propanolem a krystalizuje z 160 dílů 2-propanolu. Je odfiltrován a sušen během víkendu za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se (-)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 194 °C s (alfa)_D = -51,0° (c = 1 %, voda).

К filtrátu (viz nahoře) se přidá 3,6 dílu (+)-alfa-methyl-benzenmethanaminu a pak se zahřívá к varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje, promyje 2-propanolem a suší za sníženého tlaku po dobu 4 hodin při 60 °C. Získá se (+)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (+)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 190,3 °C a (alfa)_D = +52,9° (с = 1 %, voda).

Příklad 6'

Směs 2,55 dílů (+)-alfa-methylbenzylaminové soli R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny a 24 dílů suchého absolutního alkoholu se za míchání nasytí chlorovodíkem. Po skončení sycení plynným chlorovodíkem se pokračuje v míchání po dobu 7 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se dále uvádí chlorovodík. Reakční směs se odpaří a odparek se zředí 30 díly vody. pH získaného roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10.N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát trichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se rozpustí v 2,4 dílu 2-propanolu a roztok se sfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou sírovou a na chvíli zahřeje. Přidá se 2,2'-oxybispropan, až vznikne úplný zákal, a po tření tyčinkou o stěny a ochlazení v ledové lázni se produkt vysráží. Sfiltruje se, promyje směsí 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu a suší. Získá se v 80% výtěžku R-(+)-ethyl-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylátsulfát s (alfa) = = +22,5° (c = 0,1 %, H₂O).

Příklad 7

Směs 2,55 dílu S—(-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny ve formě soli s (-)-alfa-methylbenzenmethanaminem a 24 dílů absolutního ethanolu se za míchání sytí plynným chlorovodíkem. Po skončení se v míchání pokračuje po dobu 7 hodin při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem za dalšího uvádění plynného chlorovodíku. Reakční směs se odpaří a odparek se vezme do 30 dílů vody· pH roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10 N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát za sebou trichlormethanem· Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se převede na nitrátovou sůl v methylbenzenu za chlazení ledovou lázní. Sůl se odfiltruje, promyje methylbenzenem a vysuší. Získá se 52 % dusičnanu S-(-)-ethylesteru kyseliny 1-(alfamethylbenzyl)-imidazol-5-karboxylové s (alfa) ³= -31,9° (c = 0,1 %, H₂O).

Příklade

A. Směs 1 dílu (+)-alfa-methylbenzylaminové soli kyseliny R-(+)-1-(alfemethylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové a 6 dílů 1 N louhu sodného se třepe v uzavřené* trubici tak dlouho, až všechna pevná látka se rozpustí. (pH = + 11). Získaný roztok se třepe pětkrát po dobu 1 minuty a to, když se vždy přidá 1,4 dílu 2,2'-oxybispropanu. Organické podíly se spojí (alkalická vodní fáze se ponechá pro další zpracování) a po odpaření se získá R-(+)-alfa-methylbenzylamin.

Alkalická vodní fáze (viz poznámku v předchozích řádcích uvedenou) se upraví na pH =

- 6,2 kyselinou octovou. Během chlazení směsí vody a ledu a tření tyčinkou o stěny nádoby se vysráží produkt. Je odfiltrován a krystalován dvakrát z 2-propanolu· Získá se po vysušení za sníženého tlaku po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny o t. t. 155 °C s (alfa) ^s +65,9° (c = 1 %, H^O).

B. Při opakování předchozího postupu avšak s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního možství soli (-)-1-U-feyretthyl1-1H-imidazol-5-krrbO3ylové kyseliny s (-)-aiaa-methylbenzenmethanaminu se získá (-)-1-(1-feoyrlethyl)-1H-imidazžl-5-kabboxylžvé kyseliny o teplotě tání 155,2 °C s (alla)_D = -67,8° (c = 0,1 %, H.,0).

Příklad 9

A. Směs 10 dílů R-( + )-1-(kiaiethhlbenzhl)-5-imidazolkarboxhlové kyseliny a 105 dílů sullinhlchloridu se míchá s zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 2,2*-oxhbispropanem. Vyhrážený produkt je odfiltrován, probyt 2,2 *-oxybispropanem a sušen; získá se (+)-1-(1-fenhlethhl)-1H-imidazol-5-karroo1lchlo£‘id-tydrochlorid ve výtěžku 90 %.

B. Směs 25,5 dílu (-)-1-(11lfolhLltthyl1-1H-imikažol-5-kabboxhlové kyseliny a 280 dílů sulliohΊctlžriiu se míchá a zahřívá k vabu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí ledovou lázní. Produkt krystaluje po přidání 2,2 -oxybispropaou. OOlitruje se, promyje 2,2*-oxyrispoopanem a po vysušení dá 94% výtěžek hydrocJhLoridové soli chloridu (-^-(Ι-Ιοι^^1)-1H-imidazol-5-kαrboxylžvé kyseliny·

Příkle^d 10

Směs 5,5 dílů hydrochloridu (+)-1-(1-leo1lettyl)-1H-imidazžl-5-karržOylctlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakčni směs po ochlazení se odpaaí. Odparek se rozpustí ve 100 dílech vody, zalkalizuje se hydroxidem sodným a produkt se extrahuje S^-oxibispropanem. Extrakt se vysuuí, sliltruje a odppaí. Odparek se převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaaoolu a 2,2'-žx1bisproaaou. Sůl se odlisuje, promije 2,2*-žxyrispžopaoem a po vysušení dá sullát (+)-meeth'^r1e3teru kyseliny 1-(1-lenylettlyl--1H-imidazžl-5’karbžχ1lžvé o t. t. 103,8 °C s (alla) - + 20,51° (c = 1 %, CH^OH).

Příklad 11

Směs hydrochloridu ( + )-1-(1-leollettyl)-1H-imidazol-5-karržxoyl¢^t.žridu v m^tví 5,5 dílů a ^propano^ v mwožtví 80 dílů se míchá a zadívá k varu pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směs se ochladí a Odparek se rozpustí v 100 dílech vody a roztok se zalkalizuje louhem, sodným. Prodlet se extrahuje .2,2 * -žxyrispropímem. Extrakt · se vysuší, sliltruje a ž<ipař·í. Zbytek po odpaření se · převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaanolu a 2,2-oxyrisaroaaou. Sůl se odlisuje, promyje * 2,2'-žxyrispžapιoeem a po vysušení dá. 65% výtěžek hydrátu · síranu (♦J-p^py^ste™ kyseliny 1-(1-leo1lettyl) -IH-imidazol-5-karboxylové o t. t. 106 °C s (alla) * = +22,68 (c = 1 %, ΟΗ-^ΟΗ).

Příklad 12

Směs 5,5 dílu tydrochloridu (-)-1-(1-leoylettyl)-1H-imidazžl-5-karbž:nylchlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a odp^l Odparek se rozpětí ve vodě a roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným. Produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se vysuší, slil1^]^s;^e a ž<ipaai. Zbytek se po odpaření převede na síranovou sůl v 2-pržaaoolu a 2,2'-žX1bisaržaэou. Sůl se odlisuje a po vysušení dá 60% výtěžek sullátu (^met^y-esteru kyseliny 1-(1-lenllettyl·)-1H-imidazol^-karboxylové o t. t. 97,8 °C a s (alla) = -22,39°, (c = 1 %, CHyOH).

Příklad 13

Směs 5,4 dílu hydrochloridu (-)-1-(1-feoyletl'yl--1H-imiiazol-5-karbžOУlCh.ž.ridu a 80 dílů b-propano^u se . míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a ždpaaí. Oddarek se rozpětí ve vodě. Roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným.

Produkt se extrahuje 2,2^^^5 propanem. Extrakt se vysuší, sliltruje a ždpaaí. Zbytek po odpaření se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2*-оэогЬ1зргорапи. Sůl se odfiltruje a po vysušení dá 60% výtěžek hydrátu síranu (-)propylesteru kyseliny 1 -(1-ienylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové o t. t. 73,3 °C a s (alia) = -22,24° (c = 1 %, CH^OH).

Příkladu

Roztok 47,5 dílu suliátu (-)-etylesteru l-(-ifenyeethyl)-HH-imfaeoil-5-arbooxylové kyseliny v 500 dílech vody se sal—ali2uje 14 díly 50% louhu sodného. Produkt se dvakrát extrahuje 325 díly fictl-ruettaeu. Spojené extrakty se 7ysuší, sfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek je krystalován z 2,2lc)oybispr-paeu. Získá se (-Jethylester ll(lliel nylethyl)-HH-i-idaz-l-5-karbooyl-vé kyseliny.

Směs 12,21 dílů (-Uthylesteru kyseliny 1-(1-0feylettyl)-1H-imifaz-l-5-karb-oyl-vé, 1,9 dílu 61,8% suspenze hydridu sodného . v minerálním oleji a 50 , dílů h^:^oa^m^lt^^^y^<3osiott^rLamidu se zahřívá na 100 °C za uvádění plynného argonu a dále se po dobu 20 hodin při této teplotě míchá. Směs se ponechá vychladnout na teplotu -íítnooti a přidá se k ní 110 dílů benzenu. Pak se všechno promrje třikrát vodou. Organická iáze se vysuší, siiltruje a odpaří. Odparek se převede na hydrochlorid v 2-propanolu. Nečeštěná sůl se odfiltruje a překrystaluje z 2,2---0^bispropanu; získá se hУ<iзroc^lloгif ( + )ethylesteru 1-(1-0feylfttyl)-1Hl -imifaz-l-5-—arbooylové kyseliny o t. t. 139,5 °C.

Příklad 15

Směs 17,7 dílů kyseliny (-)-1-11ifely)eetУll)-)H-imidazol-5-karbooylové, 3,28 dílů hydroxidu sodného a 120 dílů 2-propanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se reakční směs zhomo-efezujf a potom ještě dále po dobu 1 hodiny. Během refltocování část produktu vykkrytaluje. Reakční směs se ponechá ^chladnout na teplotu místnooti a vykrystalováný produkt se oddiltruje; promrje se 2lpropanolem a po vysušení za sníženého tlaku se získá sodná sůl kyseliny (-)-1-11ofery)fetyyl)-1H-imidaz-l-5-karb-oyl-vé.

Směs 14,3 dílů sodné soli kyseliny (-)-1-U-fenylettyl)11H-imidaz-l-5-—arbooylové, 1,9 dílů 61,8% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a 60 dílů hexan čety ltritmidu kyseliny f-tf-rečeé se míchá po dobu 20 hodin při 100 °C v argonové atmooféře. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnooti a vlije se do 150 dílů vody; promyje se třikrát 200 díly dichlorrettanu. Vodná vrstva se neutralizuje (pH 7) kyselinou octovou a produkt se ponechá vykkrytalovat; pak se oddiltruje, vysuší a po rekrystalizaci z ethanolu dá ( + )-1-( 1-f(nyrlehУ)l)11H-imidaz-l-5-kabbOJyrlov-u kyselinu o t. t. 188 °C.

Příklad- 16 dílů nitrátu R-l + í-etýlesteru kyseliny 1-(alfa-mfttylbeezyl)iridazol-5-karboxylové se rozpuutí ve vodě a roztok se zalkalizuje uhličianeem sodným. Chlorofo—vý extrakt se vysuší a odpeaí. Odparek se rozpuutí v fiis-pr-pyletteru a roztok se o—rseeí plynným chlorovodíkem, · přičemž se vysráží _ aLejovLt^ý poddl. Roopuutí se ve vodě, alkalizuje se hydroxidem amonným a volná báze se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zbaví r-zuouUtědla. K odparku se · přidá jen málo fiit-ρr-pylfttfru a naočkuje se krystalem fllfttslfttfru

1-(alfarfttslbfezyl)irifaz-l-2-кarbC)osl-vé kyseliny. Po ochlazení po dobu 4 hodin při -20 °C produkt vykkrysaluje, je odfiltrován· a po vysušení se získá 20 dílů R-l + etýlesteru kyseHiW ¹-⁽a^lfa-mft^tylbenz^yl)imifaz-l-5-кaгboo^ylαv^é o t. D ⁶⁷ °C a s ^1^1° = ⁺ 66° ⁽ c = = 1 %, ethano!).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy opticky aktivních 91^1“1-(1-ίηιψ1θί1ν1-1”ΗΗ-1πι1ά8Ζθ1-5-ααΓ0θ]φ1ά.Ίύ, vyznačující se tím, že se racemické l-ll-fenylehyril-IH-iiiiaazol-l-aabZo^ylová kyselina nechá ·reagovat s jedním z opticky aktivních' isomerů 1-^еу^к^ЬуТетЗ.пи,· (-((inaftyDehyrlminu nebo 1-(21eaftyl).etlyflmieu, vzniklá nerozpustná sůl se oddděí a podrobí působení silné neooidduící minerální kyseliny a získaná opticky·aktivní (-((1feeyllehyl)-1H-imidazoΖ-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat, popřípadě po převedení na dhorid, · s esterifikaUi nín činidlem obsahiuícím alkylovou skupinu s · 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž clhorid opticky * aktivní ··(-(1-feeylethyl)-1H-iilidazzl-5kkrbboзyrlové kyseliny nebo jeho ·adiční sůl s kyseHnou se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 3 atomy uhLíku.