CS203116B2 - Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates - Google Patents
Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates Download PDFInfo
- Publication number
- CS203116B2 CS203116B2 CS761495A CS149576A CS203116B2 CS 203116 B2 CS203116 B2 CS 203116B2 CS 761495 A CS761495 A CS 761495A CS 149576 A CS149576 A CS 149576A CS 203116 B2 CS203116 B2 CS 203116B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- parts
- acid
- imidazole
- phenylethyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- RGYCCBLTSWHXIS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C(C(O)=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 RGYCCBLTSWHXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(N)C)=CC=C21 KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 2
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 12
- -1 (+) - propyl Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- RGYCCBLTSWHXIS-SECBINFHSA-N 1-[(1R)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](C)N2C(=CN=C2)C(O)=O)=CC=CC=C1 RGYCCBLTSWHXIS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- ZWWXGVIPVJLYJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC=C(C(N)=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 ZWWXGVIPVJLYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZXIUPWHIKAQKOG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 ZXIUPWHIKAQKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethyl)-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N Methomidate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LKGPZAQFNYKISK-UHFFFAOYSA-N propoxate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 LKGPZAQFNYKISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005930 propoxate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vvnález se týká způsobu ' přípravy opticky aktivních alkyl^-C 1-f eiyleUyl)-1H-imidazol-5-karboxrlátů. Tyto karboxrláty ' imidazolu lze obecně vyjádřit vzorcem I alkyl-OOC
(I), přičemž alkyl znamená mettyl, ethyl nebo propyl. V rámci vzorce I se míní také soli kyselin, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny vzorce I v racemické formě a způsob jejich přípravy se popisuje v US patentu č. 3 354 173.
Sloučeniny vzorce I a zvláště jejich pravotočivé isomery, mající R-konnigtuacc, jsou velmi užitečné jako krátkodová hypnotika a některé z nich se nyní běžně používaji v praxi anebo jsou dobře známy odborníkům. Důležitými členy skupiny sloučenin vzorce I jsou například ( + )-Ήθί^1ι)“(1-)iθnylethyl)-imidazol-5-0arboχlát, všeobecně označovaný jako methomidátj který je běžným v Evropě obchodně dostupným injekčním hypnotikem pro veterinární účely, R-( + )-ettyl-1-(1-feny].et}yl)-1H-imidazol-5-0arbo:χlát, obvykle označovaný jako et^midá-t, o němž se objevily zprávy v Arznnirn.-Foosch., 21» (8), 1234 (1971 ), Brit. J. Anaeethesia Д2, 1C97 (1973) a'AAaeeShtiist 2J, 150 (1974) a ( + )-propyl-1-(1-feaylettyrl)-1H-imidezol-5-0arbo:χУ.át, obvykle označovaný jako propoxát.
Způsob přípravy opticky aktivních alkyl-1-(1-fenylet}-yl)-1 H-imidazol-5-karboxylátů· podle vynálezu se provádí tak, že se racemické 1-<1-fenyletlyl)-1H-imidazol-5-kcr*boxylová kyselina nechá reagovat s jedním z opticky aktivních isomerů 1-fenylethyleminu, 1-(1-naftyDehtylaminu nebo 1-(2-naftyl) ehyrlminu, vzniklá nerozpustná sůl se oddělí a podrobí působení silné neoxidující minerální a získaná opticky aktivní 1-(1-fenyIettyyiL)-1H-imidazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat, popřípadě po převedení na chlorid, s esterifiaanním ěinidlem obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž chlorid opticky aktivní 1-(1-feeylettyl)-1H-imfdazsl-5-kjrb)oxylsaé kyseliny nebo jeho adiční sůl s ..kyselinou se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 3 atomy uhlíku.
. RozZtěpení racemické- 1-(1-feeylettyl)-1 H-imi.dazol-5-karboxylové kyseliny na její optické isomery lze provádět pomocí tvorby solí s příslušnou isomerní formou - vhodné optické aktivní báze, mechanickou separací takto vytvořené nerozpustné diastereomemí soli a uvolněním příslušné volné kyseliny běžným způsobem například působením soli báze a vhodné kyseliny např. silné neoxidující anorganické v mnoství postačujícím k neutralizaci bázické části. Má-li se izolovat kyselina fmidazslkjrboχylová, je vhodné nejprve u^onni z diastereomerní soli volnou opticky aktivní bázi přidáním vodné alkálie přibližně do pH 11,- nato extrahovat zmíněnou bázi vhodným organiclýfa rozpouštědlem nemísiteným s vodou, jako je například 2,2'-oiybfspropan, a nastavením pH zbývající alkalické vodné fáze na neuurelitu nebo slabou kyselost vhodnou kyselinou, s výhodou karboxylovou kyselinou s nižší alkylovou skupinou, jako jsou například kyselina octová, tyselina propionová a jim podobné, čímž požadovaná imidazol-karboxylová kyselina se vysráží. Opticky aktivní báze ponu^tá k rozdělení se tím regeneruje a proto spotřeba dalších opticky aktivních činidel klesne na nejnižší možnou - mez.
Tvorba dříve zmíněných diastereomerních solí se provádí ve vhodných inertních organických rozpouutědel, jako je například nižší alkano! např. ethanol, propanol, 2-propanol a tak podobné, za varu pod zpětným chladičem.
Ve vhodných opticky aktivních bázích pro účely tohoto vynálezu jsou zahrnuty například pravotočivé a levotočivé formy 1-feny lethyl aminu, 1-(1-naftyl)edy-aminu a 1-(2-naftyl)-ethylaminu, přičemž se dává přednost prve uvedené sloučenině.
Tak například se v podstatě v čisté formě vysráží po přídavku R-( + )-L-fe]yrlet]yгaaminu k roztoku racemické 1-(1-fenylethyl)-1H-imidazoo-5-karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouutědle - adiční sůl - -R-( + )-l-( 1-feeylethyl)-1H-imidazol-5-karbsxyloaé kyseliny s R-( + )-1-feeyletlχyjaminem, z níž se může získat volná kyselina v podd^tě v čisté opticky aktivní formě.
Takto připravenou R-(+)-1-(1-feeyletlyL))-1H-imidazsl-5ikrb0oэyrlovou kyselinu nebo její jSiaeí sůl s R-(+)-1-feewletkι1мLinem lze snadno přeměnnt na R-O-níže alkylový ester 1-(L-feIyletkιl)-1Hfimidazol-5-kabboiyloaé kyseliny, označovaný jako R-(+) (I), podle běžných esterifíkačních postupů, například varem pod zpětným chladičem kyseliny nebo adiční sole ve - vhodném nižším alkano^ v přítomno ti. silné neoKiúuuící anorganické tyseliny vhodné k tomuto účelu, jako jsou například kyselina solná nebo tyselina sírová.
Alternativní postup záleží v tom, že R-(+) kyselina se může převést standartními úkony na acyltal.sgeeiS, který dále reaguje s vhodným nižším alkanolem za vzniku požadovaného esteru. Tak například- se dá hydroxyskupina karboxylu kyseliny snadno přeměřit na chloridovou funkci reakcí kyseliny з činidly poskktujícími chlorový atom, jako jsou sulfieylctlorfS (ttfsnУchtosid), kterému se dává přednost, sulfurylctlorfS, fssfsrsχychtoriS, chlorid fosforitý a fosforečný.
Takto připravený R-(+) (I) produkt lze dále čistit známými separačními metodami a případně, je-li to zapotřebí, převést na adiční sůl s kyselinou, která je z hlediska farmaceutického přijatelná, jako reakci s vhodnou kyselinou.
Týž postup se může rovněž stejně dobře použít mutatis mutandi k izolaci S-(-)-1-1-fenylethyl)-1H-imidazol~5-karboxylové kyseliny, . avšak s alternutící S-(-) isomemi formou opticky aktivní báze. Podobně je tomu při esterifikační reakci takto připravené S-(-) kyseliny, kdy vzniká S-(-) forma esterů vzorce (I), označovaných jako S—(—) (I).
AÍ již je to R-(+) nebo S-(-) forma karboxylové kyseliny, která se vylučuje z prostředí ve formě diastereomerní soli, příslušný enantiomer, který zůstává v roztoku, se může získat obvyklými postupy například odpařením matečného louhu, z něhož se získal vysrážený diastereomer, nebo přídavkem vhodného srážecího rozpoltělda, a . je-li to požadováno, převést na ester s nižším alkylem vzorce (I) s odpov^djc! koj^í^i^i^3^i^<^:í.
Racemická 1-(1-fenyleihyl)-lH-imiddaol-5-karboxylová kyselina používaná jako výchozí surovina se popisuje v US. pat. 3 354 173 a může se připravit' způsoby, které se tam uvádějí.
Domnívám se, že v poddtatě čisté opticky isomerní . formy kyseliny 1-(1-fenylethyl)-iH-iriětzol-5-ktrboxylové a její adiční soli s opticky aktivními bázemi v poUtatě bez jejich jiných případných enantiomerů jsou nové a jako pouuitelné meziprodukty tvoří další rys tohoto vynálezu. Dodatkem k tvorbě solí s bázemi se poznamenává, že dextroformy i levoformy imidazolkarboxylových kyselin mohou také vyvářet kyselé adiční sDi s kyselinami.
Násl©(duicí příklady se uv^(^í^;^:í za účelem osvětlení vynálezu nikoli však proto, aby se jimi omeeil. Pokud není jinak uvedeno, všechny díly jsou mdleny hmoonostně a symbol 20 (alfa) znamená .
Příklad 1
K míchané směsi 104,1 dílů ( + )-2-[N-)1-fenyletlhyl)tιeiio]atceanitailž a 1 440 dílů dimethylbenzen se po kapkách přidá 66 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermická reakce). Po skončeném přidávání se potaračuje v míchání po dobu 3 hodin při varu pod zpětným chladičem (vodní separátor). Reakční směs se ochladí přibližně na 60 °C a postupně se promývá vodou, roztokem ky<drogeeuhliδiatnu sodného, . zředěrým louhem sodným a znovu dvhkrát vodou. Orgirnická fáze se oddděí, vysuš.!, filtruje a odpaiří. Zbytek je překrystalován z 2,2*-oxybispropanu. Vyloučený produkt je odfiltrován, promet 2,2*-oxybispropanem a po vysušení dá (+)-N-(kyanmeethD-N-O-fenylet^yl)fforItimiěž ve výtěžku 41 %, o t. ·t. 78,9 °C a (alfa) = + 60,90° (1% CHjOH).
K 200 dílům ethanolu se po částech přidá 12,5 dUa kovového sodíku. Když se všechen sodík rozpuusil ethanol se o^č^dest^iluje a zatím se po kapkách přidá 900 dílů dimethylbenzenu. Po skončeném přidávání se ponechá vychladnout na teplotu míítnoosi. Pak se po kapkách přidá přibližně při teplotě 15 °C roztok (+)-N-(kyanmeetýrD-N-( 1-fenyletlyfl)fremlmidž v 80 dílech mravenčenu ethylnatého a potom 90 dílů dimethylbenzenu. Směs se přes nos (přibližně 16 hodin) míchá při teplotě mstnooH.
Přidá ae 300 dílů vody a míchá se dále po dobu 15 minut. Vrstvy se · o^c^ě^ě-lí a organická fáze se extrahuje vodou. Přidá se 300 dílů chloroformu k spojeiým vodním podílům. Všechno se zahřívá na 50 °C a odyseí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se odddlí ·a vodní fáze se extrahuje chloroformem. Spojené organické podíly se ^suší, filtrují a po odpaření zbývá ( + )-N-(1-kyan-2-oxoethyl)-N-(1-fenyle thyl) f omam id.
K míchané ^Гб! 66 dílů ( + )-N-(1-ky^al-2-oxoethyi))-N-(1-fenylehy)).)fonamidu, 36 dílů zředěné kyseliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanolu se po kapkách přidá roztok 29 dílů thiokyanatanu draselného v 50 dílech vody. Po dokončení se dále míchá při teplotě varu pod zpětiým chladičem po dobu 3 hodin. Ochozením na teplotu produkt vykyetaluje.
Oddfitruje se, promyje smmsí ethanolu a vody (1:1) (objemově) a po překrystalování z ethanolu dá po vysušení na vzduchu (+)-2-rerkapto-1-(1-fenyleUy)))-1H-imidazo----arb0oyyridhydráa o t. t. 245,3 °C s (alfa) « + 84,7° (c = 1« CHjH).
K 80 dílům ethanolu, který byl před tím nasycen plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu hydrátu (+)-2-merkapto-1-(1-feiyrethyll1-lH-imidaool-5-karOQyymidu a 6 dílů Brneyyniklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětiým chladičem po dobu 2 hodin a potom se nechá vychladnout na teplotu místnou. ^о^гу-п^^! se odfiltruje a sfiltoovený koláč se prom-je ethanolem. Filtrát sy odppdí vy vakuu a zbytek se přečistí chromatoorafií na sloupci silikagelu zt použití chloroformu t l% methanolu jako yluiních činidel. Čistě frakce sy spooí t yluiní činidlo sy odppdí; zbytkem jy ( + )“1-(1-Уiyleetyy,11-1H-amitzoll-5“karOQtmid v podstatě bez svého (-)soomfru.
K míchanému a chlazenému (-10 °C) roztoku 3,7 άίί,ύ ^-Ί-11-eirylft^yl))-1H-iaidtzol-l-kprboQtmidu v 10 dílech pyridinu sy po kapkách pdidá během 1l minut 3,4 dílu fosforylchloridu. Směs sy ponechá vychladnout na teplotu místnost; pak sy zahřívá po dobu 1,1 hodiny na vroucí vodní lázni. Reakční směs se ochladí na teplotu míatnoosi a vlije na 210 dílů srnmsi ledu . s vodou. Vysráiený produkt sy od^lt^jy, promne vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok sy vysuSě, pdefiltrujy a odppaí. Pevný zbytek jy krystalován ze srnmsi 2,2*-oQ-bispropanu a ethanolu a jy (♦)-1-(1-fyirlfttyl)-1H-iaidetzO-5-kettooitrtl o teplotě tání 129,3 °C a má (alfa) » +40,16° (c »1 . %, CH-jOH).
Příklad?
A. K míchané smmsi 110 dílů (-)-2-(N-/1ieiIy,eet^yrltmiio)tceУcoiirilu a 1 100 dílů dimeth-lbenzynu sy po kapkách pdidá 70 dílů kyseliny mravenčí (slabě exotermní reakce). Po skončeném přidávání sy potoračuje v míchání nejprve 3 hodiny za teploty varu pod zpětiým chladičem (odlučovač vody) a dály během víkendu (přibližně 63'hodin) při teplotě místnost. Reakční směs sy zahřeje na 60 °C a promývá sy postupně vodu, roztokem h-árogefuuilěitanu sodného a zředěným louhem sodným a ky konci znovu dvakrát vodou· O^^^i^i^dická fáze sy oddděí, v-suuí, sfiltrujy a o^j^eaíí. Zbytek se krystaluje ' zy smmsi 80 dílů ethanolu a 108 dílů 2,2*-oQybispropanu. Produkt sy oodfltruje a po vysušení dá (-)-N-(kytuIlaУltll)-N-(11fyrnУet^l-.)vy výtěžku 46,1 % o t. t. 78,8 °C a s (alfa) - -60,7° (c = 1 %, CH^OH).
K 200 dílům ethan lu sy po částech přidá 16 dílů kovového sodíku, Kd-ž sy všechen sodík rozpussí, ethanl sy odddestluje a za tím sy přidá po kapkách 1 080 dílů zenu. Po skončeném přidávání sy ponechá na teplotu místnost. Potom sy po kapkách přidá při teplotě přibližně 11 °C roztok 60 dílů (-)-N-(yainmetlhrl)-N.-(1-ffuylftlyl)Otrataidu v 96 dílech mravenčenu a poté ' 90 dílů Směs sy míchá přes noc při teplotě místnou. Přidá se 300 dílů . vody a pak se dále míchá po dobu 11 minut.
Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje vodou. K spojeiým vodním podílím se přidá 300 dílů chloroformu. Všechno se zahřeje na 10 °C a oty-sfí zředěnou kyselinou solnou. Vrstvy se oddděí a vodní fáze se . extrahuje chloroformem. Spojené organické poddl- se vysuší, s^iltrují a po odpaření zbývá jako zbytek (-)-l¢-11-ly1Ul-2-OQOetlll)---(1ifuyιУtllyl)fortlmid.
K míchané siTsi 66 dílů (-)-N-11-1aan-2-OQoetlyl)---11fУuy|etl1yl)fartmidu, 36 dílů zředěné ^seliny solné, 200 dílů vody a 160 dílů ethanů se přidá po kapkách roztok 29 dílů tUcky anu draselného v 10 dílech vody. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání po dobu 3 hodin při teplotě varu reakční siTsi pod zpětným chladičem.- Odhozením na teplotu místnost produkt krys ta luje. Je sf^^ován, prom-S směsí ethantu a vody (1:1, objemově) a tykrysSatiztcí z ethantu po vysušení na vzduchu dá (-)22-rytktpSo-1-(2-fyuylyilyl)-1H-iridtzol-5-trbOox¢midlydrátu o t. t. 244,8 °C s (al^) = -81,8° (c = 1 ^, met^l^t^uo).
K 80 dílita ethanl^ který se před tím vyss-tl plynným amoniakem, se přidá 2,3 dílu (-)22mytktpto-1-(2 feu1leSl1l)-)H-amdtazol15-tabOQtmidl1drátu a 6 dílů RítlUf1nUklu. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se ponechá vychladnout na teplotu místnost. se od^l^uje a iiltaačuí koláč se promuje ethantem.
Filtrát se odpaaí za sníženého tlaku a odptařek se čistí chbomaaoogatfí pasáží vrstvou silikagelu za poouití směsi chloroformu a 1 % methanolu jako (lučních prostředků. Ze spojených čistých‘frakcí je - (luční činidlo odpařeno a jako zbytek se získá (-)-1-11ieuyrleSl1l)-1H5
-imidazol-5-karboxímidu v podstatě bez jeho ( + ) isomerů.
B. K míchanému a chlazenému (-10 °C) roztoku 3,7 dílů (-)-1-(1-f*enylethyl)-1 H-imidazol-5-karboxamidu v 50 dílech pyridinu se po kapkách přidá během 15 minut 3,4 díly.fosforylchloridu. Směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a pak se zahřívá na vroucí vodní lázni po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu míítnosti a pak se naleje do směsi 250 dílů ledu s vodou. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v chloroformu. Roztok se vysuSl, sfiltruje a odpstfí do sucha. Pevný odparek se krystaluje ze směsi kjk^-oxybispropanu a ethanolu a představuje (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5- . -karbooiiril o t. t. 128,7 °C s (alfa) = -40,23° (c - 1 %, CH-jOH).
Opakováním postupu podle příkladu 2-A a za pouužtí ekvivalentního mn^žV/í (+)-2-(N-/1-feoyletlyl/amino)aaeetoiiгils jeko výchozí sloučeniny se získá (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol^-karboxímid o t. t. 136,5 až 137 °C.
Opakováním postupu podle příkladu 2-B a za pouužtí ekvivalentního množní (+)-1-(1-fenyle thyl)-HH-ilnidaso----karSoaamiis namísto (-) isomerů, který se používá v uvedeném příkladě, st získá ( + )-1-(1-fe]nгletýl)-1H-imiddeoS---karrroitril o t. t. 97 až 99 °C.
Příklad 3
A. K míchané směsi 40 dílů ethanolu a 3 dílů ( + )-1-(1-f eoylelýl)-1H-imidazsl-5-kar0oxa- midu se pomalu přidá 10 dílů koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání při varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Potom se směs, ponechá vychladnout na teplotu a naaije na rozdrcený ·led. Ethanol se odcdestluje a vodní fáze se zalkalizuje louhem sodným a je třikrát extrahována chloroformem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaí. Odpsurek se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2-sxyrisprspanu. Sůl se odfiltruje, promyje 2,2*r0spbiapiemздem a po vysušení se získá R-l-etýlester 1-(alfametlylrenzyl)-5-iπlidazslkarrsxylsvé k/seliny ve formě sulfátu o t. t. 111· °C a (alfa)j° = +22,1° (c = 1 %, CH^OH).
B. Předchozí postup se opakoval s tím rozdílem, že (+)-1-(1-feoyletlyl)-1H-imidazol-5-karboxamid v něm používaný se nahradil ekvivalentním meostvím (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazsl-5-karboxamidu a tím se získal (-)-ethylester 1-(1-feoyletly’l)-1H-imidazo0-5-karboxylové kyseliny ve formě sulfátu o (alfa) = -22,5° (c = 1 %, CH^QH).
Příkladě
A. 49 dílů ethanol se nasytí při O °C uváděním plynného chlorovodíku. ·Pak se přidá 2,5 dílu (+)-1-(1-fenyletlyl)-1H-imiddazSl55kaabooittilu a zahřívá se za míchání a zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody. ZalkeJizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát*irlcSloreelaoeem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odppaří. Odparek se převede sůl ýseliny sírové v 2-propanolu a 2,2*-oxyrisarspanu, vysrážený sulfát se oddUtruje, promyje 2,2/-oxyrisprop(oeem a vysuší. Získá se sulfát R-C + l-etýlesteru 1-(alfιmetlylrenzyl)-5-imidazolkalbo>xylové kyseliny o t. t. 111,7 °C a s (tóf·)^0 = +22,4° (a = 1 «, CH3OH).
B. Předchozí postup se opakuje s tím rozdílem, že namísto (+)-1-(1-feoyletýl)-1H-imidazol-5-karbosiirils se použije ekvivalentního množtví (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karbosittrl. Získá se sufát (etlylesteгu-1-1)feiyetlhyl/-1H-imidazol55-kabboxylsvé kyselidy) s (alfa) = -22,3° (c = 1 %, CH-jOH).
Příklad 5
K míchané směsi 13 dílů (+)-1-(1-feoylet^yl)55-imidazolkarboxylsvé kyseliny a k 200 dílům 2-propanolu, zahřívaných k varu pod zpětným chladičem, se přidá 3,6 dílu (-)-aLfametlyl203116 benzenmethanaminu za dalšího míchání a zahřívání к varu pod zpětným chladičem, po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje (filtrát je ponechán stranou), promyje 2-propanolem a krystalizuje z 160 dílů 2-propanolu. Je odfiltrován a sušen během víkendu za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se (-)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 194 °C s (alfa)D = -51,0° (c = 1 %, voda).
К filtrátu (viz nahoře) se přidá 3,6 dílu (+)-alfa-methyl-benzenmethanaminu a pak se zahřívá к varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 10 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. VysráŽený produkt se odfiltruje, promyje 2-propanolem a suší za sníženého tlaku po dobu 4 hodin při 60 °C. Získá se (+)-alfa-methylbenzenmethanaminová sůl (+)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny o t. t. 190,3 °C a (alfa)D = +52,9° (с = 1 %, voda).
Příklad 6'
Směs 2,55 dílů (+)-alfa-methylbenzylaminové soli R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny a 24 dílů suchého absolutního alkoholu se za míchání nasytí chlorovodíkem. Po skončení sycení plynným chlorovodíkem se pokračuje v míchání po dobu 7 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž se dále uvádí chlorovodík. Reakční směs se odpaří a odparek se zředí 30 díly vody. pH získaného roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10.N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát trichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se rozpustí v 2,4 dílu 2-propanolu a roztok se sfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou sírovou a na chvíli zahřeje. Přidá se 2,2'-oxybispropan, až vznikne úplný zákal, a po tření tyčinkou o stěny a ochlazení v ledové lázni se produkt vysráží. Sfiltruje se, promyje směsí 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu a suší. Získá se v 80% výtěžku R-(+)-ethyl-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylátsulfát s (alfa) = = +22,5° (c = 0,1 %, H2O).
Příklad 7
Směs 2,55 dílu S—(-)-1-(1-fenylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové kyseliny ve formě soli s (-)-alfa-methylbenzenmethanaminem a 24 dílů absolutního ethanolu se za míchání sytí plynným chlorovodíkem. Po skončení se v míchání pokračuje po dobu 7 hodin při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem za dalšího uvádění plynného chlorovodíku. Reakční směs se odpaří a odparek se vezme do 30 dílů vody· pH roztoku se upraví na hodnotu 6 přídavkem 10 N louhu sodného a produkt se extrahuje třikrát za sebou trichlormethanem· Spojené extrakty se vysuší, sfiltrují a odpaří. Odparek se převede na nitrátovou sůl v methylbenzenu za chlazení ledovou lázní. Sůl se odfiltruje, promyje methylbenzenem a vysuší. Získá se 52 % dusičnanu S-(-)-ethylesteru kyseliny 1-(alfamethylbenzyl)-imidazol-5-karboxylové s (alfa) 3 = -31,9° (c = 0,1 %, H2O).
Příklade
A. Směs 1 dílu (+)-alfa-methylbenzylaminové soli kyseliny R-(+)-1-(alfemethylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové a 6 dílů 1 N louhu sodného se třepe v uzavřené* trubici tak dlouho, až všechna pevná látka se rozpustí. (pH = + 11). Získaný roztok se třepe pětkrát po dobu 1 minuty a to, když se vždy přidá 1,4 dílu 2,2'-oxybispropanu. Organické podíly se spojí (alkalická vodní fáze se ponechá pro další zpracování) a po odpaření se získá R-(+)-alfa-methylbenzylamin.
Alkalická vodní fáze (viz poznámku v předchozích řádcích uvedenou) se upraví na pH =
- 6,2 kyselinou octovou. Během chlazení směsí vody a ledu a tření tyčinkou o stěny nádoby se vysráží produkt. Je odfiltrován a krystalován dvakrát z 2-propanolu· Získá se po vysušení za sníženého tlaku po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C R-(+)-1-(alfa-methylbenzyl)-5-imidazolkarboxylové kyseliny o t. t. 155 °C s (alfa) s +65,9° (c = 1 %, H^O).
B. Při opakování předchozího postupu avšak s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního možství soli (-)-1-U-feyretthyl1-1H-imidazol-5-krrbO3ylové kyseliny s (-)-aiaa-methylbenzenmethanaminu se získá (-)-1-(1-feoyrlethyl)-1H-imidazžl-5-kabboxylžvé kyseliny o teplotě tání 155,2 °C s (alla)D = -67,8° (c = 0,1 %, H.,0).
Příklad 9
A. Směs 10 dílů R-( + )-1-(kiaiethhlbenzhl)-5-imidazolkarboxhlové kyseliny a 105 dílů sullinhlchloridu se míchá s zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 2,2*-oxhbispropanem. Vyhrážený produkt je odfiltrován, probyt 2,2 *-oxybispropanem a sušen; získá se (+)-1-(1-fenhlethhl)-1H-imidazol-5-karroo1lchlo£‘id-tydrochlorid ve výtěžku 90 %.
B. Směs 25,5 dílu (-)-1-(11lfolhLltthyl1-1H-imikažol-5-kabboxhlové kyseliny a 280 dílů sulliohΊctlžriiu se míchá a zahřívá k vabu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí ledovou lázní. Produkt krystaluje po přidání 2,2 -oxybispropaou. OOlitruje se, promyje 2,2*-oxyrispoopanem a po vysušení dá 94% výtěžek hydrocJhLoridové soli chloridu (-^-(Ι-Ιοι^^1)-1H-imidazol-5-kαrboxylžvé kyseliny·
Příkle^d 10
Směs 5,5 dílů hydrochloridu (+)-1-(1-leo1lettyl)-1H-imidazžl-5-karržOylctlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakčni směs po ochlazení se odpaaí. Odparek se rozpustí ve 100 dílech vody, zalkalizuje se hydroxidem sodným a produkt se extrahuje S^-oxibispropanem. Extrakt se vysuuí, sliltruje a odppaí. Odparek se převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaaoolu a 2,2'-žx1bisproaaou. Sůl se odlisuje, promije 2,2*-žxyrispžopaoem a po vysušení dá sullát (+)-meeth'r1e3teru kyseliny 1-(1-lenylettlyl--1H-imidazžl-5’karbžχ1lžvé o t. t. 103,8 °C s (alla) - + 20,51° (c = 1 %, CH^OH).
Příklad 11
Směs hydrochloridu ( + )-1-(1-leollettyl)-1H-imidazol-5-karržxoyl¢^t.žridu v m^tví 5,5 dílů a ^propano^ v mwožtví 80 dílů se míchá a zadívá k varu pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směs se ochladí a Odparek se rozpustí v 100 dílech vody a roztok se zalkalizuje louhem, sodným. Prodlet se extrahuje .2,2 * -žxyrispropímem. Extrakt · se vysuší, sliltruje a ž<ipař·í. Zbytek po odpaření se · převede na sůl kyseliny sírové v 2-aroaanolu a 2,2-oxyrisaroaaou. Sůl se odlisuje, promyje * 2,2'-žxyrispžapιoeem a po vysušení dá. 65% výtěžek hydrátu · síranu (♦J-p^py^ste™ kyseliny 1-(1-leo1lettyl) -IH-imidazol-5-karboxylové o t. t. 106 °C s (alla) * = +22,68 (c = 1 %, ΟΗ-^ΟΗ).
Příklad 12
Směs 5,5 dílu tydrochloridu (-)-1-(1-leoylettyl)-1H-imidazžl-5-karbž:nylchlžridu a 80 dílů methanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a odp^l Odparek se rozpětí ve vodě a roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným. Produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se vysuší, slil1^]^s;^e a ž<ipaai. Zbytek se po odpaření převede na síranovou sůl v 2-pržaaoolu a 2,2'-žX1bisaržaэou. Sůl se odlisuje a po vysušení dá 60% výtěžek sullátu (^met^y-esteru kyseliny 1-(1-lenllettyl·)-1H-imidazol^-karboxylové o t. t. 97,8 °C a s (alla) = -22,39°, (c = 1 %, CHyOH).
Příklad 13
Směs 5,4 dílu hydrochloridu (-)-1-(1-feoyletl'yl--1H-imiiazol-5-karbžOУlCh.ž.ridu a 80 dílů b-propano^u se . míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a ždpaaí. Oddarek se rozpětí ve vodě. Roztok se zalkalizuje 60% louhem sodným.
Produkt se extrahuje 2,2^^^5 propanem. Extrakt se vysuší, sliltruje a ždpaaí. Zbytek po odpaření se převede na síranovou sůl v 2-propanolu a 2,2*-оэогЬ1зргорапи. Sůl se odfiltruje a po vysušení dá 60% výtěžek hydrátu síranu (-)propylesteru kyseliny 1 -(1-ienylethyl)-1H-imidazol-5-karboxylové o t. t. 73,3 °C a s (alia) = -22,24° (c = 1 %, CH^OH).
Příkladu
Roztok 47,5 dílu suliátu (-)-etylesteru l-(-ifenyeethyl)-HH-imfaeoil-5-arbooxylové kyseliny v 500 dílech vody se sal—ali2uje 14 díly 50% louhu sodného. Produkt se dvakrát extrahuje 325 díly fictl-ruettaeu. Spojené extrakty se 7ysuší, sfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek je krystalován z 2,2lc)oybispr-paeu. Získá se (-Jethylester ll(lliel nylethyl)-HH-i-idaz-l-5-karbooyl-vé kyseliny.
Směs 12,21 dílů (-Uthylesteru kyseliny 1-(1-0feylettyl)-1H-imifaz-l-5-karb-oyl-vé, 1,9 dílu 61,8% suspenze hydridu sodného . v minerálním oleji a 50 , dílů h^:^oa^m^lt^^^y^<3osiott^rLamidu se zahřívá na 100 °C za uvádění plynného argonu a dále se po dobu 20 hodin při této teplotě míchá. Směs se ponechá vychladnout na teplotu -íítnooti a přidá se k ní 110 dílů benzenu. Pak se všechno promrje třikrát vodou. Organická iáze se vysuší, siiltruje a odpaří. Odparek se převede na hydrochlorid v 2-propanolu. Nečeštěná sůl se odfiltruje a překrystaluje z 2,2---0^bispropanu; získá se hУ<iзroc^lloгif ( + )ethylesteru 1-(1-0feylfttyl)-1Hl -imifaz-l-5-—arbooylové kyseliny o t. t. 139,5 °C.
Příklad 15
Směs 17,7 dílů kyseliny (-)-1-11ifely)eetУll)-)H-imidazol-5-karbooylové, 3,28 dílů hydroxidu sodného a 120 dílů 2-propanolu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se reakční směs zhomo-efezujf a potom ještě dále po dobu 1 hodiny. Během refltocování část produktu vykkrytaluje. Reakční směs se ponechá ^chladnout na teplotu místnooti a vykrystalováný produkt se oddiltruje; promrje se 2lpropanolem a po vysušení za sníženého tlaku se získá sodná sůl kyseliny (-)-1-11ofery)fetyyl)-1H-imidaz-l-5-karb-oyl-vé.
Směs 14,3 dílů sodné soli kyseliny (-)-1-U-fenylettyl)11H-imidaz-l-5-—arbooylové, 1,9 dílů 61,8% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji a 60 dílů hexan čety ltritmidu kyseliny f-tf-rečeé se míchá po dobu 20 hodin při 100 °C v argonové atmooféře. Směs se ponechá vychladnout na teplotu místnooti a vlije se do 150 dílů vody; promyje se třikrát 200 díly dichlorrettanu. Vodná vrstva se neutralizuje (pH 7) kyselinou octovou a produkt se ponechá vykkrytalovat; pak se oddiltruje, vysuší a po rekrystalizaci z ethanolu dá ( + )-1-( 1-f(nyrlehУ)l)11H-imidaz-l-5-kabbOJyrlov-u kyselinu o t. t. 188 °C.
Příklad- 16 dílů nitrátu R-l + í-etýlesteru kyseliny 1-(alfa-mfttylbeezyl)iridazol-5-karboxylové se rozpuutí ve vodě a roztok se zalkalizuje uhličianeem sodným. Chlorofo—vý extrakt se vysuší a odpeaí. Odparek se rozpuutí v fiis-pr-pyletteru a roztok se o—rseeí plynným chlorovodíkem, · přičemž se vysráží _ aLejovLt^ý poddl. Roopuutí se ve vodě, alkalizuje se hydroxidem amonným a volná báze se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a zbaví r-zuouUtědla. K odparku se · přidá jen málo fiit-ρr-pylfttfru a naočkuje se krystalem fllfttslfttfru
1-(alfarfttslbfezyl)irifaz-l-2-кarbC)osl-vé kyseliny. Po ochlazení po dobu 4 hodin při -20 °C produkt vykkrysaluje, je odfiltrován· a po vysušení se získá 20 dílů R-l + etýlesteru kyseHiW 1-(alfa-mfttylbenzyl)imifaz-l-5-кaгbooylαvé o t. D 67 °C a s ^1^1° = + 66° ( c = = 1 %, ethano!).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy opticky aktivních 91^1“1-(1-ίηιψ1θί1ν1-1”ΗΗ-1πι1ά8Ζθ1-5-ααΓ0θ]φ1ά.Ίύ, vyznačující se tím, že se racemické l-ll-fenylehyril-IH-iiiiaazol-l-aabZo^ylová kyselina nechá ·reagovat s jedním z opticky aktivních' isomerů 1-^еу^к^ЬуТетЗ.пи,· (-((inaftyDehyrlminu nebo 1-(21eaftyl).etlyflmieu, vzniklá nerozpustná sůl se oddděí a podrobí působení silné neooidduící minerální kyseliny a získaná opticky·aktivní (-((1feeyllehyl)-1H-imidazoΖ-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat, popřípadě po převedení na dhorid, · s esterifikaUi nín činidlem obsahiuícím alkylovou skupinu s · 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž clhorid opticky * aktivní ··(-(1-feeylethyl)-1H-iilidazzl-5kkrbboзyrlové kyseliny nebo jeho ·adiční sůl s kyseHnou se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 3 atomy uhLíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55719475A | 1975-03-10 | 1975-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203116B2 true CS203116B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=24224401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS761495A CS203116B2 (en) | 1975-03-10 | 1976-03-08 | Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51115473A (cs) |
| AT (1) | AT353262B (cs) |
| AU (1) | AU503733B2 (cs) |
| BE (1) | BE839120A (cs) |
| BG (1) | BG24806A3 (cs) |
| CA (1) | CA1066709A (cs) |
| CH (1) | CH629192A5 (cs) |
| CS (1) | CS203116B2 (cs) |
| DE (1) | DE2609573A1 (cs) |
| DK (1) | DK99376A (cs) |
| ES (1) | ES445450A1 (cs) |
| FI (1) | FI62292C (cs) |
| FR (1) | FR2318159A1 (cs) |
| GB (1) | GB1535566A (cs) |
| HU (1) | HU172026B (cs) |
| IE (1) | IE42652B1 (cs) |
| IL (1) | IL49190A (cs) |
| IT (1) | IT1057941B (cs) |
| LU (1) | LU74503A1 (cs) |
| NL (1) | NL7602444A (cs) |
| NO (1) | NO144884C (cs) |
| PL (1) | PL99926B1 (cs) |
| PT (1) | PT64879B (cs) |
| SE (1) | SE7601959L (cs) |
| SU (1) | SU677656A3 (cs) |
| YU (1) | YU60876A (cs) |
| ZA (1) | ZA761427B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE871675A (fr) * | 1977-12-02 | 1979-04-30 | Smithkline Corp | Procede de preparation de derives de l'imidazole |
| JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体 |
| PL149675B1 (pl) * | 1986-03-10 | 1990-03-31 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1-metyl0-1h-imidaz0l0karb0ksyl0weg0-5 | |
| RU2144022C1 (ru) * | 1995-10-30 | 2000-01-10 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения |
| JP5580287B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2014-08-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 改善された薬物速度論的および薬力学的特性を有するエトミデート類似体 |
| DK2802325T3 (en) | 2012-01-13 | 2017-03-13 | Massachusetts Gen Hospital | ANESTHETIC RELATIONS AND RELATED APPLICATIONS THEREOF |
-
1976
- 1976-02-13 CA CA245,697A patent/CA1066709A/en not_active Expired
- 1976-02-18 GB GB6339/76A patent/GB1535566A/en not_active Expired
- 1976-02-19 SE SE7601959A patent/SE7601959L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-23 ES ES445450A patent/ES445450A1/es not_active Expired
- 1976-03-01 FR FR7605762A patent/FR2318159A1/fr active Granted
- 1976-03-03 BE BE164793A patent/BE839120A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CH CH280676A patent/CH629192A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 CS CS761495A patent/CS203116B2/cs unknown
- 1976-03-08 NO NO760790A patent/NO144884C/no unknown
- 1976-03-08 DE DE19762609573 patent/DE2609573A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-08 JP JP51024280A patent/JPS51115473A/ja active Pending
- 1976-03-08 DK DK99376*#A patent/DK99376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-03-08 IT IT48460/76A patent/IT1057941B/it active
- 1976-03-08 LU LU74503A patent/LU74503A1/xx unknown
- 1976-03-09 AT AT171776A patent/AT353262B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 NL NL7602444A patent/NL7602444A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-09 IE IE482/76A patent/IE42652B1/en unknown
- 1976-03-09 FI FI760601A patent/FI62292C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 ZA ZA761427A patent/ZA761427B/xx unknown
- 1976-03-09 AU AU11806/76A patent/AU503733B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 YU YU00608/76A patent/YU60876A/xx unknown
- 1976-03-09 HU HU76JA00000750A patent/HU172026B/hu unknown
- 1976-03-09 PT PT64879A patent/PT64879B/pt unknown
- 1976-03-10 SU SU762329945A patent/SU677656A3/ru active
- 1976-03-10 IL IL49190A patent/IL49190A/xx unknown
- 1976-03-10 PL PL1976187827A patent/PL99926B1/pl unknown
- 1976-03-10 BG BG032575A patent/BG24806A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1066709A (en) | 1979-11-20 |
| NO760790L (cs) | 1976-09-13 |
| NO144884C (no) | 1981-12-02 |
| AT353262B (de) | 1979-11-12 |
| NL7602444A (nl) | 1976-09-14 |
| ATA171776A (de) | 1979-04-15 |
| YU60876A (en) | 1983-01-21 |
| FR2318159B1 (cs) | 1979-07-27 |
| DE2609573A1 (de) | 1976-09-30 |
| ZA761427B (en) | 1977-10-26 |
| HU172026B (hu) | 1978-05-28 |
| IE42652L (en) | 1976-09-10 |
| CH629192A5 (en) | 1982-04-15 |
| IL49190A (en) | 1980-07-31 |
| BG24806A3 (bg) | 1978-05-12 |
| SU677656A3 (ru) | 1979-07-30 |
| IL49190A0 (en) | 1976-05-31 |
| FI62292B (fi) | 1982-08-31 |
| FI760601A7 (cs) | 1976-09-11 |
| NO144884B (no) | 1981-08-24 |
| AU1180676A (en) | 1977-09-15 |
| IE42652B1 (en) | 1980-09-24 |
| AU503733B2 (en) | 1979-09-20 |
| IT1057941B (it) | 1982-03-30 |
| PT64879B (en) | 1978-02-06 |
| SE7601959L (sv) | 1976-09-13 |
| ES445450A1 (es) | 1977-10-16 |
| JPS51115473A (en) | 1976-10-12 |
| PL99926B1 (pl) | 1978-08-31 |
| FR2318159A1 (fr) | 1977-02-11 |
| BE839120A (nl) | 1976-09-03 |
| LU74503A1 (cs) | 1976-09-01 |
| GB1535566A (en) | 1978-12-13 |
| DK99376A (da) | 1976-09-11 |
| PT64879A (en) | 1976-04-01 |
| FI62292C (fi) | 1982-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185557B1 (pl) | Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| CA2914381A1 (en) | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine | |
| CS203116B2 (en) | Process for preparing optical active alkyl-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-amidozol-5-carboxylates | |
| US4585887A (en) | Process for the production of optically active 3-aminocarboxylic acid esters | |
| EP0309324A1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| KR101252309B1 (ko) | 이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법 | |
| BG65699B1 (bg) | Метод за синтез на познато тетразолово производно | |
| WO2017033212A1 (en) | Preparation of sacubitril and salt thereof and novel compounds used in the process | |
| AU2011222588B2 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| HRP20040057A2 (en) | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid | |
| CN101037411B (zh) | 一种四氢异喹啉外消旋体的拆分方法 | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| CA1276644C (fr) | Benzamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique | |
| NO168103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater | |
| HRP20000683A2 (en) | Process for the production of r-(+)-6-carboxamido-3-n-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole | |
| WO2016203500A2 (en) | Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril | |
| JP4682204B2 (ja) | ４，５−ジアミノシキミ酸の製造方法 | |
| JPH1059947A (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 | |
| JP2005504825A (ja) | キラルアミノ−ニトリルの製造および組成物 | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| EP4061799A1 (en) | Process of preparing arachidonoylethanolamine analogues | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 |