PL99926B1 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych,nizszych 1-/1-fenyloetylo/-1h-imidazolokarboksylanow-5 alkilowych - Google Patents
Sposob wytwarzania optycznie czynnych,nizszych 1-/1-fenyloetylo/-1h-imidazolokarboksylanow-5 alkilowych Download PDFInfo
- Publication number
- PL99926B1 PL99926B1 PL1976187827A PL18782776A PL99926B1 PL 99926 B1 PL99926 B1 PL 99926B1 PL 1976187827 A PL1976187827 A PL 1976187827A PL 18782776 A PL18782776 A PL 18782776A PL 99926 B1 PL99926 B1 PL 99926B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylethyl
- imidazole
- acid
- isomer
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych, nizszych l-(-l-fenyiloetyilo)-lH- -imidazolokarboksylanów-5 alkilowych o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza „nizsza grupe alkilowa, taka jak grupa metylowa, etylowa i propylowa oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi.Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci racematu i sposoby otrzymywania nie¬ których z nich opisano w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych nr 3354173.Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku, zwlaszcza izomery prawoskretne, o konfiguracji R sa bardzo uzyteczne jako krótkodzialajace srodki nasenne, a niektóre z nich sa obecnie stosowane i dobrze znane. Do zwiazków o wzorze przedstaw wionym na rysunku majacych duze znaczenie na¬ leza na przyklad (±)-l-(l-fenyloetylo)-imidazolo- karboksylan^5 metylu, ogólnie znany jako meto- midat, dostepny na rynkach Europy w postaci na¬ dajacego sie do wstrzykiwania srodka nasennego stosowanego w weterynarii, R-(+)-l-(fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksylan-5 etylu, ogólnie znany jako etomidat, który opisano w Arzneim-Forsch., 21 <8) 1234 (1971), Brit. J. Anaesthesia, 45, 1097 (1973) i Anaesthesist, 23, 15Ó (1974) oraz (±)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylan-5 propylu ogólnie znany jako propoksat. 2 Sposób wedlug wynalazku jest sposobem nowym, który umozliwia wytwarzanie czystych antypodów optycznych o wzorze przedstawionym na rysunku, zasadniczo nie zawierajacych innej konfiguracji, z raeemicznych prekursorów. Jest to bardzo ko¬ rzystne, poniewaz zmniejsza sie zaleznosc wytwa¬ rzania koncowego produktu w postaci czystych izomerów optycznych od dostepnosci optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ra- cemat kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbo- ksylowego-5 [poddaje sie reakcji z jednym z optycz¬ nie czynnych izomerów 1-fenyloetyloaminy, l-(na- ftylo-l)-etyloamiiny lub l-(naftylo-2)-etyloaminy, oddziela sie otrzymana nierozpuszczalna sól, pod¬ daje ja dzialaniu mocnego nieutleniajacego kwasu mineralnego i otrzymany optycznie czynny kwas 1 -< 1-fenyloetylo)-IH-imidazolokarboksylowy-5, ewentualnie po przeksztalceniu w chlorek kwaso- wy lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji ze srodkiem estryfikujacym zawierajacym nizsza grupe alkilowa.Wygodny sposób wytwarzania zasadniczo czy- __ stych zwiazków o wzorze przedstawionym na ry- sunku o konfiguracji R i S polega wedlug wyna¬ lazku na rozdzieleniu racematu kwasu l-(l-fenylo- etylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 na jego op¬ tycznie czynne odmiany enancjomorficzne i prze- ksztalceniu kazdego izomeru optycznego kwasu99 926 w zadany nizszy ester alkilowy znanymi sposoba¬ mi.Rozdzielenie' racematu kwasu l-(l-fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksyloweso-5 na jego izomery optyczne mozna przeprowadzic w ten sposób, ze tworzy sie sól z odpowiednia postacia izomeryczna odpowiedniej optycznie czynnej zasady, oddziela mechanicznie wytworzona, nierozpuszczalna sól diastereoizomeru i uwalnia odpowiedni wolny kwas znanym sposobem, na przyklad, traktujac sól od¬ powiednim kwasem, takim jak mocny nieutlenia- jacy kwas mineralny, w ilosci wystarczajacej do zobojetnienia zasady. Jezeli wyodrebnia sie kwas imidazolokarboksylowy, wówczas korzystnie wolna optycznie czynna zasade najpierw wyodrebnia sie z soli diastereoizomeru dodajac wodny roztwór al¬ kaliów do wartosci pH okolo 11. Nastepnie zasade te ekstrahuje sie odpowiednim, niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak na przyklad eter izopropylowy i zobojetnia lub .nieco zakwasza pozostala alkaliczna faze wodna odpowiednim kwasem, korzystnie niskoczasteczko- wym kwasem alkanokarboksylowym, takim jak kwas octowy, propionowy, itp. Podczas zobojetnia¬ nia wytraca sie zadany kwas imidazolokarboksy¬ lowy. W ten sposób odzyskuje sie optycznie czynna zasade stosowana do rozdzielania i konsekwentnie, zmniejsza sie do minimum zuzycie dodatkowych optycznie czystych reagentów.Wyzej wspomniane sole diastereoizomerów otrzy¬ muje sie w odpowiednim, obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak niskoczasteczkowy al- kanol, na przyklad etanol, propanol, propanol-2 itp., korzystnie utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia. Jako odpowiednie optycznie czynne za¬ sady stosuje sie na przyklad prawo- i lewoskretna 1-fenyloetyloamine, l-(naftylo-l)etyloamine i 1- -(naftylo-2)etyloamine, korzystnie 1-fenyloetylo- amine.Przykladowo, jezeli do roztworu racematu kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 w odpowiednim rozpuszczalniku doda sie R-(+)-l-fe- nyloetyloamine, wytraci sie zasadniczo czysta sól addycyjna kwasu R-(+)-l-(l-fenyloetylo)-lH-imida- zolokarboksylowiego i R^+)-l-fenyloetyloaminy, z której mozna otrzymac wolny, zasadniczo czysty, optycznie czynny kwas.Tak otrzymany kwas R-(+)-Ml-fenyloetylo)-lH- -imidazolokarboksylowy-5 lub jego sól addycyjna z R-(+)-l-fenyloetyloamina mozna latwo przeksztal¬ cic w R-(+)-l-(l-fenyloetylo(-lH-imjidazolokarbok- sylan-5 nizszego alkilu, oznaczony dalej jako R- -(+)(l)i znanymi sposobami estryfikacji, na przy¬ klad utrzymujac w stanie wrzenia kwas lub jego sól addycyjna w odpowiednim niskoczasteczkowym alkoholu w obecnosci odpowiedniego mocnego riiie- utleniajacego kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy. Alternatywnie, kwas R-(+) mozna znanymi sposobami przeksztalcic w halogenek acylowy i poddac go reakcji z odpo¬ wiednim nieskoczasteczkowym alkanolem, otrzy¬ mujac ester.Na przyklad, grupe karboksylowa kwasu mozna latwo przeksztalcic w grupe chlorokarbonylowa na drodze reakcji kwasu z takimi nosnikami chloru jak Chlorek oksalilu, chlorek sulfinylu (tionylu), chlorek sulfurylu, tlenochlorek fosforu, trójchlo¬ rek forsforu i pieciochlorek fosforu, przy czym ko¬ rzystny jest chlorek sulfinylu. Tak otrzymany produkt R—(+)(!) mozna dalej oczyszczac znanymi sposobami, i w razie potrzeby, przeksztalcic w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami na drodze reakcji z odpowiednim kwa¬ sem. Ten sam sposób mozna, po dokonaniu nie- zbednych zmian, zastosowac do wyodrebnienia kwasu S-(-)-l-(1-fenyioetylo)-!H-imidazolokarbo- ksylowego-5 stosujac odmiane S-(-) optycznie czynnej zasady. Podobnie, estryfikacja tak otrzy¬ manego kwasu S-(-) prowadzi do otrzymania estru S-(-) o wzorze przedstawionym na rysunku, ozna¬ czonego dalej S^(-)(l).Po usunieciu ze srodowiska kwasu R-(+) lub S-(-) w postaci soli diastereoizomeru, pozostaly w roztworze enanojomer mozna odzyisikac znanymi metodami, na przyklad, na drodze zatezenia cieczy macierzystej, z której wytracila sie sól diastereoi¬ zomeru lub na drodze rozcienczenia odpowiednim nierozpuszczajacym rozpuszcaalnikieni i prze¬ ksztalcic w nizszy ester alkilowy o wzorze przed- stawionym na rysunku o odpowiedniej konfigu¬ racji.Racemat kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolo- karboksylowego-5 stosowany jako substrat opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3354173 i mozna go otrzymac sposobem podanym w tym opisie. N Zasadniczo czyste optycznie izomery kwasu l-.(l-fenyloetylo)^lH-imidazolokarboksylowego-6 i jego soli addycyjnych z optycznie czynnymi za¬ sadami, wlasciwie nie zawierajace innych odpo¬ wiednich enancjomerów sa zwiazkami nowymi.Oprócz soli z zasadami prawo- i lewoskretne kwa¬ sy imidazolakarboksylowe moga równiez tworzyc sole addycyjne z kwasami.Przedstawione nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Jezeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czesci sa czesciami wagowymi, a symbol (a) oznacza a^°. 45 Przyklad I. Do utrzymywanej w temperaturze wrzenia mieszaniny 13 czesci kwasu (+)-l-{l-leT nyloetylo)imidazolokarboksyllowego-5 i 200 czesci propanolu-2 dodaje sie, mieszajac,, 3,6 czesci (-)Htt-metylofenylometyloaminy, po czym calosc M miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia, w ciagu minut. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do oziebienia do temperatury pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie, odrzucajac przesacz, przemy¬ wa pTopanolem-2 i krystalizuje ze 160 czesci pro- 55 panolu-2. Produkt odsacza sie i suszy przez 2 do¬ by pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60*0. Otrzymuje sie sól kwasu i(-)-l- --lH-imidazolokarboksylowego-5 i (-)-a-metylofe- nylometyloaminy, o temperaturze topnienia 194°C 60 [o]d = —51,0° (c = 1%, woda).Do przesaczu dodaje sie 3,6 czescir (+)- fenylornetyloaminy i calosc miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do oziebienia do tempe- 65 ratury pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie,5 przemywa propanolem-2 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60°C w ciagu 4 godzin, otrzymujac sól kwasu (+)-l-(il-fenyloetylo)-lH-iimi- dazolokarboksylówego-5 i (+)^a-metylofenylome- tylóaminy o temperaturze topnienia 190,3°C, [«]D = = +52,9° (c=l%, woda).Przyklad II. Mieszana mieszanine 2,55 czesci soli (+)-a-metylobenzyloaminy i kwasu R^(+)-l- -(a-metylobenzylo)-imidazolokarboksylowego-5 oraz 24 czesci suchego etanolu absolutnego nasyca sie gazowym chlorowodorem. Calosc miesza sie jeszcze, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin, nadal przepuszczajac przez mieszanine gazowy chlorowodór.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i po¬ zostalosc miesza sie z 30 czesciami wódy. pH uzyskanego roztworu doprowadza sie do wartosci 6 za pomoca 10 n roztworu wodorotlenku sodowego d produkt ekstrahuje sie trzykrotnie trójchlorome- tanem.Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowu¬ je. Pozostalosc rozrabia sie z 2,4 czesci propanolu-2 i roztwór saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem siarkowym i na moment ogrzewa, dodaje sie eter izopropylowy az do zmetnienia i, po potarciu, podczas oziebiania na lazni lodowej wytraca sie produkt. Po odsaczeniu, przemyciu mieszanina pro¬ panolu-2 i eteru izopropylowego i wysuszeniu otrzymuje sie siarczan IM+)-l-(a-metylobenzylo) imidazolokarboksylanuJ5 etylu z wydajnoscia 80%; [a] = + 22,5° Przyklad III. Mieszana mieszanine 2,55 czesci soli kwasu S-(-)-l-(il-fenyloetylo)-lH-imidazolokar- boksylowego-5 i (-)-a-metylofenylometyloaminy oraz 24 czesci suchego absolutnego etanolu nasyca sie gazowym chlorowodorem. Calosc miesza sie jeszcze, utrzymujac- w stanie wrzenia, w ciagu 7 godzin, nadal przepuszczajac przez mieszanine gazowy chlorowodór.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i po¬ zostalosc miesza sie z 30 czesciami wody. pH uzy¬ skanego roztworu doprowadza sie do wartosci 6 za pomoca 10 n roztworu wodorotlenku sodowego i produkt ekstrahuje sie trzykrotnie trójchlorome¬ tanem. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w azotan w metylobenzenie, oziebiajac mieszanine reakcyjna na lazni lodowej. Sól odsacza sie, przemywa mety¬ lobenzenem i suszy. Otrzymuje sie S-(-)-l-(a-me- tylobenzylo)imidazolokarboksylanu-5 etylu (wydaj¬ nosc 52%); [a] =i—31,9° (c=0,l%, H20).Przyklad IV. A. Mieszanine 1 czesci 'soli (+)-a-metylobenzyloaminy i kwasu R-.(+)-l-(a-me- tylobenzylo(imidazolokarboksylowego-5 oraz 6 czesci 1 n roztworu wodorotlenku sodowego wytraca sie w zamknietej probówce az do rozpuszczenia sub¬ stancji stalej (ipH=±ll). Otrzymany roztwór wy¬ traca sie pieciokrotnie w ciagu minuty, za kazdym razem dodajac 1,4 czesci eteru izopropylowego. Fa¬ zy organiczne laczy sie, odrzucajac alkaliczna faze wodna i odparowuje.Otrzymuje sie Rn(+)-«-metylobenzyloamine. pH alkalicznej fazy wodnej doprowadza sie do wartosci 6.2 za pomoca kwasu octowego. Po oziebieniu na 926 6 lazni rwodno-lodowej i potarciu wytraca sie pro¬ dukt. Po odsaczeniu, dwukrotnej krystalizacji z pro¬ panolu-2 i wysuszeniu, w ciagu 3 godzin, pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60^C, otrzymuje sie kwas R-{+)-l-aHmetylobenzylo)-imi- dazolokarboksylowy-5, o temperaturze topnienia 155°C; [a] =65,9 (c=l%, H^O).B. Postepujac wyzej opisanym sposobem lecz stosujac sól kwasu <-)-l-(l-fenyloetylo)-ilH-imida- zolokarboksylowego-5 i (—)- aminy w równowaznej ilosci otrzymuje sie kwas (—)-l(l-fenyloetylo)lH-imidazolokarboksylowy-5 o temperaturze topnienia 155,2°C; [a]D =—67,8^0 (c=0,l%, H20).Przyklad V. A. Mieszanine 10 czesci kwasu R-(+)-l-(aHmetylofbenzylo)imidazolokarboksylowego- -5 i 105 czesci chlorku sulfinylu miesza sie, utrzy¬ mujac w stanie wrzenia, w, ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i roz- ciencza eterem izopropylowym. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i su¬ szy.Otrzymuje sie chlorowodorek chlorku (+)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 z wydaj¬ noscia 90%.B. Mieszanine 25,5 czesci kwasu (-)-l-(l-fenylo- etylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 i 2r80 czesci chlorku sulfinylu miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie na lazni lodowej. Po dodaniu eteru izopropylowego wykrystalizowuje produkt, który odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje sie chlorowodorek chlorku (-)^l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 z wy¬ dajnoscia 94%.Przyklad VI. Mieszanine 5,5 czesci • chloro¬ wodorku chlorku (+)-l-(-fenyloetylo)^lH-imidazo- lokarbonylu-5 i 80 czesci metanolu miesza sie przez 40 noc utrzymujac w stanie wrzenia. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 czesciach wody, alka- lizuje za pomoca wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje produkt eterem izopropylowym. Ekstrakt su- 45 szy sie, saczy i zateza.Pozostalosc przeksztalca sie w siarczan w mie¬ szaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym.Sód odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje sie, z wydajnoscia 73%, siarczan 50 (+)-!-i 1-fenyloetyloMH-imidazolokariboksylanu-5 metylu o temperaturze topnienia 103,8°C, [a] =* +20,51° (c=l%, -CHsOH).Przyklad VII. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku <+)-il-(l-fenyloetylo)-lH-imidazo- 55 lokarbonylu-5 i 80 czesci propanolu-1 miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia, przez noc. Nastepnie mieszanine oziebia sie, zateza, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 czesciach wody. Roztwór alka- lizuje sie za pomoca roztworu wodorotlenku sodo- 60 wego. Produkt ekstrahuje sie eterem izopropylo¬ wym, a ekstrakt suszy sie, saczy i zateza. Pozo¬ stalosc przeksztalca sie w siarczan w mieszaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy 65 otrzymujac, z wydajnoscia 65%, wodzian siarczanu9»?2* (+)-l-Cl-fenyloetylo)-1H-imidazoJokarbpksylanu-5 propylu o temperaturze topnienia 106°C, [a]= + 22,68° (c=l% CH,OH), Przyklad VIII. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku (—)-l-(l-fenyloetylo)-iH-imidazo- Jpkarbonylu 5 i 86 czesci metanolu miesza sie przez noc utrzymujac w sttanie wrzenia. Nastanie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i zateza, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór alkaUrzuje sie 60% roztworem wodorotlenku sodowego.Produkt ekstrahuje sie eterem izopropylowym, ekstrakt suszy sie, saczy i zateza. Pozostalosc prze¬ ksztalca sie;w siarczan w mieszaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac z wydajnoscia 60% siarczan (-)-l- ^l-fenylóetylo)-lH-imidazolokarboks^lanu-5 metylu o temperaturze topnienia 97,8°C, [a] =—22,39° (c^l%, GH/)H).Przyklad IX. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku {-)-l-<-l-fenyloetylo)-lH-imidazo- lokarbonylu-5 d 80 czesci propanolu-1 miesza sie przez noc utrzymujac w stanie wrzenia. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i zateza, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór alkalizu¬ je sie za pomoca 60% roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Produkt ekstrahuje sie eterem izopropy¬ lowym, ekstrakt suszy sie, saczy i zateza., Pozostalosc przeksztalca sie w siarczan w mie¬ szaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie i suszy, uzyskujac (wydajnosc 60%) wodzian siarczanu <-)nl- lofcariboiksylanu-5 propylu o temperaturze topnie¬ nia 73,3°C, [a] =—22,24° (c=l%, CH3ÓH).Przyklad X. 40 czesci azotanu R-(+)-l-(a-me- tylobenzylo)-imidazolokarboksylanu-5 etylu roz¬ puszcza sie W wodzie i roztwór alkalizuje sie weg¬ lanem sodowym. Po ekstrakcji chloroformem faze organiczna suszy sie i zateza.' Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze izopropylowym i roztwór za¬ kwasza sie gazowym chlorowodorem, czemu towa¬ rzyszy wydzielanie sie substancji oleistej. Roz¬ puszcza sie ja w wodzie, alkalizuje wodorotlenkiem amonowym i wodna zasade ekstrahuje sie chloro¬ formem.Ekstrakt suszy sie i zateza. Do pozostalosci do¬ daje sie kilka czesci eteru izopropylowego i calosc zaszczepia sie krysztalami dl-l(a-metylobenzylo)- -imidazolokarboksylanu-5 etylu. Po czterogodzin¬ nym oziebieniu w temperaturze -^20°C odsacza sie wytracony produkt i suszy. Otrzymuje sie 20 czesci Rn(+)-l-(a^metylobenzylo)-imidazolokarboksylanu-5 etylu o temperaturze topnienia 67°C, a ^=+66° (c = l%, etanol). PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sfposób wytwarzania optycznie czynnych, niz¬ szych l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylanów- -5 alkilowych, znamienny tym, ze racemat kwasu 1- -(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 pod¬ daje sie reakcji z jednym z optycznie czynnych izomerów 1-fenyloetyloaminy, l- aminy lub l-(naftylo^2)etyloaminy, oddziela sie otrzymana nierozpuszczalna sól, poddajac ja dzia- $ laniu mocnego, nieutleniajacego kwasu mineralne¬ go, a otrzymany optycznie czynny kwas Ml-feny- loetylo)-lH-imidazolokarfooksylowy-5, ewentualnie po przeksztalceniu w chlorek kwasowy lub jego 5 sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji ze srodkiem estryfikujacym zawierajacym nizsza gru¬ pe alkilowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nizszego (-)-l-(l-fe- 10 nyloetylo)-lH-imidazolokarboksylanu-5 alkilowego zasadniczo wolnego od izomeru (+) kwas (±)-l- nyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowy-5 miesza sie z izomerem <—)zasadniczo wolnym od izomeru¦•0+l zasady takiej jak 1-fenyloetyloamina, Mnaft^lo-i)- 15 -etyloamina i l-(naftyloT2)etyloamina, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i mechanicznie od- dziela nierozpuszczalna sól kwasu <-)-l- etylo)-lH-imidazolokarboksylowego^5 i (—) zasady, która nastepnie poddaje sie dzialaniu mocnego, 20 nieutleniajacego kwasu mineralnego, po czym otrzymany kwas (-)-l- . karboksylowy-5 estryfikuje sie niskoczasteczko¬ wym, alkilowym srodkiem estryfikujacym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania <-HM;l-fenyloetyk)-ljl- -imidazolokarboksylanu-S^etylu, zasadniczo wolne¬ go od izomeru (+), kwas (±)-Ml-fenyloetylo)-lH- -imidazolokarboksylowy-5 miesza sie z (-)-l-fe- nyloetyloamina zasadniczo wolna od izomeru (+), w niskoczasteczkowym alkanolu, mechanicznie od¬ dziela sie nierozpuszczalna sól kwasu (-)-l-(l-fe- nyloetylQ)-lH-imidazotolokar,boksylowego-5 i (-)- -1-fenyloetyloaminy, która poddaje sie dzialaniu mocnego nieutleniajacego kwasu mineralnego, po czym estryfikuje sie otrzymany kwas (-)-l-(l-fe- nyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowy-5.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nizszego (+)-l^(l-feny- 40 loetylo)^lH-imidazolokarboksylanu^5 alkilowego za- zasadniczo wolnego od izomeru (—), kwas (±)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowy-5 miesza sie z izomerem (+) zasadniczo wolnym od izomeru (—)zasady, takiej jak 1-fenyloetyloamina, l-(nafty- 45 lo-l)-etyloamina i l-(naftylo-2)-etykamina w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, mechanicznie oddziela nierozpuszczalna sól kwasu (+)-»l-(l-feny- loetyloMH-imidazolokarboksylowego-5 i zasady (+), która poddaje sie dzialaniu mocnego, nieutle- 50 niajacego kwasu mineralnego, po czym otrzymany kwas (+)-l^(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksy- lowy-5 estryfikuje sie niskoczasteczkowym, alkilo¬ wym srodkiem estryfikujacym.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku wytwarzania nizszego (-)-l-(l-fenylo- etylo)-lHHimidazolokarboksylanu-5 alkilowego za¬ sadniczo wolnego od izomeru <+), kwas (±)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-.imidazolokarboksylowy-5 miesza sie z izomerem <—) zasadniczo wolnym od izo- •o meru <+) zasady, takiej jak 1-fenyloetyloamina, ln(naftylo-l)-etyloamina i l-(naftylo^2)-etyloamina w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, mecha¬ nicznie oddziela sie nierozpuszczalna sól kwasu (.-)- -l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 w i zasady (-7-), która poddaje sie dzialaniu mocnego 25 30 3599 926 9 10 nieutleniajacego kwasu mineralnego, przeksztalca sie grupe karboksylowa otrzymanego kwasu (-)-l- -(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 w grupe chlorokarbonylowa, po czym otrzymany chlorek (-)-l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbony- lu-5 poddaje sie reakcji z niskoczasteczkowym al- kanolem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-M-(l-fenyloetylo)-lH- -imidazolokarboksylanu-5 etylu, zasadniczo wol¬ nego od izomeru (+), kwas (±)-Ml-fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksylowy-5 miesza sie z (-)-l- -fenyloetyloamina zasadniczo wolna od izomeru <+) w niskoczasteczkowym alkanolu, mechanicznie oddziela nierozpuszczalna sól kwasu (-)-l-(l-fenylo- etylo)HiH-imidazolokarboksylowego-5 i (-)-l-fenylo- etyloaminy, k)t6ra poddaje sie dzialaniu mocnego nieutleniajacego kwasu mineralnego, przeksztalca sie grupe karboksylowa otrzymanego kwasu (-)-l- -(-1-fenyloetylo)-lH-Imidazolokarboksylowego-5 w grupe chlorokarbonylowa na drodze reakcji z chlorkiem tionylu, po czym otrzymany chlorek (-)-l^(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 pod¬ daje sie reakcji z etanolem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nizszego (+)-l^(l-feny- loetylo)-lH-imidazolokarboksylanu-5 alkilowego za¬ sadniczo wolnego od izomeru <—), kwas (±)-l-(l-fe- nyloetylo)-lH-imidazolokarbaksylowy-5 miesza sie 10 IB 20 25 30 z izomerem (+) zasadniczo wolnym od izomeru (—) zasady, takiej jak 1-fenyloetyloamina, Mnaftylo- -l)etyloamina i l- nym rozpuszczalniku organicznym, mechanicznie oddziela sie nierozpuszczalna sóll kwasu (+)h1-(1-fe¬ nyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 i zasady (+), która poddaje sie dzialaniu mocnego, nieutle¬ niajacego kwasu mineralnego, przeksztalca sie grupe karboksylowa otrzymanego kwasu (+)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 w gru¬ pe chlorokarbonylowa, po czym otrzymany chlorek (+)-l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 pod¬ daje sie reakcji z niskoczasteczkowym alkanolem.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (+)Hl-(l-fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksylanu-5 etylu zasadniczo wol¬ nego od izomeru <—), kwas (±)-lH(l-fenyloetylo)- -lH-imidazolokariboksylowyH5 miesza sie z (±M-fe- nyloetyloamina zasadniczo wolna od izomeru {—) w niskoczasteczkowym alkanolu, mechanicznie od¬ dziela sie nierozpuszczalna sól kwasu <+)-l-(l-fe- nyloetylo)-iliH-imidazolokariboksylowego-5 i (+M- -fenyloetyloaminy, która poddaje sie dzialaniu mocnego, nieutleniajacego kwasu mineralnego, przeksztalca sie grupe karboksylowa otrzymanego kwasu (+)-Ml-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksy- lowego-5 w grupe chlorokarbonylowa na drodze reakcji z chlorkiem tionylu, ipo czym otrzymany chlorek (+)-l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbony- lu-5 poddaje sie reakcji z etanolem. N R-OOC^J V CH-CH: Wzór PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55719475A | 1975-03-10 | 1975-03-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL99926B1 true PL99926B1 (pl) | 1978-08-31 |
Family
ID=24224401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976187827A PL99926B1 (pl) | 1975-03-10 | 1976-03-10 | Sposob wytwarzania optycznie czynnych,nizszych 1-/1-fenyloetylo/-1h-imidazolokarboksylanow-5 alkilowych |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51115473A (pl) |
AT (1) | AT353262B (pl) |
AU (1) | AU503733B2 (pl) |
BE (1) | BE839120A (pl) |
BG (1) | BG24806A3 (pl) |
CA (1) | CA1066709A (pl) |
CH (1) | CH629192A5 (pl) |
CS (1) | CS203116B2 (pl) |
DE (1) | DE2609573A1 (pl) |
DK (1) | DK99376A (pl) |
ES (1) | ES445450A1 (pl) |
FI (1) | FI62292C (pl) |
FR (1) | FR2318159A1 (pl) |
GB (1) | GB1535566A (pl) |
HU (1) | HU172026B (pl) |
IE (1) | IE42652B1 (pl) |
IL (1) | IL49190A (pl) |
IT (1) | IT1057941B (pl) |
LU (1) | LU74503A1 (pl) |
NL (1) | NL7602444A (pl) |
NO (1) | NO144884C (pl) |
PL (1) | PL99926B1 (pl) |
PT (1) | PT64879B (pl) |
SE (1) | SE7601959L (pl) |
SU (1) | SU677656A3 (pl) |
YU (1) | YU60876A (pl) |
ZA (1) | ZA761427B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE871675A (fr) * | 1977-12-02 | 1979-04-30 | Smithkline Corp | Procede de preparation de derives de l'imidazole |
JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 4−クロロ−2−フエニルイミダゾ−ル−5−酢酸誘導体 |
PL149675B1 (pl) * | 1986-03-10 | 1990-03-31 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1-metyl0-1h-imidaz0l0karb0ksyl0weg0-5 | |
CN102046607B (zh) * | 2008-03-31 | 2014-06-11 | 通用医疗公司 | 具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物 |
WO2013106717A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | The General Hospital Corporation | Anesthetic compounds and related methods of use |
-
1976
- 1976-02-13 CA CA245,697A patent/CA1066709A/en not_active Expired
- 1976-02-18 GB GB6339/76A patent/GB1535566A/en not_active Expired
- 1976-02-19 SE SE7601959A patent/SE7601959L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-23 ES ES445450A patent/ES445450A1/es not_active Expired
- 1976-03-01 FR FR7605762A patent/FR2318159A1/fr active Granted
- 1976-03-03 BE BE164793A patent/BE839120A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CH CH280676A patent/CH629192A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 IT IT48460/76A patent/IT1057941B/it active
- 1976-03-08 DE DE19762609573 patent/DE2609573A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-08 NO NO760790A patent/NO144884C/no unknown
- 1976-03-08 DK DK99376*#A patent/DK99376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-03-08 CS CS761495A patent/CS203116B2/cs unknown
- 1976-03-08 LU LU74503A patent/LU74503A1/xx unknown
- 1976-03-08 JP JP51024280A patent/JPS51115473A/ja active Pending
- 1976-03-09 IE IE482/76A patent/IE42652B1/en unknown
- 1976-03-09 ZA ZA761427A patent/ZA761427B/xx unknown
- 1976-03-09 PT PT64879A patent/PT64879B/pt unknown
- 1976-03-09 AT AT171776A patent/AT353262B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 FI FI760601A patent/FI62292C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 NL NL7602444A patent/NL7602444A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-09 YU YU00608/76A patent/YU60876A/xx unknown
- 1976-03-09 AU AU11806/76A patent/AU503733B2/en not_active Expired
- 1976-03-09 HU HU76JA00000750A patent/HU172026B/hu unknown
- 1976-03-10 BG BG7600032575A patent/BG24806A3/xx unknown
- 1976-03-10 SU SU762329945A patent/SU677656A3/ru active
- 1976-03-10 PL PL1976187827A patent/PL99926B1/pl unknown
- 1976-03-10 IL IL49190A patent/IL49190A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7602444A (nl) | 1976-09-14 |
CH629192A5 (en) | 1982-04-15 |
IL49190A (en) | 1980-07-31 |
BE839120A (nl) | 1976-09-03 |
FI62292B (fi) | 1982-08-31 |
FI62292C (fi) | 1982-12-10 |
SE7601959L (sv) | 1976-09-13 |
FR2318159B1 (pl) | 1979-07-27 |
IE42652B1 (en) | 1980-09-24 |
IL49190A0 (en) | 1976-05-31 |
PT64879A (en) | 1976-04-01 |
NO760790L (pl) | 1976-09-13 |
AT353262B (de) | 1979-11-12 |
ATA171776A (de) | 1979-04-15 |
JPS51115473A (en) | 1976-10-12 |
SU677656A3 (ru) | 1979-07-30 |
YU60876A (en) | 1983-01-21 |
LU74503A1 (pl) | 1976-09-01 |
AU1180676A (en) | 1977-09-15 |
GB1535566A (en) | 1978-12-13 |
HU172026B (hu) | 1978-05-28 |
IE42652L (en) | 1976-09-10 |
CA1066709A (en) | 1979-11-20 |
FR2318159A1 (fr) | 1977-02-11 |
DK99376A (da) | 1976-09-11 |
CS203116B2 (en) | 1981-02-27 |
BG24806A3 (en) | 1978-05-12 |
NO144884B (no) | 1981-08-24 |
AU503733B2 (en) | 1979-09-20 |
IT1057941B (it) | 1982-03-30 |
FI760601A (pl) | 1976-09-11 |
NO144884C (no) | 1981-12-02 |
PT64879B (en) | 1978-02-06 |
DE2609573A1 (de) | 1976-09-30 |
ES445450A1 (es) | 1977-10-16 |
ZA761427B (en) | 1977-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69814608T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-thienylamin-derivaten | |
EA006198B1 (ru) | Способ получения клопидогрела | |
PL185557B1 (pl) | Sposób wydzielania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego | |
US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
PL99926B1 (pl) | Sposob wytwarzania optycznie czynnych,nizszych 1-/1-fenyloetylo/-1h-imidazolokarboksylanow-5 alkilowych | |
JP3007050B2 (ja) | イミダゾベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
PL126532B1 (en) | Method of separating derivatives of 5-aryl-2,3,4-4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole | |
SU479290A3 (ru) | Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов | |
US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
KR20120090940A (ko) | 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 | |
JPH07224077A (ja) | 9−(z)−レチノイン酸の製法 | |
AU679704B2 (en) | Process for preparing enantiomerically pure 6-((4-chlorophenyl)(1H-triazol-1,2,4-triazol-1-YL)methyl)- 1-methyl-1H-benzotriazole | |
PL204820B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (R)-(-)-2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)octowego oraz sole diastereoizomeryczne | |
MXPA01003032A (es) | Proceso para la preparacion de monohidrato de monohidrocloruro de (-)-a-difluorometilornitina. | |
US20040073057A1 (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters | |
US2875227A (en) | Ephedrine salts of 7-carboethoxy-3-acetylthioheptanoic acid | |
HU186530B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
SU978729A3 (ru) | Способ получени транс- @ -5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8 @ ,9-октагидро-2н-пиррол-[3,4- @ ]-хинолинов или их аддитивных солей кислоты | |
CH634288A5 (fr) | Pantoate de guanidine. | |
FR2478103A1 (fr) | Esters de cephapirine, leurs sels et leurs procedes de fabrication | |
SU488405A3 (ru) | Способ получени 9 -метилстероидов | |
PL51500B1 (pl) | ||
PL117076B1 (en) | Process for manufacturing diaromatic o-/aminoalkyl/-oximesimov | |
CH377335A (fr) | Procédé de dédoublement d'un acide-alcool-cyclique | |
CH550148A (fr) | Procede de preparation de sels d'acides p-dihydroxybenzenedisulfoniques. |