La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux sels d'acides p-dihydroxybenzénedisulfoniques qui répondent à la
EMI1.1
<tb> formule <SEP> générale: <SEP> OH
<tb> ti.HO,S <SEP> O,H.B
<tb> <SEP> OH
<tb> dans laquelle B désigne un composé basique azoté comme l'ammoniac, les amines alcoyliques, alcanoliques, aryliques, alcoylaryliques, les cyclamines et en général tous les composés basiques azotés qui puissent former des sels avec l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique.
Les composés préparés selon l'invention sont intéressants comme hémostatiques et comme protecteurs de la fragilité capillaire.
On détermine l'activité in vivo, pour l'action hémostatique au moyen de la méthode de Roskam modifiée par Laporte dans l'oreille du lapin, et l'action protectrice sur les capillaires par la méthode de Beach et Steinetz. L'index thérapeutique (rapport entre la DL50 et le TE50) est trés favorable étant donné leur grande activité et leur faible toxicité.
Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait agir l'anion d'un acide p-dihydroxybenzénedisulfonique avec le cation de la base azotée de formule B, ceci peut être fait par neutralisation ou en ce que l'on effectue une double décomposition entre un sel de cation métallique de l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique et un sel de la base B et d'un autre acide. II est préférable que l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique de départ soit exempt d'impuretés comme de petites quantités d'éléments métalliques.
Pour obtenir cette condition, on peut utiliser une nouvelle méthode d'obtention, à partir de sels de l'acide p-dihydroxybenzènemonosulfonique. Pour ce faire il est nécessaire de procéder préalablement à la déshydratation du sel cité en le chauffant avec une association de liquides qui forment un azéotrope avec l'eau et en distillant la quantité de liquide nécessaire pour obtenir le mélange anhydre du sel et des solvants. Postérieurement on procède à la sulfonation en traitant le mélange avec l'acide sulfonant, de sorte que le sulfate du sel formé, par exemple sulfate de potassium ou sulfate de calcium, puisse être séparé du mélange une fois la réaction finie.
A partir de la solution aqueuse, alcoolique ou dans n'importe quel autre solvant de l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique ainsi formé et séparé du sel insoluble, on peut obtenir les sels de l'acide cité soit par neutralisation, soit par double décomposition, a partir du sel approprié, quel qu'il soit. La préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants: Exemple 1:
p-dEhydro.rvbenzenedisulfonate de bis (méthylamine).
a) Obtention de l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique: on mélange 190 g d'acide p-dihydroxybenzénemonosulfonique, 100 ml de dioxane'et 100 ml de perchloréthyléne, dans un ballon pourvu d'un réfrigérant à reflux. On chauffe le ballon avec un bain d'huile jusqu'à atteindre la température de reflux (dans le bain d'huile 140 ). On laisse une demi-heure Åa reflux et, ensuite, on laisse refroidir un peu pour mettre le réfrigérant en position de distillation. Dans le ballon il se forme deux couches: une couche inférieure incolore et une couche supérieure colorée, où l'acide est dissous. On chauffe Åa nouveau le ballon et on distille 100 ml du mélange des solvants.
Dans le mélange recueilli il se forme deux couches, la supérieure, peu abondante, est aqueuse. On ajoute au ballon, pourvu d'un réfrigérant à reflux, 98 g d'acide sulfurique contenant 20% de SO3 et on chauffe à nouveau, à une température plus faible, de façon que le reflux soit peu perceptible (température du bain 1308), pendant quatre heures. Les liquides qui accompagnent l'acide sont éliminés par distillation à pression réduite, le résidu est dissous dans un peu d'eau, on ajoute 2 g de charbon actif et on filtre. La solution aqueuse peut être utilisée directement pour obtenir les sels respectifs.
b) Obtention du sel de méthylamine: par addition d'une solution de méthylaminine à solution aqueouse de l'acide prépare comme nous l'avons indiqué, on obtient le sel de méthylamine en solution. Cette solution est traitée avec du charbon actif, filtrée, et concentrée sous vide, de façon à obtenir un résidu cristallin de p dihydroxybenzénedisulfonate de bis (méthylamine) qui, par recristallisation dans l'eau, fournit 167 g de produit pur, de point de fusion 288- C.
Exemple 2:
p-dEhydroxyben-ènedislçlfonate de bis (éthanolamine).
La neutralisation de l'acide résultant de l'opération antérieure avec 122 g d'éthanolamine, suivie de filtration et de recristallisation, fournit 211 g de p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (éthanolamine), de point de fusion 182C C.
Exemple 3:
p-dihydra':yben-énedisîdfonate de bis (phénylamine).
a) Obtention du p-dihydroxybenzènedisulfonate de potassium: la neutralisation de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique, obtenu comme nous l'avons indiqué dans l'exemple 1, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, donne le sel de potassium de l'acide cité. Ce sel cristallise et peut être purifié facilement en un produit très pur: C6H408K2S2. P.M. = 346, sans eau de cristallisation, qui se décompose à partir de 270' C.
b) Obtention du sel de phénylamine: on dissout 346 g de sel de potassium, préparé comme il est décrit ci-dessus, dans de l'eau chaude. Comme la solubilité de ce sel n'est pas élevée, il faut utiliser un litre d'eau distillée que l'on maintient à une température de 80-90- C. D'autre part. afin d'obtenir le bitartrate correspondant, on neutralise une solution de 300 g d'acide tartrique anhydre avec la quantité nécessaire d'aniline soit 186 g de produit récemment distillé. On verse cette derniére solution sur la solution chaude du sel de potassium, en maintenant le chauffage et l'agitation pendant quinze minutes. On laisse refroidir spontanément et on laisse en repos une nuit au réfrigérateur.
Le lendemain on élimine par filtration le précipité de bitartrate de potassium et on concentre la solution jusqu'au moment où elle commence à cristalliser. Après avoir essoré la partie solide, on recristallise le produit jusqu'à pureté, point de fusion supérieur à 300 C avec décomposition.
Exemple 4:
p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (pit'érazi'îe).
a) Préparation de la solution du sel de potassium: on dissout, comme dans l'exemple précédent, 346 g du sel de potassium de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique dans un litre d'eau distillée et on maintient la solution chaude pour éviter la cristallisation.
b) Préparation du perchlorate de pipérazine: à une solution aqueuse d'acide perchlorique. qui contient 200 g de cet acide dans 500 ml d'eau (solution a 40 /O), on ajoute la quantité nécessaire de solution aqueuse d'hexahydrate de pipérazine pour obtenir la neutralisation. La quantité d'hexahydrate de pipérazine nécessaire est de 388,46 g (C4HI()N2.6HzO) dissous dans 500 ml d'eau. Il est préférable de contrôler le pH de la solution de neutralisation jusqu'a un pH voisin de 6.
On mélange la solution de perchlorate de pipérazine avec la solution chaude du sel de potassium de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique et on agite jusqu'à formation d'un précipité abondant de perchlorate de potassium qui aug- mente ensuite lorsqu'on laisse refroidir la solution pendant plusieurs heures. Une fois le perchlorate de potassium éliminé par filtration, on concentre la solution de p-dihydroxybenzénedisulfonate de pipérazine dans un évaporateur rotatif à 60 C sous vide, jusqu'à début de formation de cristaux et on laisse en repos dans le réfrigérateur. On filtre et on recristallise le produit dans de l'eau pour obtenir 388 g de p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (pipérazine), de point de fusion 270 C.
Autres produits obtenus par ce procédé: P.F. (C) p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (ammonium)... 320 p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis
(diméthylamine)... 199 p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis
(diéthylamine)... 198-220 p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis
(triméthylamine)... 260 p-dihydroxybenzénedisulfonate de bis
(pyrrolidine)... 272 Exemple 5.'
p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (ammonium).
La solution aqueuse de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique, obtenue selon l'exemple I, est décolorée par filtration après addition de 2 g de charbon actif et concentrée par évaporation sous vide jusqu'à formation d'une pâte d'aspect granuleux. On additionne 100 ml d'éther et on filtre l'émulsion formée à travers un entonnoir de Büchner par succion. On dissout là pâte obtenue dans 200 ml d'eau distillée, on filtre la solution et on neutralise par addition d'une solution d'ammoniaque concentré. On vérifie le pH après chaque addition et on arrête les additions quand il atteint 6,5. La solution devient alors trouble et le sel d'ammonium de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique précipite peu à peu.
Sans séparer la partie solide, on chauffe le récipient jusqu'à ébullition; on ajoute 1 g de charbon actif et on filtre, à chaud, à travers un filtre en papier. Après avoir refroidi dans le réfrigérateur pendant plusieurs heures, on recueille le précipité de sel d'ammonium, qui se présente sous forme de poudre cristalline blanche, par filtration. Après plusieurs recristallisations, on obtient 92 g de p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis (ammonium).
Les eaux mères produisent par concentration une deuxième cristallisation qui, suivant le même traitement, fournit encore 9 g de p-dihydroxybenzénedisulfonate de bis (ammonium), point de fusion supérieur à 320' C. Le spectre infrarouge enregistré en pastille de KBr, donne des maximums aux fréquences suivantes: 1530, 1410, 1210, 1115, 1020, 890, 820 et 660 cm-1.
La table suivante résume des données pharmacologiques et les doses proposées pour un certain nombre d'exemples.
La toxicité aiguë chez la souris a été déterminée selon la méthode de Reed et Muench modifiée (Reed L. J. et Muench H.,
Am. J. Hyg., 27, 493. 1938). L'action sur le temps de saignement moyen a été déterminée par la technique de Roskam modifiée par
Laporte (Laporte J., Chemoterapia, 3, 62, 1961).
DLso DE50 Dose proposée
(mg/kg) (llmoles/kg) Rectale Orale Parentérale p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis
(pipérazine)... ... 2000 1,25 1-2 1-2 0,25-1
(p.o.) p-dihydroxybenzènedisulfonate de bis
(diéthylamine)... ... 1016 2,25 1-2 1-2 0,25-1
(i.v.) p-dihydroxybenzénedisulfonate de bis
(ammonium)... ... 1009 2,45 1-2 1-2 0,25-1
DL: Dose létale
DE: Dose efficace