Claims (1)
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La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux sels minéraux d'acides p-dihydroxybenzénedisulfo- niques qui répondent à la formule générale:
EMI1.1
dans laquelle Me désigne un atome d'un métal alcalin ou la moitié d'un atome d'un métal alcalino-terreux.
The present invention relates to a process for preparing novel inorganic salts of p-dihydroxybenzenedisulfonic acids which correspond to the general formula:
EMI1.1
in which Me denotes an atom of an alkali metal or half of an atom of an alkaline earth metal.
Les nouveaux sels sont intéressants comme hémostatiques et comme protecteurs de la fragilité capillaire.
The new salts are useful as hemostats and as protectors of capillary fragility.
On détermine l'activité in vivo, pour l'action hémostatique, au moyen de la méthode de Roskam modifiée par Laporte dans l'oreille du lapin, et l'action protectrice sur les capillaires par la méthode de Beach et Steinetz. L'index thérapeutique (rapport entre la DLso et le TE50) est très favorable étant donné leur grande activité et leur faible toxicité.
The activity is determined in vivo, for the hemostatic action, by means of the Roskam method modified by Laporte in the ear of the rabbit, and the protective action on the capillaries by the method of Beach and Steinetz. The therapeutic index (ratio between LD 50 and TE50) is very favorable given their high activity and low toxicity.
Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé en ce que l'on neutralise un acide p-dihydroxybenzènedisulfonique avec la base du cation Me ou avec un sel du cation Me et d'un acide faible ou en ce que l'on effectue une double décomposition entre un sel de l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique et d'un autre cation et un sel du cation Me et d'un autre acide. Il est préférable que l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique de départ soit exempt d'impuretés comme de petites quantités d'éléments métalliques. Pour obtenir cette condition, nous avons étudié une nouvelle méthode d'obtention, qui fait partie de l'invention, à partir de sels de l'acide p-dihydroxybenzènemonosulfonique.
The preparation process according to the invention is characterized in that a p-dihydroxybenzenedisulfonic acid is neutralized with the base of the Me cation or with a salt of the Me cation and of a weak acid or in that one carries out a double decomposition between a salt of p-dihydroxybenzenedisulfonic acid and another cation and a salt of the Me cation and another acid. It is preferable that the starting p-dihydroxybenzenedisulfonic acid is free from impurities such as small amounts of metallic elements. To obtain this condition, we have studied a new method of obtaining, which forms part of the invention, from salts of p-dihydroxybenzenemonosulfonic acid.
Pour ce faire, il est nécessaire de procéder préalablement à la déshydratation du sel cité en le chauffant avec une association de liquides qui forment un azéotrope avec l'eau et en distillant la quantité de liquide nécessaire pour obtenir le mélange anhydre du sel et des solvants. Postérieurement, on procède à la sulfonation en traitant le mélange avec l'acide sulfonant, de sorte que le sulfate formé, par exemple sulfate de potassium ou sulfate de calcium, puisse être séparé du mélange une fois la réaction finie.
To do this, it is necessary to first dehydrate the cited salt by heating it with a combination of liquids which form an azeotrope with water and by distilling the quantity of liquid necessary to obtain the anhydrous mixture of salt and solvents. . Subsequently, the sulfonation is carried out by treating the mixture with the sulfonating acid, so that the sulfate formed, for example potassium sulfate or calcium sulfate, can be separated from the mixture once the reaction is finished.
A partir de la solution aqueuse, alcoolique, ou dans n'importe quel autre solvant de l'acide p-dihydroxybenzénedisulfonique ainsi formé et séparé du sel insoluble, on peut obtenir les sels de l'acide cité soit par neutralisation, soit par double décomposition à partir du sel approprié, quel qu'il soit. La préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants:
Exemple 1:
p-Dihydroxybenzènedisulfonate de lithium.
From the aqueous solution, alcoholic, or in any other solvent of p-dihydroxybenzenedisulfonic acid thus formed and separated from the insoluble salt, the salts of the said acid can be obtained either by neutralization or by double decomposition. from whatever salt it is. The preparation of the compounds of the invention is illustrated by the following examples:
Example 1:
Lithium p-Dihydroxybenzenedisulfonate.
a) Obtention de l'acide p-dEhydroxybenzènedisulfonique:
On mélange 190 g d'acide p-dihydroxybenzènemonosulfonique, 100 ml de dioxanne et 100 ml de perchloréthylène dans un ballon pourvu d'un réfrigérant à reflux. On chauffe le ballon avec un bain d'huile jusqu'à atteindre la température de reflux (dans le bain d'huile 140 C). On laisse une demi-heure à reflux et ensuite on laisse refroidir un peu pour mettre le réfrigérant en position de distillation. Dans le ballon, il se forme deux couches : une couche inférieure incolore et une couche supérieure colorée, où l'acide est dissous. On chauffe à nouveau le ballon et on distille 100 ml du mélange des solvants. Dans le mélange recueilli il se forme deux couches, la supérieure, peu abondante, est aqueuse.
a) Obtaining p-hydroxybenzenedisulfonic acid:
190 g of p-dihydroxybenzenemonosulfonic acid, 100 ml of dioxane and 100 ml of perchlorethylene are mixed in a flask provided with a reflux condenser. The flask is heated with an oil bath until the reflux temperature is reached (in the 140 C oil bath). It is left for half an hour at reflux and then allowed to cool a little to put the condenser in the distillation position. In the flask, two layers form: a colorless bottom layer and a colored top layer, where the acid is dissolved. The flask is heated again and 100 ml of the mixture of solvents are distilled. In the collected mixture two layers are formed, the upper one, not very abundant, is aqueous.
On ajoute au ballon pourvu d'un réfrigérant à reflux 98 g d'acide sulfurique contenant 20% de SO3 et on chauffe à nouveau, à une tempéra
ture plus faible, de façon que le reflux soit peu perceptible (température du bain 130"C), pendant 4 h. Les liquides qui accompagnent l'acide sont éliminés par distillation à pression réduite, le résidu est dissous dans un peu d'eau, on ajoute 2 g de charbon actif et on filtre. On concentre la solution, on refroidit et on précipite par addition de cinq volumes d'acétone. On filtre le précipité et on obtient 189 g d'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique de point de fusion 166-169 C.
98 g of sulfuric acid containing 20% SO3 are added to the flask fitted with a reflux condenser and the mixture is again heated to a temperature.
ture lower, so that the reflux is hardly noticeable (bath temperature 130 "C), for 4 h. The liquids which accompany the acid are removed by distillation at reduced pressure, the residue is dissolved in a little water 2 g of activated carbon are added and filtered. The solution is concentrated, cooled and precipitated by adding five volumes of acetone. The precipitate is filtered off and 189 g of p-dihydroxybenzenedisulfonic acid with a melting point is obtained. 166-169 C.
b) Obtention du sel de lithium:
On dissout dans deux litres d'eau distillée, bouillie et exempte d'oxygène, 270 g d'acide obtenus selon a) et on neutralise soigneusement la solution avec 65 g de carbonate de lithium pur en maintenant le pH entre 6 et 6,5. Après avoir filtré la solution, on la concentre avec les précautions décrites dans le paragraphe a) et on la verse dans un cristallisoir dès l'apparition des premiers cristaux. Après refroidissement et séparation des eaux-mères, on obtient 300 g de produit que l'on recristallise dans l'eau. On obtient 270 g de p-dihydroxybenzènedisulfonate de lithium de point de fusion supérieur à 260"C avec décomposition.
b) Obtaining the lithium salt:
270 g of acid obtained according to a) are dissolved in two liters of distilled water, boiled and free from oxygen, and the solution is carefully neutralized with 65 g of pure lithium carbonate while maintaining the pH between 6 and 6.5 . After having filtered the solution, it is concentrated with the precautions described in paragraph a) and it is poured into a crystallizer as soon as the first crystals appear. After cooling and separation of the mother liquors, 300 g of product are obtained which are recrystallized from water. 270 g of lithium p-dihydroxybenzenedisulfonate with a melting point above 260 ° C. are obtained with decomposition.
Le spectre infrarouge enregistré en pastille de KBr donne des maximums aux fréquences suivantes: 3480, 3360, 3210, 1690, 1425, 1260, 1205, 1165, 1110, 1035, 885, 825 et 670 cm-l.
The infrared spectrum recorded in KBr pellet gives maximums at the following frequencies: 3480, 3360, 3210, 1690, 1425, 1260, 1205, 1165, 1110, 1035, 885, 825 and 670 cm-l.
Exemple 2:
p-Dihydroxybenzènedisulfonate de calcium.
Example 2:
Calcium p-Dihydroxybenzenedisulfonate.
a) Obtention de l'acide p-dihydroxybenzénedisu¯fonique :
On dissout dans 500 ml d'eau distillée exempte d'air 41,6 g de p-dihydroxybenzènedisulfonate de diéthylamine (obtenu de manière connue, mais en particulier selon l'exemple I de la demande de brevet suisse N" 7326/72). La solution ainsi obtenue est passée à travers une colonne de résine échangeuse de cations (Amberlite IRC-50) qui contient 60 g de résine préparée sous forme acide et lavée. On recueille les liquides dans un ballon à l'abri de l'air (atmosphère d'azote) et on lave la résine jusqu'à ce que l'éluant ne donne plus la réaction des phénols avec la solution de chlorure ferrique, puis on réunit les eaux de lavage avec la solution principale.
a) Obtaining p-dihydroxybenzenedisūfonic acid:
41.6 g of diethylamine p-dihydroxybenzenedisulfonate (obtained in a known manner, but in particular according to Example I of Swiss patent application No. 7326/72) are dissolved in 500 ml of air-free distilled water. The solution thus obtained is passed through a column of cation exchange resin (Amberlite IRC-50) which contains 60 g of resin prepared in acidic form and washed. The liquids are collected in a flask protected from air ( nitrogen atmosphere) and the resin is washed until the eluent no longer gives rise to the reaction of the phenols with the ferric chloride solution, then the washing waters are combined with the main solution.
Les liquides réunis sont concentrés dans un évaporateur rotatif sous vide jusqu'à ce que la solution devienne trouble, soit lorsque le volume total est d'environ 80 ml. Une fois la solution froide et avant que le produit ne cristallise, on ajoute 200 ml d'acétone pure; il se forme une masse cristalline que l'on recueille dans un Büchner sous un léger vide. Par recristallisation dans l'eau, on obtient 27 g d'un acide très pur, de point de fusion 166-169 C.
The combined liquids are concentrated in a rotary evaporator under vacuum until the solution becomes cloudy, i.e. when the total volume is about 80 ml. Once the solution is cold and before the product crystallizes, 200 ml of pure acetone are added; a crystalline mass is formed which is collected in a Büchner under a slight vacuum. By recrystallization from water, 27 g of a very pure acid are obtained, melting point 166-169 C.
b) Obtention du sel de calcium:
On dissout dans deux litres d'eau distillée, bouillie et exempte d'oxygène, 270 g d'acide obtenu selon la partie a) et on neutralise soigneusement la solution avec 100 g de carbonate de calcium pur en maintenant le pH entre 6 et 6,5. On filtre, on concentre la solution sous vide et on laisse refroidir. On obtient un résidu cristallin de pdihydroxybenzènedisulfonate de calcium que l'on filtre et que l'on lave successivement avec de l'eau distillée, de l'alcool et finalement avec de l'éther diéthylique, obtenant ainsi 157 g de produit pur de point de fusion supérieur à 300"C avec décomposition.
b) Obtaining the calcium salt:
270 g of acid obtained according to part a) are dissolved in two liters of distilled, boiled and oxygen-free water and the solution is carefully neutralized with 100 g of pure calcium carbonate, maintaining the pH between 6 and 6 , 5. Filtered, the solution concentrated in vacuo and allowed to cool. A crystalline residue of calcium pdihydroxybenzenedisulfonate is obtained which is filtered and washed successively with distilled water, alcohol and finally with diethyl ether, thus obtaining 157 g of pure product of point melting greater than 300 "C with decomposition.
Le spectre infrarouge enregistré en pastille de KBr donne des maximums aux fréquences suivantes: 3500, 1625, 1420, 1340, 1220,1175,1110, 1025, 885 et 810 cm-l.
The infrared spectrum recorded in KBr pellet gives maximums at the following frequencies: 3500, 1625, 1420, 1340, 1220,1175,1110, 1025, 885 and 810 cm-l.
REVENDICATION
CLAIM
Procédé de préparation de sels d'acides p-dihydroxybenzènedisulfoniques répondant à la formule générale:
Process for the preparation of salts of p-dihydroxybenzenedisulfonic acids corresponding to the general formula:
EMI2.1
dans laquelle Me représente un atome d'un métal alcalin ou la moitié d'un atome d'un métal alcalino-terreux, caractérisé en ce que l'on neutralise l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique avec la base du cation Me ou avec un sel du cation Me et d'un acide faible ou en ce que l'on effectue une double décomposition entre un sel de l'acide p-dihydroxybenzènedisulfonique et d'un autre cation et un
sel du cation Me et d'un autre acide.
EMI2.1
in which Me represents an atom of an alkali metal or half of an atom of an alkaline earth metal, characterized in that the p-dihydroxybenzenedisulfonic acid is neutralized with the base of the cation Me or with a salt cation Me and a weak acid or in that a double decomposition is carried out between a salt of p-dihydroxybenzenedisulfonic acid and another cation and a
salt of the Me cation and another acid.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on prépare le p-dihydroxybenzènedisulfonate de lithium.
SUB-CLAIMS
1. Method according to claim, characterized in that the lithium p-dihydroxybenzenedisulfonate is prepared.
2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on prépare le p-dihydroxybenzènedisulfonate de calcium.
2. Method according to claim, characterized in that the calcium p-dihydroxybenzenedisulfonate is prepared.