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PROCEDE DE PREPARATION DE DI-TERT-BUTYL-NAPHTALENE MONOSULFONATE SODIQUE PUR.
La présente invention concerne un procédé de préparation de di- tert.-butyl naphtalène monosulfonate sodique pur, substance industriellement intéressante en tant que produit intermédiaire ou de départ, utilisée en synthèse organique et en tant que principe actif de médicaments contre certaines affections des voies respiratoires.
Pour beaucoup de ces utilisations, il convient et, souvent même emporte, de disposer d'un produit de composition bien définie au point de vue du taux tant d'alcoylation que de sulfonation du noyau naphtalénique.
Cependant, en appliquant les méthodes usuelles d'alcoylation et de sulfonation du naphtalène, on n'obtient que des mélanges de mono- et di-tert.butylnaphtalène mono- et disulfonates sodiques, mélanges qui ne conviennent pas pour certaines utilisations et dont la séparation de leurs constituants et en particulier l'isolement à l'état pur du di-tert.- butyl naphtalène monosulfate sodique sont difficiles, voire industriellement :impraticables.
La présente invention précise les conditions opératoires à observer pour préparer directement, en deux étapes, du di-tert.- butylnaphtalène monosulfonate sodique pure
A cet effet, on effectue, en une première étape, l'alcoylation en traitant entre 40 et 50 C, au sein d'un solvant approprié (par exemple le dichloréthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone) et en présence d'un catalyseur d'alocylation, P.ex.du chlorure d'aluminium, du naphtalène par du chlorure de butyle tertiaire.
Comme solvant, on utilisera de préférence du dichloréthane abso- lument anhydre, en proportion, se situant entre 100 et 500 cc. et de préférence voisine de 250 ce. pour 100 gr de naphtalène.
Pour assurer l'obtention d'un produit uniformément alcoylé, on doit veiller aussi à la nature et à la quantité du catalyseur qui, de préférence, sera du chlorure d'aluminium et dont la quantité sera comprise entre 2 gr et 15 gr et se situera, opportunément, dans le voisinage de 5 gr pour 100
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gr de naphtalène.
Il est importante également, d'employer un certain excès de chlorure de butyie tertiaire, dont, à cause de sa tension de vapeur assez élevée, une partie est entraînée par le gaz chlorhydrique se dégageant dans la réaction, perte qu'il convient de compenser par un excès initial suffisant, pour qu'à aucun moment, de la réaction l'agent d'alcoylation ne soit en défaut.
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Après achèvement de l'alcoylation, à une tempirature n'ayant à aucun moment dépassé 50 C, on décompose, par hydrolyse dans de l'eau, les sels d'aluminium et, après séparation de la couche aqueuse, neutralise par une solution de carbonate ou de bicarbonate sodique et lave par de l'eau la couche de dichloréthane.
En répétant éventuellement plusieurs fois ces opérations de neutralisation et de lavage, on obtient une solution de butylnaphtalène qui, après distillation du solvant, laisse comme résidu du di-tert.-butylnaphtalène pur, exempt tant de naphtalène que de mono-tert.-butylnaphtalène et d'impuretés minérales.
Dans une deuxième étape, on procède alors à la sulfonation du di-tert.-butylnaphtalène., par réaction, au sein d'un solvant tel le dichloréthane et à une température ne dépassant pas 5 G, arec de l'acide chlorosulfonique, en léger excès par rapport à la quantité théoriquement nécessaire. Après achèvement de la sulfonation, on hydrolyse, extrait par de l'eau les constituants hydrosolubles du mélange réactionnel et, après neutralisation de la couche de dichloréthane par du carbonate sodique, on distille pour éliminer le solvant et obtenir comme résidu du di-tert.-butylnaphtalène monosulfonate sodique, qui, après épuration en solution méthanolique au moyen de charbon décolorant, est pratiquement pur.
Pour obtenir un produit pur et uniforme, on doit observer assez strictement les conditions de concentration,de température et de durée de la réaction .indiquées dans les exemples ci-après et qui, pour la concentration, se situent entre 1 et 1,3 mole et de préférence vers 1,1 mole d'acide chloro-
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sulfonique, par mole de""-butyinaph61l1ène. Un- excès -trôp inpattant d'acide ch1.0irosuEfomque, une température trop élevée et une durée de réaction trop prolon- gée favoriseraient la formation du dérivé disulfoné au détriment du dérivé mono-
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su1.forre.
On peut aussi passer de la première à la seconde étape de pré- paration, sans isoler intermédiairement le di-tert.-butylnaphtalène c.à.d. en soumettant directement, à cet effet, à la sulfonation au moyen d'acide
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chlorosulfonique, la solution de di-tert.-butylnaphtalène dans le dichloré- thane, préalablement déshydratée.
Les exemples non limitatifs ci-après, de préparation en deux étapes, illustrent et précisent les modes opératoires suivant l'invention.
1er exemple : Ière étape : Di-tert.-butylnaphtalène.
Dans un ballon de 2 litres de capacité, chargé d'une solution de 320 gr (2,5 moles) de naphtalène dans 800 cm3 de dichloréthane et de 16 gr
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de chlorure d-'alm:ini7aa anhydre, on introduit, en agitant constamment, à une température, maintenue par réfrigération entre 30 et 35 C, en l'espace de 2 heures, 572 cm3 (5,25 moles) de chlorure de butyle tertiaire. On maintient encore la température entre 30 à 35 C pendant 30 min.,la porta ensuite à 40 C pendant 1 heure et la ramène- à. 20 . On hydrolyse les sels d'aluminium
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par addition de 400 cm3 d'eau, décante- l'eau et lave la couche de dichloréthane par 150 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate sodique à 5% et finalement par de l'eau.
On élimine par distillation le dichloréthane.et obtient, avec un rendement de 95, 565 gr de di-tert.-butyl naphtalène, exempt de naphtalène et de mono-tert,-butyInafi talène 2ième étape : Di-tert.-butylnaphtalène monosulfonate sodique.
Dans une solution de 565 gr de di-tert.-butylnaphtalène dans 1170 cm3 de dichloréthane, maintenue entre 0 et 50 C, on introduit dans l'espace de 4 heures, 300 gr d'acide chlorosulfonique, en agitant constamment.
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Après achèvement de la réaction, on verse la solution sur 1 volume d'eau glacée, décante la couche aqueuse, neutralise la solution dans le dichloréthane au moyen de carbonate sodique sec et évapore le dichlorétha- neo On reprend le résidu sec par du méthanol chaud, additionné de charbon décolorant, filtre à chaud, évapore le filtrat à siccité sous pression rédui- te et sèche le résidu à 140 C. Le di-tert.-butyl naphtalène monosulfonate so- dique, ainsi obtenu, exempt. de chlorure, carbonate et bicarbonate sodiques et de S03 minéral, contient 23,3% ¯ 0,2% de S03 organique (contre. 23,4% théo- riquement).
Sa solubilité dans l'eau est de 4% à 20 , 8% à 35 C, 12% à 50 C et dans les alcools éthylique et méthylique de 20% à 20 C, le pH des solutions aqueuses étant de 6,6 à 7. zième exemple Préparation sans séparation intermédiaire du di- tert. -butylnaphtalène.
Ière étape. : On effectue la butylation comme dans l'exemple 1, et après lavage à l'eau et au bicarbonate de soude à 5% dans 1?eau, on sèche sur chlorure de calcium et élimine les dernières traces d'eau, sous forme d'azéotrope, par distillation de 100 cm3 de dichloréthane.
2ième étape : On rajoute à la solution 525 cm3 de dïchloréthane anhydre, sépare par filtration les impuretés minérales éventuelles (CaCl2, NaCl ou NaHCO3), et soumet à la sulfonation par de l'acide chlorosulfonique comme dans l'exemple 1..
Des analyses élémentaires du produit, obtenu suivant le procédé, ont donné 63,18% et 63,09% C et 6,88% et 6,81% H, respectivement (contre 63,1% G et 6,76% H, théoriquement), ce qui confirme que, préparé dans ces conditions, le produit est bien du di-tert.-butylnaphtalène monosulfonate sodique,, Grâce à sa grande pureté et à sa composition uniforme, le produit se prête notamment à la préparation d'agents thérapeutiques exactement dosés.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE DI-TERT-BUTYL-NAPHTALENE MONOSULPHONATE.
The present invention relates to a process for the preparation of pure sodium di-tert.-butyl naphthalene monosulfonate, an industrially useful substance as an intermediate or starting product, used in organic synthesis and as an active principle of medicaments against certain affections of the respiratory tract. .
For many of these uses, it is necessary and, often even carried out, to have a product of well-defined composition from the point of view of the rate of both alkylation and sulfonation of the naphthalene ring.
However, by applying the usual methods of alkylating and sulphonating naphthalene, only mixtures of mono- and di-tert. Butylnaphthalene mono- and disulphonates of sodium are obtained, mixtures which are not suitable for certain uses and whose separation of their constituents and in particular the isolation in the pure state of sodium di-tert-butyl naphthalene monosulfate are difficult, even industrially: impracticable.
The present invention specifies the operating conditions to be observed for the direct preparation, in two stages, of pure di-tert-butylnaphthalene monosulfonate sodium.
To this end, the alkylation is carried out in a first step by treating between 40 and 50 C, in an appropriate solvent (for example dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride) and in the presence of a alocylation catalyst, e.g. aluminum chloride, naphthalene by tertiary butyl chloride.
As solvent, there will preferably be used absolutely anhydrous dichloroethane, in a proportion lying between 100 and 500 cc. and preferably close to 250 cc. per 100 gr of naphthalene.
To ensure that a uniformly alkylated product is obtained, one must also pay attention to the nature and quantity of the catalyst which, preferably, will be aluminum chloride and the quantity of which will be between 2 g and 15 g and be will locate, conveniently, in the vicinity of 5 gr per 100
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gr of naphthalene.
It is also important to use a certain excess of tertiary butyl chloride, part of which, because of its fairly high vapor pressure, is entrained by the hydrochloric gas being released in the reaction, a loss which must be compensated for. by a sufficient initial excess, so that at no time during the reaction the alkylating agent is lacking.
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After completion of the alkylation, at a temperature which at no time has exceeded 50 ° C., the aluminum salts are decomposed by hydrolysis in water and, after separation of the aqueous layer, neutralized with a solution of carbonate or sodium bicarbonate and washes the dichloroethane layer with water.
By optionally repeating these neutralization and washing operations several times, a butylnaphthalene solution is obtained which, after distillation of the solvent, leaves pure di-tert.-butylnaphthalene as residue, free from both naphthalene and mono-tert.-butylnaphthalene. and mineral impurities.
In a second step, the sulfonation of di-tert.-butylnaphthalene is then carried out, by reaction, in a solvent such as dichloroethane and at a temperature not exceeding 5 G, arec chlorosulfonic acid, in slight excess compared to the theoretically necessary quantity. After the completion of the sulfonation, the water-soluble constituents of the reaction mixture are hydrolyzed, extracted with water and, after neutralization of the dichloroethane layer with sodium carbonate, it is distilled to remove the solvent and obtain as residue of the di-tert. -butylnaphthalene sodium monosulphonate, which, after purification in methanolic solution by means of decolorizing charcoal, is practically pure.
To obtain a pure and uniform product, the conditions of concentration, temperature and reaction time indicated in the examples below and which, for the concentration, are between 1 and 1.3 mol, must be observed quite strictly. and preferably around 1.1 moles of chloro-
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sulfonic acid, per mole of "" - butyinaph61lene. Too much excess ch1.0irosuEfomic acid, too high a temperature and too long a reaction time would favor the formation of the disulfonated derivative to the detriment of the mono- derivative.
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su1.forre.
It is also possible to go from the first to the second preparation step, without intermediately isolating the di-tert.-butylnaphthalene, ie. by subjecting directly, for this purpose, to sulfonation by means of acid
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chlorosulphonic, the solution of di-tert.-butylnaphthalene in dichlorethane, previously dehydrated.
The non-limiting examples below, of preparation in two stages, illustrate and specify the procedures according to the invention.
1st example: 1st step: Di-tert.-butylnaphthalene.
In a flask with a capacity of 2 liters, loaded with a solution of 320 gr (2.5 moles) of naphthalene in 800 cm3 of dichloroethane and 16 gr
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of d-'alm chloride: ini7aa anhydrous, is introduced, with constant stirring, at a temperature maintained by refrigeration between 30 and 35 C, over the course of 2 hours, 572 cm3 (5.25 moles) of butyl chloride tertiary. The temperature is still maintained between 30 and 35 C for 30 min., Then brought to 40 C for 1 hour and brought back to. 20. Aluminum salts are hydrolyzed
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by adding 400 cm3 of water, decant- the water and washing the dichloroethane layer with 150 cm3 of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and finally with water.
The dichloroethane is removed by distillation and obtained, with a yield of 95.565 g of di-tert.-butyl naphthalene, free of naphthalene and of mono-tert, -butyInafi talene 2nd stage: Sodium di-tert.-butylnaphthalene monosulfonate .
In a solution of 565 g of di-tert.-butylnaphthalene in 1170 cm3 of dichloroethane, maintained between 0 and 50 ° C., 300 g of chlorosulfonic acid are introduced over the course of 4 hours, with constant stirring.
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After completion of the reaction, the solution is poured into 1 volume of ice-cold water, the aqueous layer is decanted, the solution in dichloroethane is neutralized by means of dry sodium carbonate and the dichloroethane is evaporated off. The dry residue is taken up in hot methanol. , added with decolorizing carbon, filtered while hot, evaporate the filtrate to dryness under reduced pressure and dry the residue at 140 ° C. The sodium di-tert.-butyl naphthalene monosulphonate, thus obtained, free. of sodium chloride, carbonate and bicarbonate and the mineral SO3, contains 23.3% ¯ 0.2% organic SO3 (against 23.4% theoretically).
Its solubility in water is 4% at 20.8% at 35 C, 12% at 50 C and in ethyl and methyl alcohols 20% at 20 C, the pH of aqueous solutions being 6.6 to 7 Zth Example Preparation without intermediate separation of the di-tert. -butylnaphthalene.
1st step. : The butylation is carried out as in Example 1, and after washing with water and 5% sodium bicarbonate in water, it is dried over calcium chloride and the last traces of water are removed, in the form of azeotrope, by distillation of 100 cm3 of dichloroethane.
2nd step: 525 cm3 of anhydrous dichloroethane are added to the solution, any mineral impurities (CaCl2, NaCl or NaHCO3) are separated by filtration, and subjected to sulfonation with chlorosulfonic acid as in Example 1 ..
Elemental analyzes of the product, obtained according to the process, gave 63.18% and 63.09% C and 6.88% and 6.81% H, respectively (against 63.1% G and 6.76% H, theoretically), which confirms that, prepared under these conditions, the product is indeed sodium di-tert.-butylnaphthalene monosulfonate ,, Thanks to its high purity and its uniform composition, the product lends itself in particular to the preparation of agents exactly dosed therapies.