DE2323723A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF P-DIHYDROXYBENZENE DISULPHONIC ACID - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF P-DIHYDROXYBENZENE DISULPHONIC ACIDInfo
- Publication number
- DE2323723A1 DE2323723A1 DE2323723A DE2323723A DE2323723A1 DE 2323723 A1 DE2323723 A1 DE 2323723A1 DE 2323723 A DE2323723 A DE 2323723A DE 2323723 A DE2323723 A DE 2323723A DE 2323723 A1 DE2323723 A1 DE 2323723A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- salt
- dihydroxybenzenesulfonic
- cation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der * ~ « ^ η ~ ~ p-DihydroxybenzoldisulfonsäureProcess for the preparation of new derivatives of * ~ «^ η ~ ~ p-dihydroxybenzenesulfonic acid
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure und ein Verfahren zu deren Herstellung. The present invention relates to new salts of p-dihydroxybenzenesulfonic acid and a method for their production.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention correspond to the general ones formula
OHOH
B.HO3SB.HO 3 S
SO H.BSO H.B
OHOH
worin B für eine basische stickstoffhaltige Verbindung steht, beispielsweise Ammoniak, Alkylamine, Alkanolamine, Arylamine, Alkylarylamine, Oycloamine und im allgemeinen für alle basischen stickstoffhaltigen Verbindungen, die mit der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure Salze bilden können, oder B steht für ein Alkalimetall, insbesondere das Lithium, oder für das Aequivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium.where B is a basic nitrogen-containing compound, for example Ammonia, alkylamines, alkanolamines, arylamines, alkylarylamines, Oycloamine and in general for all basic nitrogenous Compounds which can form salts with the p-dihydroxybenzenesulfonic acid, or B stands for an alkali metal, in particular lithium, or the equivalent of an alkaline earth metal, especially calcium.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben interessante hämostatische Eigenschaften und üben auf das Gefässystem eine Schutzwirkung aus.The compounds according to the invention have interesting hemostatic properties and have an effect on the vascular system Protective effect.
Man kann die hämostatische Wirksamkeit in vivo nach dem Verfahren von ROSKAM, modifiziert von LAPORTE, im Ohr des Kaninchens bestimmen und die Gefässschutzwirkung nach dem Verfahren von BEACH und STEIUETZ. Der therapeutische Index (das Verhältnis zwischen den Werten LD1-Q und TE1-Q) ist wegen ihrer gross en Wirksamkeit und ihrer schwachen Giftigkeit sehr günstig.The hemostatic effectiveness in vivo can be determined in the rabbit's ear using the ROSKAM method, modified by LAPORTE, and the vascular protection effect using the BEACH and STEIUETZ method. The therapeutic index (the ratio between the values LD 1 -Q and TE 1 -Q) is very favorable because of its great effectiveness and its low toxicity.
Das erfindungsgemfisse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure mit der Base des Kations der Formel B neutralisiert oder eine doppelte Umsetzung zwischen einem Metallsalz der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure und einem Salz des Kations B mitThe process of the present invention for preparing the compounds is characterized in that a p-dihydroxybenzenesulfonic acid is neutralized with the base of the cation of the formula B. or a double reaction between a metal salt of p-dihydroxybenzenesulfonic acid and a salt of the cation B with
309848/1188309848/1188
einer anderen Säure ausführt.another acid.
Vorzugsweise setzt man eine p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure ein, die von Verunreinigungen wie kleinen Mengen metallischer Elemente frei ist. IJm diese Bedingung zu erfüllen, wurde ein Herstellungsverfahren untersucht, welches Teil der Erfindung ist, und zwar ausgehend von Salzen der p-Dihydroxybenzolmonosulfonsä'ure. Dabei ist es notwendig, zunächst das genannte Salz zu entwässern, indem man es mit einem Flüssigkeitsgemisch erwärmt, welches mit Wasser ein Azeotrop bildet, und soviel Flüssigkeit abdestilliert, bis man ein wasserfreies G-emisch aus Salz und Lösungsmittel erhält. Danach führt man eine Sulfonierung durch, indem man das Gemisch mit der sulfonierenden Säure behandelt, so dass das gebildete Sulfat, beispielsweise Kaliumsulfat oder öalciumsulfat, nach beendeter Reaktion vom G-emisch abgetrennt werden kann.A p-dihydroxybenzenesulfonic acid is preferably used one that is made up of impurities such as small amounts of metallic Items is free. In order to meet this condition, a manufacturing process was investigated which is part of the invention, starting from salts of p-dihydroxybenzene monosulfonic acid. It is necessary to first dehydrate the named salt by heating it with a liquid mixture, which forms an azeotrope with water, and as much liquid is distilled off until an anhydrous mixture of salt and solvent is obtained. A sulfonation is then carried out by the mixture is treated with the sulfonating acid, so that the sulfate formed, for example potassium sulfate or calcium sulfate, can be separated from the G-emisch after the reaction has ended.
Ausgehend von der Lösung der so gebildeten p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure in Wasser, einem Alkohol oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel und nach Abtrennung des unlöslichen Salzes kann man die Salze der genannten Säure entweder durch Neutralisation oder durch doppelte Umsetzung, ausgehend von einem geeigneten Salz, erhalten. Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht;Starting from the solution of the p-dihydroxybenzenesulfonic acid thus formed in water, an alcohol or any other solvent and after separating the insoluble salt you can the salts of the acid mentioned either by neutralization or by double reaction, starting from a suitable Salt, received. The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples;
a) Herstellung der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure: Man vermischt in einem Kolben mit Rückflusskühler 190 g p-Dihydroxybenzolmonosulfonsäure, 100 ml Dioxan und 100 ml Perchloräthylen. Man erwärmt den Kolben im Oelbad, bis die Rückflusstemperatur erreicht ist (Oelbadtemperatur etwa 1400O). Man kocht eine halbe Stunde am Rückfluss, lässt etwas abkühlen und bringt den Kühler in Destillationsstellung« Im Kolben bilden sich zwei Schichten i eine untere, farblose und eine obere gefärbte Schicht, in welcher die Säure gelöst ist. Man erwäraat den Kolben erneut und destilliert etwa 100 ml Lösungsmittelgemisch ab· Im Destillat bilden sich zwei Schichten, wovon die obere 9 wenig bedeutende Schicht a) Preparation of p-dihydroxybenzenesulfonic acid: 190 g of p-dihydroxybenzenesulfonic acid, 100 ml of dioxane and 100 ml of perchlorethylene are mixed in a flask with a reflux condenser. The mixture is heated in an oil bath the flask, until the reflux temperature reached (oil bath temperature about 140 0 O). The mixture is refluxed for half an hour, allowed to cool a little and the condenser is brought to the distillation position. Two layers form in the flask, a lower, colorless and an upper colored layer in which the acid is dissolved. The flask is heated again and about 100 ml of the solvent mixture is distilled off. Two layers form in the distillate, the upper 9 of which is of little importance
3 0 9 8 4 8/11883 0 9 8 4 8/1188
wässrig ist. Man bringt in den Kolben, der einen Rückflusskühler aufweist, 98 g rauchende Schwefelsäure mit 20 $> SO, und erhitzt aufs neue, aber auf eine etwas niedrigere Temperatur, so weit, dass ein kaum merklicher Rückfluss eintritt (Oelbadtemperatur 1300G), während vier Stunden. Die Flüssigkeiten"einsehliesslich der Säure werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Man gibt 2 g Aktivkohle zu und filtriert. Die wässrige Lösung kann nun unmittelbar zur Herstellung der einzelnen Salze verwendet werden.is watery. It brings to the flask having a reflux condenser, 98 g of fuming sulfuric acid containing 20 $> SO, and heated again, but at a slightly lower temperature so far that a barely noticeable reflux occurs (oil bath temperature 130 0 G), while four hours. The liquids, including the acid, are removed by distillation under reduced pressure and the residue is dissolved in a little water. 2 g of activated charcoal are added and filtered. The aqueous solution can now be used directly for the preparation of the individual salts.
b) Herstellung des Methylaminsalzes:b) Preparation of the methylamine salt:
Durch Zugabe einer Methylaminlösung zur wässrigen lösung der wie vorstehend hergestellten Säure erhält man das Methylaminealz in Lösung. Diese Lösung behandelt man mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei ein kristalliner Rückstand von bis-(Methylamin)-p-dihydroxybenzoldisulfonat erhalten wird, der nach Umkristallisieren aus Wasser 167 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2880C ergibt.The methylamine alkali is obtained in solution by adding a methylamine solution to the aqueous solution of the acid prepared as above. This solution is treated with activated charcoal, filtered and concentrated in vacuo, a crystalline residue of bis- (methylamine) -p-dihydroxybenzene disulfonate being obtained which, after recrystallization from water, gives 167 g of pure product with a melting point of 288 ° C.
Bei Neutralisierung der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Säure mit 122 g Aethanolamin und nachfolgender Filtration und Umkristallisierung erhält man 211 g bis-(Aethanolamin)-p-dihydroxybenzoldisulfonat mit einem Schmelzpunkt von 1820G.To g bis (ethanolamine) -p-dihydroxybenzoldisulfonat obtained by neutralization of the acid according to Example 1 with 122 g of ethanolamine and subsequent filtration and recrystallization receives 211 having a melting point of 182 0 G.
a) Herstellung von p-dihydroxybenzoldisulfoneaureai Kaliumj Bei Neutralisation der gemäss Beispiel 1 erhaltenen p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure mit einer wässrigen Kalilauge erhält man das Kalisalz der genannten Säure. Das Salz kristallisiert und kann leicht zu einem sehr reinen Produkt der Formel GgHiOgKpS2 mit einem Molekulargewicht von 346 gereinigt werden. Die Verbindung enthält kein Kristallwasser und zersetzt sich oberhalb 2700G.a) Preparation of p-dihydroxybenzene disulphonic acid potassium j If the p-dihydroxybenzene disulphonic acid obtained according to Example 1 is neutralized with an aqueous potassium hydroxide solution, the potassium salt of the acid mentioned is obtained. The salt crystallizes and can easily be purified to a very pure product of the formula GgHiOgKpS 2 with a molecular weight of 346. The compound contains no crystal water and decomposes above 270 0 G.
b) Herstellung des Phenylaminsalzes:b) Preparation of the phenylamine salt:
309848/1 188309848/1 188
Man löst 346 g des wie oben hergestellten Kalisalzes in warmem Wasser auf. Da die Löslichkeit dieses Salzes nicht hoch ist, muss man einen Liter destilliertes Wasser verwenden, welches man bei einer Temperatur von 80-900C hält.346 g of the potassium salt prepared as above are dissolved in warm water. Since the solubility of this salt is not high, it is necessary to use a liter of distilled water, which is maintained at a temperature of 80-90 0 C.
Zur Herstellung des entsprechenden Bitartrats neutralisiert man eine Lösung von 300 g wasserfreier Weinsäure mit 186 g frisch destilliertem Anilin. Man giesst diese Lösung auf die warme Lösung des Kaliumsalzes und erwärmt unter Rühren 15 Minuten. Sodann lässt man von selbst abkühlen und über Nacht im Kühlschrank stehen. Am nächsten Tag filtriert man das ausgefallene Kaliumbitartrat ab und konzentriert die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation. Nach Abrennen der Feststoffe kristallisiert man das Produkt um, bis es rein ist, und dieses reine Produkt hat einen Schmelzpunkt oberhalb 3000O unter Zersetzung.To produce the corresponding bitartrate, a solution of 300 g of anhydrous tartaric acid is neutralized with 186 g of freshly distilled aniline. This solution is poured onto the warm solution of the potassium salt and heated for 15 minutes while stirring. Then let it cool down by itself and stand in the refrigerator overnight. The next day, the precipitated potassium bitartrate is filtered off and the solution is concentrated until crystallization begins. After burning off the solids are crystallized the product in order until it is clean, and this pure product having a melting point above 300 0 O with decomposition.
p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis(Piperazin)p-dihydroxybenzenesulfonic acid bis (piperazine)
a) Herstellung der Kaliumsalzlösung:a) Preparation of the potassium salt solution:
Man löst wie in Beispiel 3 346 g des Kalisalzes der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure in einem Liter destilliertem Wasser und hält die Lösung zur Vermeidung von Auskristallisierungen in der Wärme.As in Example 3, 346 g of the potassium salt of p-dihydroxybenzenesulfonic acid are dissolved in one liter of distilled water and keep the solution in the heat to avoid crystallization.
b) Herstellung von Piperazinperchlorat:b) Production of piperazine perchlorate:
Zu einer wässrigen Lösung von Perchlorsäure, enthaltend 200 g dieser Säure in 500 ml Wasser (40?S-ige Lösung), gibt man die zur Neutralisation notwendige Menge einer wässrigen Lösung von Piperazinhexahydrat. Sie notwendige Menge an Piperazinhexahydrat ist 388,46 g GtH.* QNp·6HpO, gelöst in 500 ml Wasser. Vorzugsweise überwacht man das pH der Lösung, die zu neutralisieren ist, bis ein pH von ungefähr 6 erreicht ist. Man vermischt die Lösung des Piperazinperchlorats mit der warmen Lösung des Kalisalzes der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure, und man rührt bis zur Bildung eines starken Niederschlages an Kaliumperchlorat, dessen Menge sich noch erhöht, wenn man die Lösung während mehrerer Stunden kühlt. Nach Entfernen des Kaliumperchlorats durch Filtrieren dampft man die Lösung des p-dihydroxybenaoldisulfonsäuren Piperazine in einem The amount of an aqueous solution of piperazine hexahydrate necessary for neutralization is added to an aqueous solution of perchloric acid containing 200 g of this acid in 500 ml of water (40 μS solution). The necessary amount of piperazine hexahydrate is 388.46 g by weight. * Q Np · 6HpO, dissolved in 500 ml of water. It is preferred to monitor the pH of the solution to be neutralized until a pH of about 6 is reached. The solution of the piperazine perchlorate is mixed with the warm solution of the potassium salt of p-dihydroxybenzenedisulphonic acid, and the mixture is stirred until a heavy precipitate of potassium perchlorate is formed, the amount of which increases when the solution is cooled for several hours. After removing the potassium perchlorate by filtration, the solution of the p-dihydroxybenaoldisulfonic acids piperazines is evaporated in one
30984S/118830984S / 1188
Rotationsverdampfer bei 6O0O im Vakuum ein, bis sich Kristalle auszuscheiden beginnen, und man lässt anschliessend im Kühlschrank stehen. Man filtriert und kristallisiert das Produkt aus Wasser um und erhält 388 g p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis-Piperazin, Schmelzpunkt 2700C.Turn the rotary evaporator on at 6O 0 O in a vacuum until crystals begin to separate out, and then leave to stand in the refrigerator. The product is filtered and recrystallized from water and 388 g of p-dihydroxybenzenesulfonic acid bis-piperazine, melting point 270 ° C., are obtained.
p-dihydroxybenzoldisulfonsaure s Lithiump-dihydroxybenzenesulfonic acid s lithium
a) Herstellung der p-DihydroxybenzoldisulfonsSure:a) Preparation of p-dihydroxybenzenesulfonic acid:
In einem Kolben mit Rückflusskühler vermischt man 190 g p-Dihydroxybenzolmonosulfonsäure, 100 ml Dioian und 100 ml Perchloräthylen. Man erwärmt den Kolben in einem Oelbad bis zur Rückflusstemperatur (Oelbadtemperatur 1400O). Man kocht eine halbe Stunde .am Rückfluss und lässt dann ein wenig abkühlen, wonach man den Kühler auf Destillation umstellt. Im Kolben bilden sich zwei Schichten; eine farblose untere Schicht und eine gefärbte obere Schicht, in welcher die Säure aufgelöst ist. Man erwärmt den Kolben wiederum und destilliert 100 ml Lösungsmittelgemisch ab. Im Destillat bilden sich zwei Schichten, von denen die obere, sehr kleine Schicht wässrig ist. Mar bringt den Kühler in Rückflussstellung und gibt zum Kolbeninhalt 98 g rauchende Schwefelsäure mit 20 <£ SO, zu und erwärmt auf eine etwas niedrigere Temperatur, so dass der Rückfluss kaum merklich ist (Oelbadtemperatur 1300O) während vier Stunden. Die Flüssigkeiten, die neben der Säure vorhanden sind, werden durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Wasser aufgelöst. Man gibt 2 g Aktivkohle zu und filtriert. Die Lösung wird eingedampft, abgekühlt und mit 5 Volumina Aceton versetzt. Man filtriert die Fällung ab und erhält 189 g p-Dihydroxybenzoldisulfonsaure mit einem Schmelzpunkt von 166-169°O.190 g of p-dihydroxybenzene monosulfonic acid, 100 ml of diolene and 100 ml of perchlorethylene are mixed in a flask with a reflux condenser. The mixture is warmed the flask in an oil bath to the refluxing temperature (oil bath temperature 140 0 O). It is refluxed for half an hour and then allowed to cool a little, after which the condenser is switched to distillation. Two layers form in the flask; a colorless lower layer and a colored upper layer in which the acid is dissolved. The flask is heated again and 100 ml of solvent mixture is distilled off. Two layers form in the distillate, of which the upper, very small layer is watery. Mar brings the condenser to the reflux position and adds 98 g of fuming sulfuric acid with 20 <£ 50 to the contents of the flask and heats to a somewhat lower temperature so that the reflux is barely noticeable (oil bath temperature 130 0 O) for four hours. The liquids that are present in addition to the acid are removed by distillation in vacuo and the residue is dissolved in a little water. 2 g of activated charcoal are added and the mixture is filtered. The solution is evaporated, cooled and mixed with 5 volumes of acetone. The precipitate is filtered off and 189 g of p-dihydroxybenzenesulfonic acid with a melting point of 166-169 ° O are obtained.
b) Herstellung des Lithiumsalzes:b) Production of the lithium salt:
Man löst in zwei Liter abgekochtem sauerstofffreiem destillierte« Wasser 270 g der unter a) erhaltenen Säure auf und neutralisiert die Lösung sorgfältig mit 65 g reinem Lithiuucarbonat, wobei man das pH zwischen 6 und 6,5 hält. Nach Filtrieren der Lösung dampft270 g of the acid obtained under a) are dissolved in two liters of boiled, oxygen-free, distilled water and neutralized the solution carefully with 65 g of pure lithium carbonate, whereby one that keeps pH between 6 and 6.5. After filtering the solution, evaporates
3 0 9 8 ', δ i M ,. 83 0 9 8 ', δ i M,. 8th
■Λ»■ Λ »
man mit den unter a) genannten Vorsiöhtsmassregeln ein und giesst in ein Kristallisiergefäss bei Erscheinen der ersten Kristalle. Nach Abkühlen und Abtrennen der Mutterlauge erhält man 300 g Produkt, welches man aus Wasser umkristallisiert. Bs werden 270 g pdihydroxybenzoldisulfonsaures lithium mit einem Schmelzpunkt oberhalb 26O0C unter Zersetzung erhalten. Das in einer KBr-Tablette erhaltene Infrarotspektrum ergibt Spitzen bei den folgenden Frequenzen: 3480, 3360, 3210, 1690, 1425, 1260, 1205, 1165, 1110, 1035, 885, 825 und 670 cm"1.it is poured in with the precautionary measures mentioned under a) and poured into a crystallization vessel when the first crystals appear. After cooling and separating off the mother liquor, 300 g of product are obtained, which is recrystallized from water. Bs 270 g pdihydroxybenzoldisulfonsaures lithium having a melting point above 26O 0 C with decomposition. The infrared spectrum obtained in a KBr tablet gives peaks at the following frequencies: 3480, 3360, 3210, 1690, 1425, 1260, 1205, 1165, 1110, 1035, 885, 825 and 670 cm " 1 .
p-dihydroaybenzoldisulfonsaures Calciump-dihydroaybenzenesulfonic acid calcium
a) Herstellung der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure:a) Preparation of p-dihydroxybenzenesulfonic acid:
In 500 ml luftfreiem destilliertem Wasser löst man 41,6 g p-dihydroxybenzoldisulfonsaures Diäthylamin, auf bekannte Weise erhalten, insbesondere jedoch gemäss Beispiel 1 der schweizerischen Patentanmeldung Nr. 7326/72. Diese Lösung gibt man auf eine Kationenaustauscherkolonne (Amberlite XRC~50)y welche 60 g saures, gewaschenes Harz enthält. Man fängt die ablaufenden Flüssigkeiten unter Stickstoff auf und wäscht das Harz, bis das Eluat mit Eisenchloridlösung keine Phenolreaktion mehr ergibt, und man vereinigt die Waschwässer mit der Hauptlösung. Man konzentriert die vereinigten Flüssigkeiten in einem Rotationsverdampfer im Vakuum, bis die Lösung trüb wird, d.h. ihr Gesamtvolumen ungefähr 80 ml betrSgt. Nach Abkühlen und vor Erscheinen von Kristallen fügt man 200 ml reines Aceton zu; es bildet sich eine kristalline Hasse, die man unter leichtem Unterdruck auf einer Nutsche absaugt. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 27 g sehr reine" Säure mit einem Schmelzpunkt von 166-169°.41.6 g of p-dihydroxybenzenesulfonic acid are dissolved in 500 ml of air-free distilled water Diethylamine, obtained in a known manner, but in particular according to Example 1 of the Swiss patent application No. 7326/72. This solution is applied to a cation exchange column (Amberlite XRC ~ 50) which contains 60 g of acid, washed Contains resin. The running liquids are collected under nitrogen and the resin is washed until the eluate is filled with ferric chloride solution no more phenol reaction results, and the wash waters are combined with the main solution. The united ones are concentrated Liquids in a rotary evaporator under vacuum until the solution becomes cloudy, i.e. its total volume is approximately 80 ml. After cooling and before crystals appear, 200 ml of pure acetone are added; a crystalline hatred is formed which is sucked off on a suction filter under a slight vacuum. After recrystallization from water, 27 g of very pure "acid" are obtained a melting point of 166-169 °.
b) Herstellung des Calciumsalzes:b) Production of the calcium salt:
In zwei Liter abgekochtem und säuerstofffreiem destilliertem Wasser lö'st man 270 g der gemäss a) erhaltenen Säure auf und neutralisiert sorgfältig mit 100 g reinem Calciumcarbonat, wobei das pH zwischen 6 und 6,5 gehalten wird. Man filtriert und konzentriert das Filtrat im Vakuum, worauf man abkühlen lässt. Man erhält einen270 g of the acid obtained according to a) are dissolved in two liters of boiled and oxygen-free distilled water and carefully neutralized with 100 g of pure calcium carbonate, the pH being kept between 6 and 6.5. Filter and concentrate the filtrate in vacuo and allow to cool. You get one
3098 4 8/11883098 4 8/1188
kristallinen Rückstand von p-dihydroxybenzoldisulfonsaurem Calcium, welchen man abfiltriert und nacheinander mit destilliertem Wasser, Alkohol und Diäthyläther wäscht, wobei man 157 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300° unter Zersetzung erhält. Das Infrarotspektrum, aufgenommen in KBr-Tablette, zeigt bei den folgenden Frequenzen Spitzen: 3500, 1625, 1420, 1340, 1220, 1175, 1110, 1025, 885 und 810 cm"1.crystalline residue of calcium p-dihydroxybenzenesulfonic acid, which is filtered off and washed successively with distilled water, alcohol and diethyl ether, giving 157 g of pure product with a melting point above 300 ° with decomposition. The infrared spectrum recorded in KBr tablets shows peaks at the following frequencies: 3500, 1625, 1420, 1340, 1220, 1175, 1110, 1025, 885 and 810 cm " 1 .
Nach diesem Verfahren wurden die folgenden Produkte her-Using this process, the following products were manufactured
gestellt:posed:
Bis-Ammoniumsalz Bis-Dimethylaminsalz Bis-Diäthylaminsalz Bis-Trimethylaminsalz Bis-PyrrolidinsalzBis-ammonium salt bis-dimethylamine salt Bis-diethylamine salt bis-trimethylamine salt Bis-pyrrolidine salt
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam als Hämostatika, erhöhen die Undurchlässigkeit der Gefässe und wirken gegen Lipämie.The compounds of the invention are effective as Hemostatics increase the impermeability of the blood vessels and act against lipemia.
Die pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Produkte sollen am Beispiel des bis-Diäthylami.nsalzes der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure dargestellt werden.The pharmacodynamic properties of the products according to the invention are illustrated using the bis-diethylamine salt as an example of p-dihydroxybenzenesulfonic acid.
1) Akute Toxizität bei der Maus und der Ratte Albinomäuse von 18 bis 25 g1) Acute toxicity in the mouse and rat albino mice from 18 to 25 g
Sprague-Dawley-Ratten von 100 bis 150 g Der LDcQ-Vert wurde nach der Methode von Heed und Muench ermittelt.Sprague-Dawley rats from 100 to 150 g The LDcQ-Vert was determined using the Heed and Muench method.
i.p. Ratte <? 2650 ( 2307 - 3041 )ip rat <? 2650 (2307-3041)
309848/1188309848/1188
Das bis-Diäthylaminsalz der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure setzt die mittlere Blutungsdauer (M.B.D.) herab, bestimmt beim Kaninchen nach dem Verfahren von ROSKAM in der Aenderung gemäss LAPORTB (Chemotherapie. J5» 62, 1961). Die eine Stunde nach der Verabreichung des Produktes erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. The bis-diethylamine salt of p-dihydroxybenzenesulfonic acid sets the mean duration of bleeding (M.B.D.), determined in rabbits according to the ROSKAM method, modified according to LAPORTB (Chemotherapy. J5 »62, 1961). The one hour after administration Results obtained on the product are summarized in Table II.
3) Verhältnis von Wirksamkeit und Wirkungsdauer Die Wirksamkeit des bis-Diäthylaminsalzes der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure in einer Dosis von 5 Mikromol/kg ist von langer Dauer, wie aus den Ergebnissen der Tabelle III hervorgeht.3) Relationship of Potency and Duration of Action The potency of the bis-diethylamine salt of p-dihydroxybenzenesulfonic acid at a dose of 5 micromoles / kg is long-lasting, as can be seen from the results in Table III.
309848/1188309848/1188
Stunden nach intravenöser Abnahme der M.B.D. in fi VerabreichungHours after intravenous collection of the MBD in fi administration
1 43,0 * 1 43.0 *
2 46,8 * 4 42,0 £2 46.8 * 4 £ 42.0
8 33,5 ti 8 33.5 ti
16 32,0 ti 16 32.0 ti
24 21,0 ti 24 21.0 ti
4) Schutzwirkung auf die Gtefässe 4) Protective effect on the containers
Nach der modifizierten Methode von BEAÖH-STEINITZ (J, Pharmocol. Exp. Ther. ^l (Ot 400, 1961) wurde die Wirkung des bis-DiSthylaminsalzes der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure auf die Gefässdurchlässigkeit der Maus bestimmt. Das intraperitoneal verabreichte Produkt erzeugt eine Verminderung der GefSssdurchlässigkeit, beginnend mit einer Dosis von 8 Mikromol/kg, und es erreicht seine höchste Wirksamkeit bei einer Dosis von 200 Mikromol/kg. Dazwischenliegende Dosen ergeben eine Wirksamkeit, die dem Logarithmus der Dosis proportional ist.The effect of the bis-diethylamine salt of p-dihydroxybenzenesulfonic acid on the vascular permeability of the mouse was determined by the modified method of BEAÖH-STEINITZ (J, Pharmocol. Exp. Ther. ^ L (Ot 400, 1961). The product administered intraperitoneally produced a reduction the vascular permeability starting at a dose of 8 micromoles / kg, and it reaches its highest potency at a dose of 200 micromoles / kg, with intermediate doses giving a potency proportional to the logarithm of the dose.
5) Hypolipämische Wirkung auf die Ratte 5) Hypolipemic Effect on the Rat
Das bis-Diäthylaminsalz der p-Dihydroxybenzoldisulfonsäure verhindert speziell eine Erhöhung des Plasmagehaltes an Cholesterin, an Triglyceriden und an Gesamtlipiden bei Sprague-Dawley-Ratten, die mit Triton WR-1339 behandelt sind (M. Friedmann und S.O. Byere, J. Exptl. Med., 22, 117, 1953). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.The bis-diethylamine salt of p-dihydroxybenzene disulfonic acid prevents especially an increase in the plasma content of cholesterol, triglycerides and total lipids in Sprague-Dawley rats, treated with Triton WR-1339 (M. Friedmann and S.O. Byere, J. Exptl. Med., 22, 117, 1953). The results obtained are in Table IV summarized.
309848/1 188309848/1 188
TlBEEEB IVTlBEEEB IV
Triton + p-dihydroxyfriton benzoldisulfonsauresTriton + p-dihydroxyfriton benzene disulphonic acid
bis-Diä'thylaminbis-diethylamine
GresamtcholesterinTotal cholesterol
im Plasma, mg-# 238f4 ±6,5 223,0 + 15,1in plasma, mg- # 238 f 4 ± 6.5 223.0 + 15.1
/\ #, auf Triton bezogen . - 6 jS / \ #, based on Triton. - 6 jS
P 0,15<P<0,20P 0.15 <P <0.20
Freies Cholesterin imFree cholesterol im
Plasma, ag-0 60,5 + 2,5 54,4 ± 3,9Plasma, ag-0 60.5 + 2.5 54.4 ± 3.9
^Λ # in Bezug auf Triton - 10 96^ Λ # in relation to Triton - 10 96
P 0,05<P<0,10P 0.05 <P <0.10
Triglyceride im Plasma,Triglycerides in plasma,
mg-£ 773,5 ± 59,1 589,5 ± 57,9mg- £ 773.5 ± 59.1 589.5 ± 57.9
/\ <£ bezüglich Triton - 24 ^ / \ <£ re Triton - 24 ^
P-. 0,0125<P<0,025P-. 0.0125 <P <0.025
G-esaatlipide im Plasma,G-seed lipids in plasma,
mg-5i 2466,9 ± 141,2 2001,9 ± 193,7mg-5i 2466.9 ± 141.2 2001.9 ± 193.7
j\ 1· in Bezug auf Triton - 19 H j \ 1 · with respect to Triton - 19 H
P 0,025<P<0,05P 0.025 <P <0.05
Die vorgeschlagene Dosis beim Menschen beträgt 1 bis 2 g tSglieh in Form von Tabletten., Kapseln oder Zäpfchen, oder 250 bis 1000 mg täglich als InjektionslSsung.The suggested dose in humans is 1 to 2 g tSglieh in the form of tablets, capsules or suppositories, or 250 to 1000 mg daily as a solution for injection.
p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis-Diäthylamin 0,500 gp-dihydroxybenzenesulfonic acid bis-diethylamine 0.500 g
Reisstärke, ^... 0,100 gRice starch, ^ ... 0.100 g
Laktose 0,100 gLactose 0.100 g
Polyvinylpyrrolidon 0,020 gPolyvinyl pyrrolidone 0.020 g
Magneaiumstearat 0.003 g Magneaium stearate 0.003 g
Tablettengewicht 0,723 gTablet weight 0.723 g
309848/1188309848/1188
p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis-Diäthylamin 0,250 gp-dihydroxybenzenesulfonic acid bis-diethylamine 0.250 g
Laktose. 0,050 gLactose. 0.050 g
Aerosil 0,001 gAerosil 0.001 g
Magnesiumstearat 0t002 g Magnesium stearate 0 t 002 g
Kapselgewieht 0,303 gCapsule weight 0.303 g
p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis-Diäthylamin 0,500 gp-dihydroxybenzenesulfonic acid bis-diethylamine 0.500 g
Citronensäure 0,0036 gCitric acid 0.0036 g
Natriummetabisulfit 0,0002 gSodium metabisulfite 0.0002 g
Monolene 1*650 ff Monolene 1 * 650 ff
Zäpfchengewicht 2,15 gSuppository weight 2.15 g
p-dihydroxybenzoldisulfonsaures bis-Diäthylamin 0,250 gp-dihydroxybenzenesulfonic acid bis-diethylamine 0.250 g
Natriummetabisulfit 0,002 gSodium metabisulfite 0.002 g
Bidestilliertes Wasser 2 alBidistilled water 2 al
Für die anderen Produkte der Serie liegen die Dosen innerhalb der oben angegebenen Werte.For the other products in the series, the doses are within the values given above.
309848/ 1 188309848/1 188
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH732672A CH550148A (en) | 1972-05-17 | 1972-05-17 | Dihydroxybenzenedisulphonic acid derivs - prepd from dihydroxybenzene - disulphonic acid and base |
CH115473A CH558340A (en) | 1973-01-26 | 1973-01-26 | Dihydroxybenzenedisulphonic acid derivs - prepd from dihydroxybenzene - disulphonic acid and base |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2323723A1 true DE2323723A1 (en) | 1973-11-29 |
DE2323723C2 DE2323723C2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=25686824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2323723A Granted DE2323723A1 (en) | 1972-05-17 | 1973-05-10 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF P-DIHYDROXYBENZENE DISULPHONIC ACID |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5716982B2 (en) |
AR (1) | AR204506A1 (en) |
CA (1) | CA1024146A (en) |
CS (1) | CS194162B2 (en) |
DD (1) | DD107025A5 (en) |
DE (1) | DE2323723A1 (en) |
ES (1) | ES414365A1 (en) |
FR (1) | FR2201888B1 (en) |
GB (1) | GB1419995A (en) |
HU (1) | HU169471B (en) |
NL (1) | NL179186C (en) |
PL (1) | PL93785B1 (en) |
RO (2) | RO62887A (en) |
SE (1) | SE416729B (en) |
YU (1) | YU41547B (en) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2440744A1 (en) * | 1973-09-11 | 1975-03-13 | Esteve Labor Dr | MONO AND DIESTER OF 2,5-DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS |
DE2459614A1 (en) * | 1974-05-08 | 1975-11-20 | Esteve Labor Dr | MONO AND THIS OF 2,5-DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICINAL PRODUCTS |
DE2618450A1 (en) * | 1975-05-16 | 1976-11-25 | Esteve Labor Dr | SALT OF THE DIESTER OF 2,5 DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS |
FR2747040A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-10 | Esteve Labor Dr | 2,5-DIHYDROXYBENZENESULFONIC DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR NORMALIZING ENDOTHELIAL AND SEXUAL FUNCTION, AND TREATING VASCULAR DISORDERS OF DIABETIC OR ENDOTHELIAL ORIGIN |
WO1997037647A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation des derives 2,5-dihydroxybenzenesulfoniques pour la fabrication de medicaments destines a la normalisation de la fonction endotheliale, pour le traitement de la dysfonction sexuelle et des complications vasculaires du diabete, ainsi que des troubles vasculaires d'origine endotheliale |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH550148A (en) * | 1972-05-17 | 1974-06-14 | Esteve Lab Del Dr Sa | Dihydroxybenzenedisulphonic acid derivs - prepd from dihydroxybenzene - disulphonic acid and base |
ES2015433A6 (en) * | 1989-08-03 | 1990-08-16 | Esteve Quimica Sa | Process for preparing the piperazine salt of 2,5-dihydroxybenzenesulphonic acid monotosylate. |
LT5475B (en) | 2006-04-12 | 2008-02-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A. | Use of 2,5-dihidroxybenzenesulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function |
EP2313366A2 (en) | 2008-01-03 | 2011-04-27 | Action Medicines, S.L. | Processes for the preparation of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid salts |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1242638A (en) * | 1968-02-05 | 1971-08-11 | Eastman Kodak Co | Dihydroxy-benzene disulphonates |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR247787A patent/AR204506A1/en active
- 1973-04-07 ES ES414365A patent/ES414365A1/en not_active Expired
- 1973-05-03 GB GB2114173A patent/GB1419995A/en not_active Expired
- 1973-05-10 CA CA170,960A patent/CA1024146A/en not_active Expired
- 1973-05-10 DE DE2323723A patent/DE2323723A1/en active Granted
- 1973-05-14 YU YU1264/73A patent/YU41547B/en unknown
- 1973-05-15 SE SE7306845A patent/SE416729B/en unknown
- 1973-05-15 RO RO7300074783A patent/RO62887A/en unknown
- 1973-05-15 RO RO7383592A patent/RO72544A/en unknown
- 1973-05-15 DD DD170840A patent/DD107025A5/xx unknown
- 1973-05-15 PL PL1973162553A patent/PL93785B1/en unknown
- 1973-05-15 NL NLAANVRAGE7306734,A patent/NL179186C/en active Search and Examination
- 1973-05-16 FR FR7317709A patent/FR2201888B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 HU HUEE2140A patent/HU169471B/hu not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 CS CS733534A patent/CS194162B2/en unknown
- 1973-05-17 JP JP5419273A patent/JPS5716982B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1242638A (en) * | 1968-02-05 | 1971-08-11 | Eastman Kodak Co | Dihydroxy-benzene disulphonates |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2440744A1 (en) * | 1973-09-11 | 1975-03-13 | Esteve Labor Dr | MONO AND DIESTER OF 2,5-DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS |
DE2459614A1 (en) * | 1974-05-08 | 1975-11-20 | Esteve Labor Dr | MONO AND THIS OF 2,5-DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICINAL PRODUCTS |
DE2618450A1 (en) * | 1975-05-16 | 1976-11-25 | Esteve Labor Dr | SALT OF THE DIESTER OF 2,5 DIHYDROXYBENZENE SULPHONIC ACID, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS |
FR2747040A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-10 | Esteve Labor Dr | 2,5-DIHYDROXYBENZENESULFONIC DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR NORMALIZING ENDOTHELIAL AND SEXUAL FUNCTION, AND TREATING VASCULAR DISORDERS OF DIABETIC OR ENDOTHELIAL ORIGIN |
WO1997037647A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation des derives 2,5-dihydroxybenzenesulfoniques pour la fabrication de medicaments destines a la normalisation de la fonction endotheliale, pour le traitement de la dysfonction sexuelle et des complications vasculaires du diabete, ainsi que des troubles vasculaires d'origine endotheliale |
EP1637133A3 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid derivatives for the preparation of medicaments for normalising the endothelial function, for the treatment of sexual dysfunction and vascular complications of diabetes, and vascular disorders of endothelial origin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4941518A (en) | 1974-04-18 |
JPS5716982B2 (en) | 1982-04-08 |
ES414365A1 (en) | 1976-02-01 |
FR2201888B1 (en) | 1977-01-21 |
CS194162B2 (en) | 1979-11-30 |
NL179186C (en) | 1986-08-01 |
SE416729B (en) | 1981-02-02 |
AR204506A1 (en) | 1976-02-12 |
RO72544A (en) | 1981-06-30 |
DE2323723C2 (en) | 1987-08-13 |
HU169471B (en) | 1976-11-28 |
RO62887A (en) | 1978-02-15 |
CA1024146A (en) | 1978-01-10 |
PL93785B1 (en) | 1977-06-30 |
YU126473A (en) | 1982-02-28 |
DD107025A5 (en) | 1974-07-12 |
NL7306734A (en) | 1973-11-20 |
GB1419995A (en) | 1976-01-07 |
YU41547B (en) | 1987-10-31 |
FR2201888A1 (en) | 1974-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1695358A1 (en) | Derivatives of tris (hydroxymethyl) aminomethane | |
DE2445584A1 (en) | AMINO ACID ESTER | |
CH395136A (en) | Process for the production of xanthenes or thiaxanthenes | |
DE2323723A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF P-DIHYDROXYBENZENE DISULPHONIC ACID | |
DE2265169C3 (en) | Ethyl Vincaminate, Manufacturing Processes and Pharmaceutical Agents | |
CH621116A5 (en) | ||
DE2548508C2 (en) | ||
DE3538063C2 (en) | ||
DE1149010B (en) | Process for the preparation of 1- [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -alkylpyridinium salts | |
DE1668385A1 (en) | Quaternary semicarbazone and thiosemicarbazone salts | |
DE2148986A1 (en) | Chondroitin sulfuric acid salts and a process for their preparation | |
DE2511576A1 (en) | METFORMIN-CLOFIBRATE, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING IT | |
AT201603B (en) | Process for the preparation of the new piperazo [c] pyridazine compounds | |
AT229874B (en) | Process for the preparation of new (5- or 6) -alkyl- and 5, 6-dialkyl-3-alkoxy-pyrazines | |
DE2264979A1 (en) | THIAZOLO-SQUARE CLIP ON 3.2-ANGLE CLAMP FOR -PYRIME DERIVATIVES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
AT294071B (en) | Process for the production of new benzofuran derivatives and their salts | |
DE1936670C3 (en) | S-diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo square brackets on b, square brackets- square brackets on 1,4 square brackets for diazepin-11-one derivatives | |
DE1493828A1 (en) | Process for the preparation of substituted benzamides | |
AT229313B (en) | Process for the production of new nicotinoyl- and isonicotinoyl-mono- and -dibenzylamines | |
CH629777A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3-LOW-ALCOXY-CYPROHEPTADINES. | |
AT225196B (en) | Process for the preparation of the new 2,4-diamino-1-p-chlorophenyl-6,6-3'-methylpentamethylene-1,6-dihydro-s-triazine and its acid addition salts | |
AT360007B (en) | METHOD FOR PRODUCING 2- (PHENYLAMINO) - IMIDAZOLINE (2) DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
AT244954B (en) | Process for the preparation of new succinimide compounds | |
CH581656A5 (en) | ||
DE1470160C (en) | 2-chloro-9-piperazinopropylidene-thioxanthenes and a process for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: PROVESAN S.A., GENF/GENEVE, CH |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. VOSSIUS, D., |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |