CH625229A5

CH625229A5 -

Info

Publication number: CH625229A5
Application number: CH1170776A
Authority: CH
Inventors: Chem Geza Dr Ing Toth; Chem Istvan Dr Ing Toth
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1975-09-16
Filing date: 1976-09-15
Publication date: 1981-09-15
Also published as: SE429552B; IN145082B; JPS5236668A; PL192443A1; CS208186B2; FI64937C; DK145609B; SU691090A3; US4136189A; FI762645A; FR2324300B1; BE846215A; CH628893A5; FR2324300A1; DK145609C; CA1087195A; DE2641416A1; GB1572505A; SE7610172L; SU655315A3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die in den Ansprüchen 1 und 3 definierten Verfahren zur Herstellung von den neuen Benz-imidazolderivaten der allgemeinen Formel I, die in pharmazeutischen Präparaten, in Pflanzenschutzmitteln, z. B. in Beizmitteln, sowie in kosmetischen Präparaten und in Schädlingsbekämpfungsmitteln als Wirkstoff allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden können.

Die Acylierung der Verbindungen der Formel II wird in an sich bekannter Weise duchgeführt. Als Acylierungsmittel können vorteilhaft die entsprechenden Säurehalogenide oder Säureanhydride (z.B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid) eingesetzt werden. Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium kann auch der Überschuss des als Acylierungsmittel verwendeten Säureanhydrids dienen (z.B. Essigsäureanhydrid). Die Acylierung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

Unter dem Ausdruck « Acylgruppe» sind Alkanoyl-, Aroyl-und Heteroaroyl-Gruppen zu verstehen. Acyl kann vorteilhaft niedere Alkanoylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl) oder gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppen (z.B. Benzoyl, Chlor-, Brom-, Alkyl- oder Alkoxybenzoylgruppen) bedeuten.

In der allgemeinen Formel VII können die R2 und R3-Alkylgruppen geradekettige oder verzweigte, 1-7 Kohlenstoffatome, vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-gruppen (z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-Gruppe usw.) sein. R5 in der Bedeutung der Alkylgruppe entspricht der obigen Definition. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R4-NCO umgesetzt, in der R für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe (z. B. für eine 1 — 7 Kohlenstoffatome enthaltende geradekettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylgruppe), für eine gegebenenfalls substitu-

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ierte Arylgruppe (z.B. mit einer oder mehreren niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Phenylgruppe z.B. 3-Chlor-phenyl-, 3,4-Dichlor-phenylgruppe usw.), oder für eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe z. B. mit 3 — 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclohexylgruppe usw.), steht.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Isocyanaten wird vorteilhaft in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe(z.B. Toluol) oder haloge-nierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform) verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter milderem Erhitzen gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base z.B. Triäthylamin vorgenommen werden.

Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen können erwiinschtenfalls in ihre Salze überführt oder aus den Salzen freigesetzt werden.

Die Produkte können mit einer organischen oder anorganischen Säure Salze bilden. So können z.B. die Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Formiate usw. hergestellt werden. Zur Herstellung von Arzneimitteln sind nichttoxische Salze zu verwenden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen zeichnen sich zunächst mit ihrer fungiziden Wirkung aus. Dementsprechend können sie ausser der Humantherapie und Tierheilkunde auch auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes angewendet werden. So können sie den Wirkstoff von Beizmitteln, fungiziden Mitteln, Desinfektionsmitteln, pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten bilden.

In den Präparaten werden die Wirkstoffe vorteilhaft mit weiterem Zusatz-Träger und/oder Verdünnungsmitteln nach entsprechender Homogenisierung verabreicht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine besonders ausgezeichnete Wirkung gegen Fusarium, Basithiomycetes bzw. Helmithosporium-Stämme. Besonders bemerkenswert ist ihre Wirkung gegen Tilletia tritici an Weizenpflanzung, Fusarium nivale an Roggenpflanzung, gegen Gerospora baticola an Zuckerrübe. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können besonders vorteilhaft in Beizmitteln verwendet werden.

Die Mittel können als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvergemische, Salben, Granulate usw. je nach dem Verwendungszweck angewendet werden. Die l%ige Lösung der Nitrofuroyl-Derivate sind z.B. besonders anwendbar zur Desinfizierung von Schwimmbädern und anderen ähnlichen der Fungiinfektion ausgesetzten umfangreichen Gegenständen.

Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

51,2 g 2-(5-Nitro-furfuryliden)-amino-benzimidazol, werden in einem Gemisch von 80 ml Dimethylformamid und 120 ml Toluol unter Rühren gelöst, wonach 11,4 g (0,2 Mol) Methylisocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt, am nächsten Tag auf 0°C gekühlt, mit 50 ml Toluol gründlich gewaschen, und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 34 g l-Methylcarbamoyl-2-(5-Nitro-furfuryliden)-aminobenzimidazol erhalten. Schmp. 170-171°C.

Analyse fürCi-tHnNsO-t :

C H N

Berechnet: 53,8% 3,51% 22,4%

Gefunden: 53,0% ± 3,3% ± 21,7% ± 0,9% 0,3% 0,3%

Beispiel 2

51,2 g (0,2 Mole) 2-(5-nitro-furfuryliden)-amino-benzimi-dazol werden in einem Gemisch von 120 ml Chloroform und 80 ml Dimethylformamid unter Rühren gelöst, wonach 30,6 g (0,2 Mole) 3-Chlor-phenylisocyanat langsam zugetropft werden. Das kristalline Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch von 40 ml Dimethylformamid und 60 ml Chloroform verdünnt, 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, am nächsten Tag filtriert, mit 100 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-50°C getrocknet. Es werden 54 g l-(3'-Chlorphenyl-carbamoyl)-2-(5-nitro-furfuryliden)-amino-benzimidazol erhalten. Schmp.: 210-212°C.

Analyse für C19H12N5O4CI:

C H N

Berechnet: 56,1% 2,95% 17,1%

Gefunden: 55,02% 2,95% 16,89%

Beispiel 3

51,2 g (0,2 Mole) 2-(5-Nitro-furfuryliden)-amino-benzimi-dazol werden in einem Gemisch von 120 ml Chloroform und 80 ml Dimethylformamid gerührt, wonach 37,6 g (0,2 Mole) pulversiertes 3,4-Dichlorphenylisocyanat zugestreut werden. Das kristallisierende Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch von 40 ml Dimethylformamid und 60 ml Chloroform verdünnt, 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, am nächsten Tag filtriert, mit 100 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 70 g l-(3/,4/-Dichlor-phenyl-carbamoyl)-2-(5-nitro-furfuryli-den)-amino-benzimidazol erhalten. Schmp.: 202-204°C.

Analyse für C19H12N5 O-iCk:

C H N

Berechnet: 51,8% 2,98% 15,7%

Gefunden: 51,53% 2,98% 15,78%

Beispiel 4

25,6 g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-furfuryliden)-amino-benzimida-zol werden einem Gemisch von 80 ml Dimethylformamid und 120 ml Methyl-äthyl-keton gerührt, wonach 12,6 g (0,1 Mol) Cyclo-hexylisocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 40-45°C gerührt, am nächsten Tag auf 0°C gekühlt, filtriert, mit 20 ml Methyl-äthyl-keton gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 23 g l-(Cyclohexyl-carbamoyl)-2-(5-nitro-furfuryliden)-amino-benzimidazol erhalten. Schmp.: 198-200°C.

Analyse für C19H19N5 O-t:

C H N

Berechnet: 60,1% 4,99% 18,4%

Gefunden: 58,6% 4,72% 18,7%

Beispiel 5

Zu 35 ml Essigsäureanhydrid werden 13,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-benzimidazol unter Rühren gestreut. Das kristallisierende Reaktionsgemisch wird mit 35 ml Essigsäureanhydrid verdünnt, 2 Stunden lang gerührt, filtriert und mit 20 ml Methylalkohol gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 15,5 g 2-Ace-tyl-amino-benzimidazol erhalten. Schmp.: 310°C.

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Analyse für CsiHvNiO:

C H N

Berechnet: 61,8% 5,14% 24,05%

Gefunden: 61,59% 5,07% 24,06%

Beispiel 6

35 g (0,2 Mole) 2-Acetyl-amino-benzimidazol werden in einem Gemisch von 120 ml Toluol und 80 ml Dimethylformamid gerührt, wonach unter ständigem Rühren 11,4 g (0,2 Mole) Methylisocyanat langsam zugebeben werden.

Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang gerührt, am nächsten Tag filtriert, mit 30 ml Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 40 g l-(Methyl-carbamoyl)-2-(acetyl-amino)-benzimidazol erhalten. Schmp.: 300°C.

Analyse für Ci 1H12N-1O2:

C H N

Berechnet: 56,9% 5,18% 24,1%

Gefunden: 56,43% 5,0% 23,83%

Beispiel 7

35 g (0,2 Mole) 2-Acetyl-amino-benzimidazol werden in 300 ml Chloroform gerührt, wonach 30,6 g (0,2 Mole) 3-Chlor-phenyl-isocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, am nächsten Tag filtriert, mit 30 ml Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 55 g l-(3'-Chlor-phenyl-carbamoyl)-2-(acetyl-amino)-benzimidazol erhalten. Schmp.: 270°C.

Analyse für CihHuN-t O2CI:

C H N Cl

Berechnet: 58,5% 3,96% 17,05% 10,5% Gefunden: 58,35% 4,11% 17,75% 10,06%

Beispiel 8

Zu 8,75 g (0,05 Mole) 2-Acetyl-amino-benzimidazol und 80 ml Chloroform werden 9,4 g (0,05 Mole) pulverisiertes 3,4-Dichlor-phenyl-isocyanat gestreut. Das kristallisierende Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Chloroform verdünnt, 5 Stunden lang gerührt, filtriert, mit 20 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet.

Es werden 17 g l-(3/,4'-Dichlor-phenyI-carbamoyl)-2-(acetyl-amino)-benzimidazol erhalten. Schmp.: 272°C.

Analyse für C i t>H 12N4O2CI2 :

C H N Cl

Berechnet: 52,9 % 3,3 % 15,4 % 19,55% Gefunden: 53,18% 3,62% 16,05% 18,52%.

Beispiel 9

26,5 g (0,15 Mole) 2-Acetyl-amino-benzimidazol werden in einem Gemisch von 60 ml Dimethylformamid und 90 ml Methyl-äthyl-keton gerührt, wonach unter Rühren 18,5 g Cyclohexylisocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, am nächsten Tag gekühlt, filtriert, mit Methyl-äthyl-keton gewaschen und getrocknet.

Es werden 30,4 g (l-Cyclohexyl-carbamoyl)-2-(acetyl-amino)-benzimidazol erhalten. Schmp.: 300°C.

Analyse für C16H20N4O2:

C H N

Berechnet: 64 % 6,67% 18,66%

Gefunden: 62,1% 5,87% 20,4 %

Beispiel 10

5.3 g (0,02 Mole) 2-(5'-Nitro-furfuryIiden)-amino-5-methyl-benzimidazol werden in einem Gemisch von 30 ml Toluol und 20 ml Dimethylformamid gerührt, wonach unter Rühren

1,3 ml Methylisocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, am nächsten Tag auf 0°C gekühlt, mit Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40-60°C getrocknet. Es werden 3,4 g l-Methyl-carbamoyl-2-(5'-nitro-furfuryli-den)-ammo-5-methyl-benzimidazol erhalten. Das gelbe Pulver schmilzt bei 179-181°C.

Beispiel 11

5.4 g (0,02 Mol) 2-(5'-Nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol werden in einem Gemisch von 20 ml Dimethylformamid und 30 ml 3-Chlor-phenyl-isocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt filtriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 3,6 g l-(3"-Chlorphenyl-carbamoyl)-2-(5/-nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol erhalten. Das gelbe Pulver schmilzt bei 160-164°C.

Beispiel 12

5,4 g (0,02 Mole) 2-(5'-Nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol werden in einem Gemisch von 20 ml Dimethylformamid und 30 ml Dimethylketon gelöst, wonach dem Reaktionsgemisch unter Rühren 3,2 g 3,4-Dichlor-phenyl-isocyanat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Produkt filtriert mit Dimethylketon gewaschen und getrocknet. Es werden 6,1 g 1-(3//,4"'-DichIor-phenyl-carbamoyl)-2-(5-nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol erhalten. Schmp.: 165 —167°C.

Beispiel 13

5,4 g (0,02 Mole) 2-(5'-Nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol werden in einem Gemisch von 20 ml Dimethylformamid und 30 ml Methyl-äthyl-keton unter Rühren gelöst, wonach dem Reaktionsgemisch 2,8 ml Cyclohexyl-isocyanat langsam zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Produkt filtriert, mit Methyl-äthyl-keton gewaschen und getrocknet, Es werden 4,4 g 1-(Cyclohexyl-carbamoyl)-2-(5/-nitro-furfuryliden)-amino-5-methyl-benzimidazol erhalten. Schmp.: 172— 175°C.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von neuen Verbindungen der Formel

R

und deren Salzen, worin

R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel VI

-CO-NH-R4

(VI)

in welcher R4 eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-

oder Cycloalkylgruppe ist, und

R6 eine der Gruppen der allgemeinen Formeln VII

R,

- CH -

VII

oder VIII,

-NH-Acyl

- HO.

(VIII)

worin R2, R3 und Rs für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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H

mit einem Isocyanat der Formel R4—NCO umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isocyanat Methylisocyanat, Propylisocyanat, Isopropylisocyanat, 3-Chlor-phenyl-isocyanat, 3,4-Dichlor-phenyl-isocyanat oder Cyclohexylisocyanat verwendet.
3. Verfahren zum Herstellen von neuen Verbindungen der Formel

- Jt

L1

und deren Salzen, worin

R1 Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VI

-CO-NH-R4

(VI)

in welcher R4 eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-oder Cycloalkylgruppe ist,

R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R6 eine Gruppe der Formel

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-NH-Acyl

(VIII)

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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fi'

- HH.

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entsprechend acyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

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