CH621103A5

CH621103A5 -

Info

Publication number: CH621103A5
Application number: CH706776A
Authority: CH
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-06-12
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1981-01-15
Also published as: PT65162A; JPS6033808B2; US4096180A; NL7605557A; ES448509A1; PT65162B; SE7605910L; DK229976A; NO761796L; FI761457A; GR60043B; JPS51149208A; CA1063617A

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen aus organischen Alkoholen mit Schwefeltetrafluorid als Fluorie-rungsmittel durch fluorierende Dehydroxylierung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in flüssigem HF als Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80 bis +20° C bis zur beendeten Umsetzung durchführt und das gewünschte Produkt isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol D-Serin zum 3-Fluor-D-alanin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol D-Serin-2-d zum 3-Fluor-D-alanin-2-d umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol D,L-Serin zum 3-Fluor-D,L-alanin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol D,L-Serin-2-d zum 3-Fluor-D,L-ala-nin-2-d umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol L-Serin-2-d zum 3-Fluor-L-alanin-2-d umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkohol L-Serin zum 3-Fluor-L-alanin umsetzt.

Die Monographie Organic Reactions, Bd. 21, John Wiley & Sons, 1974, enthält die Arbeit von Boswell et al., «Fluorina-tion by Sulfur Tetrafluoride» auf S. 1—124. Die Anwendbarkeit des Reagenses Schwefeltetrafluorid zur Fluorierung von Alkoholen wird auf den Seiten 12—13 diskutiert. Dabei wird erwähnt, dass nur stark saure Alkohole mit einem pKa = 6,24 oder darüber brauchbare Substrate zur Umwandlung eines Alkohols in das entsprechende Fluorderivat darstellen. Im Gegensatz dazu wurde Schwefeltetrafluorid während der letzten Dekade oder sogar länger ausgiebig benützt zu Umwandlungen von Aldehyden, Ketonen und Carbonsäuren in die entsprechenden Fluorverbindungen, zum Beispiel gemäss folgenden Gleichungen:

NH

(Journal of Organic Chemistry, 27,1406-1409, [1962]).

Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens bleiben diese Gruppen intakt, zum Beispiel die entsprechenden Gruppen von Benzaldehyd und a> -Aminoacetophenon. Diese Umkehrung der üblichen Reihenfolge der Reaktivität

R-COOH ^ R CF3

R- C—R —» R— CF0*— R Ii z

5 O

JB.

R —C-= O > R — CHF2

io (siehe vorstehende Arbeit, Seite 20—36). Bei den literaturbekannten Fluorierungen wurde Schwefeltetrafluorid in einigen Fällen mit einem Katalysator wie HF, HF3, AsF3, PF5 und TiF4 eingesetzt. Ein Beispiel einer katalysierten Umsetzung findet sich in der US-PS 3 211 723, gemäss welcher Steroide 15 mit einer Ketogruppemit Schwefeltetrafluorid und nahezu äquivalenten Mengen HF fluoriert werden.

Gemäss der vorstehend erwähnten und sonstiger Literatur sollen die Reaktionen bei relativ hohen Temperaturen, d. h. Raumtemperatur bis zu 350° C, erfolgen. Das Reagens Schwe-20 feltetrafluorid wird gewöhnlich bei niedriger Temperatur in das Reaktionsgefäss eingeführt (SF4 ist bei Raumtemperatur gasförmig), jedoch wird die Umsetzung bei höherer Temperatur ausgeführt. Der am häufigsten verwendete Temperaturbereich liegt bei 100-200° C. In Anbetracht des niedrigen Siedepunk-25 tes von Schwefeltetrafluorid (—38° C) arbeitet man mit einem geschlossenen Reaktionsgefäss. Das Mittel der Reaktionszeit beträgt 5—10 Stunden.

Es wurde nun gefunden, dass ein oder mehrere alkoholische Hydroxylgruppen enthaltende organische Verbindungen 30 in organische Fluorverbindungen gemäss der Gleichung R OH —» RF überführt werden können, indem man sie in ihrer Lösung in flüssigem HF mit Schwefeltetrafluorid umsetzt. Ein überraschender Aspekt dieses neuen Verfahrens ist die hohe Reaktionsgeschwindigkeit bei sehr niedrigen Temperaturen, 35 wie erfindungsgemäss im Bereich zwischen -80 und +20° C. Diese hohe Reaktionsgeschwindigkeit bei niederer Temperatur erlaubt die Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur oder niedrigen Temperaturen, d. h. in einem Temperaturbereich, in welchem das Schwefeltetrafluorid löslich ist, woraus 40 sich der wirtschaftliche Vorteil ergibt, dass die teueren Hochdruckautoklaven vermieden werden können.

Ein weiteres wichtiges Merkmal der fluorierenden Dehydroxylierung ist die ungewöhnliche Selektivität. Gemäss Stand der Technik führt die übliche Umsetzung zwischen Schwefelte-45 trafluorid und Carbonyl- und Carboxylverbindungen zur Fluorierung, siehe zum Beispiel J.A.C.S. 82, 543 (1960),

und wird am Beispiel der Umsetzung von Serin in HF-SF4 bei 65 -80° C illustriert, die zum 3-Fluor-D-alanin führt. Die Carb-oxylgruppe, die in der «normalen» Reaktion mit Schwefeltetrafluorid in eine Trifluormethylgruppe überführt würde, bleibt intakt, während die normalerweise nicht reaktionsfähige alko-

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holische Hydroxylgruppe durch Fluor ersetzt wird. Somit ist unter den erfindungsgemässen Bedingungen die Reaktivität und Anwendbarkeit von Schwefeltetrafluorid dessen bisher beobachtetem Verhalten entgegengesetzt (vergleiche zum Beispiel Raasch, «The Chemistry of Sulfur Tetrafluorid IX, Reaction with Amino Acids in Hydrogen Fluoride», Journal of Organic Chemistry, 27, 1406-1409 [1962], wonach Aminosäuren im allgemeinen an der Carboxylgruppe fluoriert werden, auch in SF4-HF-Systemen).

Zu den Verbindungen, die mit Erfolg erfindungsgemäss fluorierend dehydroxyliert werden können, gehören organische Alkohole mit mindestens einer Hydroxylgruppe, die an einem aliphatischen, aromatischen, heteroaliphatischen oder hetero-cyclischen Rest steht. Geeignete Verbindungen sind zum Beispiel L-Ephedrin, D-Ephedrin, t-Butylaminoäthanol, D-Serin,

2-Deutero-D-serin, Chinin, Hexan-l-ol, 2-Amino-l-phenyI-äthanol, Pyridoxamin, Pyridoxin, Hexafluor-2-phenylisopropa-nol, Cholin, Thiamin, ß-Hydroxy-histamin, 4-Hydroxy-piperi-din, 4-Methyl-5(2-hydroxyäthyl)thiazol, threo-Phenylserin,

3-Aminopropanol, aliphatische, cycloaliphatische und andere heterocyclische Alkohole, Aminoalkohole oder Aminosäuren mit ein oder mehreren alkoholischen Hydroxylgruppen und weitere ähnliche Verbindungen.

Die Umsetzung findet statt, wenn man das jeweilige Ausgangsmateaal in einem molaren Uberschuss an flüssigem HF löst oder damit vermischt, und dann mindestens ein Äquivalent oder bis zu drei Moläquivalente flüssiges Schwefeltetrafluorid zugibt. Vorzugsweise betragen die Temperaturen des HF und des SR» vor jeder Zugabe zwischen —30 und -80° C. Das Reaktionsgemisch wird im gangbaren Bereich bei der gewünschten Temperatur gehalten, bis die* Umsetzung beendet ist, die V2 bis 48 Stunden benötigt. Als Baumaterial für die zu verwendenden Reaktoren eignen sich Hast-Legierung (Hastalloy), Stahl «KEL-F», «TEFLON» u. dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren liefert einen bequemen Zugang zu sehr verschiedenen organischen Fluorverbindungen. Diesen Verbindungen kommen verschiedene Brauchbarkeiten zu, zum Beispiel als Lösungsmittel, Zwischenprodukte organischer Synthesen, Insektizide, Wachstumsregulatoren, Herbizide, Kühlmittel, Schmiermittel, Pharmazeutika und dergleichen.

Das gemäss Beispiel 14 herstellbare 3-(4-Amino-2-me-thylpyrimidyl-5-methyl)-4-methyl-5-(2-fluoräthyl-)-thiazo-liumchlorid ist ein hochwirksames Koccidiostatikum.

Beispiel 1

Fluorierende Dehydroxylierung von L-Ephedrin 1,65 g (10 Millimol) L-Ephedrin werden in 20 ml flüssigem Fluorwasserstoff gelöst, dann werden unter Kühlung in einem Trockeneis/Aceton-Bad 2,1 g Schwefeltetrafluorid (etwa 21 Millimol) unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Nach dem Stehen über Nacht wird das Kühlbad entfernt und das Lösungsmittel wird mit Hilfe eines Stickstoffstroms abgedunstet. Der Rückstand wird in 10 ml konzentrierter wässriger Salzsäure gelöst und die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Dieser Vorgang wird viermal wiederholt, um die Hydrofluoride in Hydrochloride zu überführen. Der Rückstand besteht nach PMR-Spektrum (in D20/DC1) der Hydrochloride aus folgenden zwei Verbindungen: erythro-Fluor-dehydroxy-L-ephedrin und threo-Fluor-dehydroxy-L-ephedrin.

Die Gesamtausbeute an beiden Verbindungen beträgt nahezu 100% der Theorie.

Beim Umkristallisieren des Gemischs aus Isopropanol erhält man eines der beiden Diastereoisomeren in reiner Form, F. 203-205° C (Zersetzung). Diese neue Verbindung wurde durch C-H-N-F-Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert.

Beispiel 2

Fluorierende Dehydroxylierung von D-Ephedrin Unterwirft man D-Ephedrin den Bedingungen von Beispiel 1, so erhält man ein Gemisch aus erythro-Fluor-dehydroxy-D-5 -ephedrin und threo-FIuor-dehydroxy-D-ephedrin in Form der Hydrochloride.

Beispiel 3 Fluorierende Dehydroxylierung von io 2-(tert.-Butylamino)-äthanol

1,20 g (etwa 10 Millimol) 2-(tert.-Butylamino)-äthanol werden in 20 ml flüssigem HF fluorierend dehydroxyliert, wobei man 1,2 ml (21 Millimol) Schwefeltetrafluorid bei —78° C einsetzt. Die Lösung wird unter Kühlung in einem Trocken-15 eis/Aceton-Bad über Nacht stehengelassen.

Nach Entfernung des Kühlbades wird der Fluorwasserstoff mit einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand (HF-Salz) wird in das Hydrochlorid überführt, indem man ihn in konzentrierter Salzsäure löst und die Lösung im Vakuum 20 einengt. Nach dreimaligem Wiederholen dieses Vorgangs erhält man das im wesentlichen reine Hydrochlorid von 1-Fluor-2-(tert.-Butylamino)-äthan, F. 214—215° C (Zersetzung) nach dem Kristallisieren aus Acetonitril. Diese neue Verbindung wurde durch PMR-Spektrum und C-H-N-F-Cl-Analyse 25 charakterisiert.

Beispiel 4

Fluorierende Dehydroxylierung von D-Serin 1,05 g (10 Millimol) D-Serin werden in 20 ml flüssigem HF 30 gelöst und auf etwa —78° C (Trockeneis/Aceton-Kühlbad) abgekühlt, dann werden 1,2 ml (21 Millimol) Schwefeltetrafluorid in Gasform eingeleitet. Nach dem Stehen über Nacht unter Trockeneis/Aceton-Kühlung wird das Lösungsmittel entfernt, indem man einen Stickstoffstrom durch die Lösung leitet. 35 Der Rückstand besteht aus dem im wesentlichen reinen HF-Salz des 3-Fluor-D-alanins und etwas unverändertem Ausgangsmaterial. Dieses Salzgemisch wird in das Hydrochlorid überführt, indem man es in 20 ml konzentrierter wässriger Salzsäure löst und im Vakuum zur Trockene einengt. Diese 40 Behandlung wird noch dreimal wiederholt, dann wird der trok-kene Rückstand in Wasser gelöst, mit Pyridin und Isopropanol (pH etwa 3,5) versetzt, worauf das kristalline 3-Fluor-D-alanin abfiltriert wird. Zur Analyse wird aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Fluor-D-alanin wurde 45 durch C-H-N-F-Analyse, PMR-Spektrum und optische Drehung ( [a]D23: —10,2° in Im wässr. HCl) charakterisiert.

Beispiel 5

Fluorierende Dehydroxylierung von 2-Deutero-D-serin

HOCH2-

55

D

t

C — COOH I

NH„

>

D I

FCH--C-COOH

2 I

NH0

Das 2-deuterierte Analogon von D-Serin wird nach der Vorschrift von Beispiel 4 fluorierend dehydroxyliert, wobei 60 man das 3-Fluor-2-deutero-alamin erhält. Dieses Produkt wurde durch C-H-N-F-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert. Man erhält das als Ausgangsmaterial verwendete D-Serin-2-d, indem man D,L-Serin-2-d (Walsh et al., Journal of Biological Chemistry, 246, 6857 [1971]) dem enzymatischen 65 Tennverfahren unterwirft, das ursprünglich zur Trennung von D,L-Serin (Greenstein und Winitz, Chemistry of Amino Acids, Bd. 3, S. 2230-2232, Wiley, New York, New York, [1961] verwendet wurde.

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Beispiel 6 Fluorierende Dehydroxylierung von 2-Hydroxymethyl-imidazol 0,98 g (10 Millimol) 2-Hydroxymethyl-imidazol werden in 20 ml flüssigem Fluorwasserstoff gelöst, dann werden 26 Millimol gasförmiges Schwefeltetrafluorid eingeleitet und die Lösung wird über Nacht stehengelassen. Der ganze Vorgang erfolgt unter Kühlung im Trockeneis/Aceton-Bad. Am nächsten Morgen werden weitere 18 Millimol Schwefeltetrafluorid zugegeben und die Lösung wird nochmals über Nacht im Trok-keneis/Aceton-Kühlbad stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann mit einem Stickstoffstrom entfernt und das resultierende Hydrofluorid-Salz wird in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man 10 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugibt und im Vakuum zur Trockene einengt. Diese Behandlung wird noch dreimal wiederholt, dann erhält man einen Rückstand aus im wesentlichen reinem 2-Fluormethyl-imidazol-HCl. Zur Reinigung wird dieses Produkt mit 15 ml heissem Isopropanol behandelt, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei erhält man die neue Verbindung 2-Fluormethyl-imidazol • HCl, die durch C-H-N-F-Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert wurde.

Beispiel 7

Fluorierende Dehydroxylierung von Chinin 6,5 g (20 Millimol) Chinin werden in 35 ml wasserfreiem HF unter Kühlung in einem Trockeneis/Aceton-Bad gelöst. Unter fortgesetzter Kühlung und Rühren wird Schwefeltetra-fluorid-Gas eingeleitet (85 Millimol, 4,8 ml flüssiges Schwefeltetrafluorid bei —78° C), dann wird die Lösung über Nacht im Trockeneis/Aceton-Kühlbad stehengelassen. Nach Entfernung der Kühlung wird das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand wird in wässriger konzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in einem Gemisch aus 20 ml Isopropanol und 5 ml Wasser gelöst und die trübe Lösung wird mit Celite und dann mit Aktivkohle (DARCO G 60) filtriert. Dann werden 8,85 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure zum Filtrat zugegeben, wobei man das kristalline Naphthalin-disulfonatsalz des Fluor-dehydroxychinins in einer Ausbeute von 11,4 g erhält. Dieses neue Produkt wurde durch PMR- und C-H-N-F-S-Analyse charakterisiert.

Beispiel 8

Fluorierende Dehydroxylierung von Hexan-l-ol 50 ml Pyridin werden in ein Reaktionsgefäss aus «KEL—F» eingefüllt und durch Eintauchen in ein Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt. Dann werden 100 ml HF zugesetzt und anschliessend 10,2 g (etwa 100 Millimol) Hexan-l-ol. Schwefel-tetrafluorid-Gas wird eingeleitet (8 ml bei -78° C, 142 Millimol) und das Gemisch wird über Nacht bei —78° C stehengelassen. Die Lösung wird in einen Scheidetrichter aus «TEFLON» gegossen und langsam auf gestossenes Eis getropft. Dann wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, dabei erhält man ein Gemisch aus etwas nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, 2-Fluorhexan und 3-Fluorhexan. Die fraktionierte Destillation (Drehband-Kolonne) ergibt die Komponenten 2-Fluor-hexan und 3-Fluorhexan. Die Charakterisierung erfolgte durch C-H-F-Analyse und PMR- und F19 MR-Spektroskopie.

Beispiel 9

Fluorierende Dehydroxylierung von 2-Amino-l-phenyläthanol

Ein Gemisch aus 20 ml wasserfreiem HF und 1,4 ml (25 Millimol) Schwefeltetrafluorid wird in einem Reaktionsgefäss aus «KEL-F» bei —78° C zubereitet, wobei man ein Trockeneis/Aceton-Bad verwendet. Unter fortgesetzter Kühlung werden 1,37 g (10 Millimol) 2-Amino-l-phenyläthanol unter Rühren zugegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch bei —78° C 45 Min. stehengelassen hat, wird das Lösungsmittel mit s einem Stickstoffstrom entfernt. Dem zurückbleibenden Sirup wird konzentrierte wässrige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, wobei man ein Produkt erhält, welches aus den Hydrochloriden und Hydrofluoriden des 2-Amino-l-phenyl-l-fluoräthans besteht (durch io C-H-N-F-Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert).

Beispiel 10

Fluorierende Dehydroxylierung von Pyridoxamin 5,112 g (21,2 Millimol) Pyridoxamin-2 HCl werden in 15 60 ml flüssigem HF gelöst. Schwefeltetrafluorid, (2,6 ml bei —78° C, 46 Millimol) wird eingeleitet (Trockeneis/Aceton-Bad). Nachdem das Gemisch über Nacht bei —78° C gestanden ist, wird das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom entfernt, der Rückstand wird in 100 ml wässriger konzentrierter Salz-20 säure gelöst und die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Um die Umwandlung des HF-Salzes in das Hydrochlorid vollständig zu machen, wird der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine mit Dowex 50 X 2 (Wasserstoff-Form) gefüllte Säule geleitet, die von HF freige-25 waschen wird. Das Produkt wird dann durch Eluieren0mit 4m wässriger Salzsäure freigesetzt. Die UV-absorbierenden Eluat-fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, das Produkt wird aus einem Methanol/Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Dieses kristalline Produkt aus 2-Me-30 thyl-3-hydroxy-4-amino-methyl-5-fIuormethyl-pyridin-dihy-drochlorid, das eine neue Verbindung darstellt, schmilzt bis 260° C nicht. Es wurde durch C-H-N-F-Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert.

35 Beispiel 11

Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-

5-fluormethyl-pyridin 41 Millimol Schwefeltetrafluorid werden in 40 ml flüssige HF eingeleitet, das Gemisch wird in einem Trockeneis/Ace-40 ton-Bad gekühlt und dann werden unter fortgesetzter Kühlung 4,18 g (20 Millimol) 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-hydroxymethylpyridin-acetonid zugesetzt. Im Trockeneis/ Aceton-Bad wird das Trockeneis nicht nachgefüllt und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach dem Ab-45 blasen des restlichen Fluorwasserstoffs bei Raumtemperatur wird konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben, dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in 20 ml Im wässriger Salzsäure gelöst, die Lösung wird 15 Min. auf dem Dampfbad erhitzt (zur Hydrolyse des Acetonids), dann so mit Kohle behandelt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird erneut in Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine mit Dowex 50 X 2 gefüllte Kationenaustauschersäule geleitet, die mit Wasser von Fluoridionen freigewaschen wird. Das Produkt 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-55 fluormethyl-pyridin wird mit 4m wässriger Salzsäure eluiert, und das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der trockene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man das Hydrochlorid vom F. 170° C (Zersetzung). Dieses neue Produkt wurde durch C-H-N-F-Cl-Analyse und 60 PMR-Spektrum charakterisiert.

Beispiel 12

Fluorierende Dehydroxylierung von Hexafluor-2 -phenylisopropanol 65 2,15 g (108 Millimol) Fluorwasserstoff werden in einem Reaktionsgefäss aus «KEL-F» kondensiert (Trockeneis/Aceton-Bad). Eine Lösung von 13,1 g (54 Millimol) Hexafluor-phenylisopropanol, in 78 ml Trifluormethan gelöst, wird zuge

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geben, während man das Reaktionsgefäss im Trockeneis/Aceton-Bad kühlt. In das Gemisch wird gasförmiges Schwefeltetrafluorid (6,1 ml von —78° C, 108 Millimol) eingeleitet, wobei das Gemisch fortgesetzt auf -78° C gekühlt wird. Nach dem Stehen über Nacht bei —78° C werden Lösungsmittel und Flüchtiges durch Hindurchleiten von Stickstoff entfernt. Dann wird gestossenes Eis zugesetzt, die Lösungsmittelschicht wird abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man 11,25 g Heptafluorisopropylbenzol erhält.

Beispiel 13 Fluorierende Dehydroxylierung von Cholin 1,32 g (10 Millimol) Cholinchlorid werden in 30 ml flüssigem HF bei -78° C gelöst. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird in 30 ml flüssigem HF gelöst, worauf Schwefeltetrafluorid (17 Millimol, 1,0 ml Flüssigkeitsvolumen) unter fortgesetzter Kühlung auf —78° C eingeleitet werden. Nach dem Stehen über Nacht werden weitere 13 Millimol Schwefeltetrafluorid zugesetzt und die Lösung wird 4 Stunden stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdestilliert, der Rückstand wird in wässriger konzentrierter Salzsäure (etwa 10 ml) gelöst und die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Diese Behandlung wird viermal wiederholt, wobei man in quantitativer Ausbeute das Produkt (2-FluoräthyI)trimethylammoniumchlorid erhält. Das Produkt wird zur Analyse aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert, F. 255-257° C (Zersetzung). Das Produkt wurde ferner durch PMR-Spektrum und C-N-H-F-Cl-Analyse charakterisiert.

Beispiel 14

Fluorierende Dehydroxylierung von Thiamin 3,5 g (10,3 Millimol) Thiaminhydrochlorid werden in 30 ml HF bei -78° C gelöst. Das Lösungsmittel wird abgedunstet (um Chlorwasserstoff zu entfernen) und der Rückstand wird erneut in 60 ml HF gelöst. Dann werden 25 Millimol Schwefeltetrafluorid eingeführt und die Lösung wird über Nacht stehengelassen. Die genannten Arbeiten werden bei -78° C durchgeführt (Trockeneis/Aceton-Bad). Das Lösungsmittel wird beim Erwärmen auf Raumtemperatur abgedunstet, der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule mit Dowex 50 X 2 in Wasserstoff-Form geleitet, die mit Wasser gewaschen wird. Das Produkt wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure eluiert. Der Rückstand der eluier-ten Lösung besteht aus dem praktisch reinen Hydrochloridsalz des Fluor-dehydroxy-thiaminchlorids (3-(4-Amino-2-methyl-pyrimidyl-5-methyl)-4-methyl-5-(2-fluoräthyl)thiazoliumchlo-rid-hydrochlorid). Das Produkt wurde durch PMR-Spektrum und C-H-N-F-Cl-Analyse charakterisiert. Es ist eine hochaktive koccidiostatische Verbindung.

Beispiel 15

Fluorierende Dehydroxylierung von Pyridoxin 1,025 g (5 Millimol) Pyridoxinhydrochlorid werden in 30 ml flüssigem HF gelöst, das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird in 30 ml HF erneut gelöst. Bei —78° C werden 2 ml (34 Millimol) Schwefeltetrafluorid eingeleitet und das Gemisch wird über Nacht bei —78° C stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet, der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine Säule mit Dowex 50 X 4-Kationenaustauscherharz geleitet. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und das Produkt wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure eluiert. Der Rückstand des Eluats besteht in nahezu quantitativer Ausbeute aus 2-Methyl-3-hydro-xy-4,5-bis-fluormethylpyridin-HCl, das umkristallisiert und durch PMR-Spektrum und C-H-N-F-Cl-Analyse charakterisiert wurde.

Beispiel 16

Fluorierende Dehydroxylierung von ß-Hydroxyhistamin 0,50 g (2 Millimol) ß-Hydroxyhistamin-dihydrochlorid werden in 15 ml flüssigem HF gelöst, das Lösungsmittel wird mit Stickstoff abgeblasen und der Rückstand wird erneut in 20 ml HF gelöst. Dann wird Schwefeltetrafluorid (Flüssigkeitsvolumen 3 ml) bei -78° C zugegeben und die resultierende Lösung wird über Nacht im Eisbad gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedunstet, der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine Säule mit Kationenaustauscherharz Dowex 50 X 2 geleitet. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5m wässriger Salzsäure eluiert. Der beim Eindunsten des Eluats entstandene Rückstand besteht aus praktisch reinem 4-[2-Amino-l-fluor(äthyl)]-imidazol-dihydrochlorid, das aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert und durch C-H-N-F-Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert wurde.

Beispiel 17

Fluorierende Dehydroxylierung von 4-Hydroxypiperidin 2,0 g (20 Millimol) 4-Hydroxypiperidin werden in 20 ml flüssigem HF von -78° C gelöst und bei -78° C wird Schwefeltetrafluorid (2 ml Flüssigkeitsvolumen, 55 Millimol) eingeleitet. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, wobei es allmählich Raumtemperatur erreicht. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird durch eine mit dem Harz Dowex 50 X 2 in Wasserstoff-Form gefüllte Säule geleitet. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit wässriger 4m Salzsäure eluiert. Das salzsaure Eluat wird im Vakuum zur Trok-kene eingeengt und der Rückstand wird aus Acetonitril/Äthyl-acetat umkristallisiert. Das Produkt 4-FIuorpiperidin-hydro-chlorid schmilzt bei 163—164° C, es wurde durch PMR-Spektrum und C-H-N-F-Cl-Analyse charakterisiert.

Beispiel 18 Fluorierende Dehydroxylierung von 4-Methyl-5(2-hydroxyäthyl)-thiazol 2,5 g (17,4 Millimol) 4-Methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-thiazol werden in 20 ml flüssigem HF bei -78° C gelöst und in die Lösung wird Schwefeltetrafluorid (2 ml Flüssigkeitsvolumen bei -78° C, 34,8 Millimol) eingeleitet. Nach dreistündigem Stehen bei -78° C wird das Lösungsmittel abgedunstet und die wässrige Lösung des Rückstands wird durch eine mit Dowex 50 X 2 (Wasserstoff-Form) gefüllte Kationenaustauschersäule geleitet. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit Im wässriger Salzsäure eluiert. Beim Eindunsten des Eluats erhält man das Hydrochlorid des Produkts, nämlich die Verbindung 4-Methyl-5(2-fluoräthyl)-thiazol-hydrochlorid. Diese wird zur Analyse durch Sublimation im Vakuum gereinigt und aus Äthylacetat/Acetonitril umkristallisiert, F. 106-110° C. Die Charakterisierung erfolgte durch C-H-N-F-S-Cl-Analyse und PMR-Spektrum.

Beispiel 19

Fluorierende Dehydroxylierung von threo-Phenylserin In eine Lösung aus Schwefeltetrafluorid (2,5 ml bei —78° C, 42 Millimol) in 40 ml flüssigem HF, die im Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt wird, werden unter Rühren 1,22 g (10 Millimol) threo-Phenylserin-monohydrat eingeleitet. Nach 45minü-tigem Stehen bei —78° C wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird mit 15 ml konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt. Beim Abdunsten des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das Hydrochlorid des/i-Fluorphenylala-nins in quantitativer Ausbeute. Die freie Aminosäure wird freigesetzt, wenn man dieses Salz in 3 Volumina Wasser löst und ein Äquivalent Pyridin zugibt. Das kristalline Produkt ß-Fluorphenylalanin wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Die Verbindung wurde durch C—H—N-F-Ana-lyse und PMR-Spektrum charakterisiert.

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Beispiel 20

Fluorierende Dehydroxylierung von 3-Aminopropanol 0,8 ml 3-Aminopropanol werden in 25 ml flüssigem HF bei -78° C gelöst und in die Lösung werden 2,5 ml Schwefeltetrafluorid eingeführt, dann wird über Nacht bei —78° C stehenge- 5 lassen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch der Hydrofluorid-Salze der Produkte.

Die Trennung erfolgt durch Eluierungschromatographie an einer lonenaustauschersäule aus Dowex 50. Man eluiert mit Wasser, 0,5m wässriger Salzsäure und dann mit Im wässriger Salzsäure, wobei 15 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Beim Einengen der Fraktionen 60-69 erhält man das l-Amino-2-fluorpropan- HCl und aus den Fraktionen 80-89 das 1-Ami-no-3-fluorpropan-HCl. Die Produkte wurden durch C—H—N—F—Cl-Analyse und PMR-Spektrum charakterisiert.

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