NO761796L

NO761796L -

Info

Publication number: NO761796L
Application number: NO761796A
Authority: NO
Inventors: J Kollonitsch
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-06-12
Filing date: 1976-05-26
Publication date: 1976-12-14
Also published as: FI761457A; PT65162B; CA1063617A; ES448509A1; PT65162A; US4096180A; JPS6033808B2; JPS51149208A; CH621103A5; GR60043B; DK229976A; NL7605557A; SE7605910L

Description

Fremgangsmåte ved fluordehydroxylering av alkoholer.

Organiske forbindelser inneholdende én eller flere alkoholiske hydroxylgrupper kan overføres til fluorforbindelser.ved å

omsette dem med svoveltet rafluorid i flytende hydrogenfluorid-oppløsning, ved temperaturer mellom -80°C og +20°C. Fremgangs-måten kan beskrives som fluofdehydroxylering, fordi den bygger på reaksjonen: ROH ?RF.

I en nylig utkommet publikasjon, Organic ReaCtions, bind 21, John Wiley & Sons, 1974, er der en artikkel av B.oswell et al., "Fluorering med svoveltet rafluorid", sider 1-124. Anvendbarheten av reagenset for fluorering av alkoholer er omtalt på sider 12-13-

Det er der påpekt at bare meget sure alkoholer (med en PKa=6,42

eller høyere) er nyttige substrater for overføring av en alkohol

til det tilsvarende fluorderivat.. I motsetning til dette har SF^vært utstrakt anvendt i løpet av den siste dekade eller mere for å bevirke overføringer av aldehyder, ketoner og carboxylsyrer til de tilsvarende fluorforbindelser, f.eks.

(Se den ovenfor anførte oversiktsartikkel, sider 20-36). i fluor-eringene omtalt i litteraturen, har SF^ vært anvendt, i noen til-felle med en katalysator som HF, HF^, ASF^>PF$ °9 TiF^- Et eksempel på den katalyserte reaksjon finnes i US patent 3.211.723,

i hvilken steroider inneholdende en ketogruppe, ble fluorert under anvendelse av SF^og ca. ekvivalente mengder av HF.

I litteraturen som omtalt ovenfor og andre steder,, beskrives reaksjonene som finnende sted ved relativt høy temperatur, dvs .' fra værelsetemperatur opptil 350°C. Reagenset SF^innføres vanligvis i reaksjonskaret ved en lav temperatur (SF^er en gass ved værelsetemperatur), men reaksjonen utføres ved høyere temperatur. Temperaturområdet som hyppigst anvendes, er 100-200°C, og i be-traktning av det lave kokepunkt' for SF^(-38°C) anvendes et lukket reaksjonskar. 5. til 10 timers reaksjonstid er gjennomsnittet.

Det har nu vist seg at organiske forbindelser inneholdende én eller flere alkoholiske hydroxylgrupper, overføres til organiske fluorforbindelsr: , R-OH ^ RF ved å omsette én oppløsning av dem i flytende HF med SF^. Et forbausende forhold ved denne• nye fremgangsmåte er den store hastighet av reaksjonen ("fluordehydroxylering"), selv ved anvendelse av meget lave temperaturer, f. eks. området mellom -80°C"og +20°C. Denne høya reaks jonshastig-het ved lav temperatur tillater igjen at reaksjonen forløper ved. værelsetemperatur eller lavere temperaturer, dvs. i et temperatur-område hvor SF^er oppløselig, med den derav følgende økonomiske fordel som skyldes unngåelsen.av dyre høytrykksautoklaver.

Et annet viktig trekk ved "fluordehydroxylering" er dens u<y>anlige selektivitet'. Ifølge teknikkens stand fører den vanlige reaksjon av SF^med carbonyl- eller carboxylforbindelser til fluorering, f.eks. J.A.C.S. 82, 543 (1960),

Journal of Organic Chemistry, 27, sider l4o6-l409, (I962). Ved anvendelse av foreliggende fremgangsmåte, "fluordehydroxylering", forblir disse grupper intakte, som demonstrert på benzaldehyd og

-aminoacetofenon. Denne reversering av den vanlige reaktivitets-orden illustreres ved reaksjonen (senere beskrevet i detalj) av serin i HF-SF^ved -80°C, under dannelse av 3-fluor-D-alanin. Carboxylgruppen som ifølge ,"vanlig" SF^-kjemi ville overføres til en trifluormethylgruppe, forblir intakt, mens den.vanligvis

ureaktive alkoholiske hydroxylgruppe overføres til en fluorgxuppe. Under betingelsene, ifølge oppfinnelsen er således reaktivit et en

og anvendelsen av SF^ det motsatte av' den vanlig iaktatte opp-førsel. Sammenlign f .eks. anførselen av Raas.ch, "The Chemistry of Sulfur Tetrafluoride IX, Reaction with Amino Acids in. HydrogenFluoride",Journal of Organic Chemistry, 27, sider l406-l409

(1962) hvor det er vist at aminosyrer i alminnelighet ble fluorert på deres carboxylgrupper selv i SF^-HF-systemer.

Forbindelsene som med hell kan fluordehydroxyleres ved denne reaksjon, innbefatter organiske alkoholer med minst én hydroxylgruppe tilstede, bundet til en alifatisk, aromatisk, heteroalifatisk eller heterocyclisk gruppe. Uten å begrense om-fanget av oppfinnelsen omfatter en liste av passende forbindelser: L-efedrin, D-efedrin, t-butylaminoethanol, D-serin, 2-deutero-D-serin, kinin, hexan-l-ol, 2-amino-l-fenylethanol, pyridoxamin, pyridoxin, hexafluor-2-fenylisopropanol, cholin, thiamin, (3-hydroxy-histamin, 4-hydroxy-piperidin, 4-raethy 1 -5-(2-hydroxy-. ethyl)-thiazol, threp-fenylserin, 3-aminopropanol, alifatiske, cycloalifatiske, såvel som andre heterocycliske alkoholer, amino-alkoholer, eller aminosyrer inneholdende én eller flere'alkoholiske hydroxylgrupper, og andre lignende forbindelser.

Reaksjonen finner sted ved å ta den valgte reaktant, oppløse og blande den i et molekylært overskudd av flytende HF og .derpå tilsette i det minste én ekvivalent, eller opptil 3 molekvival-enter, av flytende SF^. Fortrinnsvis er temperaturen av HF og SF^ mellom -30°C og -80°C før hver tilsetning. Reaksjonsbland-ingen holdes ved den ønskede temperatur innen det anvendbare om-råde inntil reaksjonen er fullstendig, i løpet av 0,5 - 48 timer. "Hastalloy", stål, "KEL-F", "Teflon" eller et annet materiale som vanligvis anvendes ved omsetninger i flytende HF, kan anvendes som konstruksjonsmateriale for de anvendte reaktorer.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremskaffer en bekvem vei til en lang rekke organiske fluorforbindelser. Slike forbindelser er kjent for å ha et vidt anvendelsesområde, f.eks. som oppløsningsmidler, utgangsmaterialer i organiske synteser, insekticider, plantevekst regulerende midler, herbicider, kjøle-midler, smøremidler, farmasøytika osv.

Dessuten er pro dukt et,. 3 - (4-amino-2 -met hy lpy r imidy 1 -5- methyl)-4-methyl-5-(2-fluorethyl)-thiazoliumklorid-hydroklorid,. som fremstilt i eksempel 14, en meget aktiv coccidiostat.

Eksempel 1 ,

Fluordehydroxylering av L- efedrin

1,65 g (10 mmol) L-efedrin oppløses.i 20 ml flytende hydrogenfluorid, og derpå innføres under avkjøling i et tørris-acetonbad 2,1 g (ca. 21 mmol) SF^i den omrørte oppløsning. Efter elding over natten fjernes kjølebadet, og oppløsningsmidlet fordampes med en strøm av nitrogengass. Residuet oppløses i 10 ml konsentrert vandig saltsyre, og inndampes til tørrhet i vakuum. Denne behandling gjentaes fire ganger for å overføre HF-saltene til HCl-salt. Residuet består i henhold til pmr-spektrum

(i D20/DC1) av hydrokloridsalter av de følgende to forbindelser: erythro-fluordeoxy-L-efedrin; og threo-fluordeoxy-L-efedrin.

Det kombinerte utbytte av ovenstående to forbindelser er

nær 100% av det teoretiske.

Omkrystallisasjon av blandingen fra isopropanol gir en av

de to diastereoisomerer i ren tilstand, med smp. 203-205°C (spaltn.). Denne nye forbindelse ble fullstendig kjennetegnet ved C-H-N-F-Cl-analyse og pmr-spektrum.

Eksempel 2

Fluordehydroxylering av D- efedrin

D-efedrin ga, når det ble underkastet.de samme reaksjoner, som i eksempel 1, en blanding av erythro-fluordehydroxy-D-efedrin og threo-fluordeoxy-D-efedrin, i form av hydroxykloridsalt.

Eksempel 3

Fluordehydroxylering av 2-( t- butylamino)- ethanoi

1,20 g (ca. 10 mmol) 2-(t-butylamino)-ethanol fluor-dehydroxyleres i 20 ml flytende HF, under anvendelse a<y>1,2 ml (ved -78°C) (21 mmol) SF^. Oppløsningen hensto o<l>ver natten under avkjøling i et tørris-acetonbad.

Efter fjernelse av kjølebadet fjernes HF med en strøm av nitrogen, residuet (HF-salt) overføres til HCl-salt ved oppløs-ning i konsentrert saltsyre, og inndampning i vakuum. Ved gjen-tagelse av denne operasjon tre ganger fåes i det vesentlige rent hydroklorid av 1-fluor-2-(t-butylamino)-ethan. Krystallisert fra acetonitril er .smeltepunktet 2l4-2l5°C (spaltn.). Denne nye forbindelse ble fullstendigkarakterisert vedpmr-spektrum og elementæranalyse.

Eksempel 4

Fluordehydroxylering av D- serin

1,05 g .(10 mmol) D-serin oppløses i 20. ml flytende HF, avkjøles til ca.. -7S°C (t ørris -acet on-kj.ølebad) , og derpå inn-føres 1,2 ml (21 mmol) SF^i gassform. Efter henstand over hatten under tørris-acetonavkjøling fjernes oppløsningsmidlet ved å føre gjennom en strøm av nitrogen.

Residuet er i det vesentlige rent HFr-salt av. 3-fluor-D-alanin, i tillegg til noe uomsatt utgangsmateriale. Denne salt-blanding overføres til hydrokloridsaltet ved oppløsning i 20 ml konsentrert, vandig saltsyre, og inndampning til tørrhet i vakuum. Denne behandling gjentaes ytterligere tre ganger, derpå oppløses det tørre residuum i vann, pyridin og isopropanol tilsettes

(pH ca. 3,5), og det krystallinske 3-fluor-D-alanin isoleres ved

filtrering. For analyse omkrystalliseres dette fra vann-isopropanol. Produktet, 3-fluor-D-alanin, blekarakterisert ved

elementæranalyse, pmr-spektrum og optisk dreining.

([a]DJ : -10,2° i IM vandig HC1).

Eksempel 5

Fluordehydroxylering av 2- deutero- D- serin

2-deuterert analog av D-serin fluordehydroxyleres som beskrevet ovenfor, hvorved man får 3-fluor-2-deutero-alanin. Produktet karakteriseres ved elementæranalyse og pmr-spektrum.

D-serin-2-d-utgangsmaterialet fåes ved. å underkaste D,L-serin-2-d [Walsh et al., Journal of Biological Chemistry, 246, s.. 6857

(1971)] den enzymatiske spaltningsmetode anvendt opprinnelig for

spaltning av D,L-serin [Greenstein and Winitz, Chemistry of Amino Acids, Vol. 3, s. 2230-2232,Wiley, New York, New York. (196l)].

Eksempel 6

Fluordehydroxylering av 2- hydroxymethyl- imidazol

0,989(10.mmol) 2-hydroxymethylimidazol oppløses i 20 ml . flytende HF, derpå føres 26 mmol SF^-gass inn i oppløsningen,.og oppløsningen hensettes over natten. Hele operasjonen utføres under avkjøling i tørris-acet onbad. Den neste morgen tilsettes ytterligere 18 mmol SF^, og oppløsningen hensettes igjen over natten (tørris-aceton-kjølebad). Oppløsningsmidlet fjernes ved å føre nitrogen gjennom, og det gjenværende HF-salt overføres til HCl-salt ved tilsetning av 10 ml konsentrert vandig saltsyre og inndampning til tørrhet i vakuum.. Denne behandling gjentaes ytterligere'tre ganger, hvorved man får et residuum av i det vesentlige rent 2-f luormethylimidazol-hydroklorid. For rensning behandles det med 15 ml varm isopropanol, filtratet inndampes til. tørrhet i vakuum og omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2-fluormethylimidazol-hydroklorid, som er en ny forbindelse. Den ble kjennetegnet ved elementæranalyse og pmr-spektrum.

Eksempel 7

Fluordehydroxylering av kinin

6,5 g (20 mmol) kinin oppløses i 35 ml vannfritt HF under avkjøling i et tørris-acetonbad. Under fortsatt avkjøling og

omrøring innføres SF^-gass (85 mmol, 4,8 ml flytende SF^ved -78°C) og oppløsningen hensettes over natten i tørris-aceton-kjølebadet.

Efter fjernelse av kjølebadet fjernes oppløsningsmidlet med en strøm av nitrogen, residuet oppløses i vandig, konsentrert saltsyre og inndampes til tørrhet i vakuum. Det således erholdte hydroklorid oppløses i en blanding av 20 ml isopropanol med5 ml vann, den blakke oppløsning filtreres med "Celite", derpå med aktivkull ("Darco G 6o"), 8,85 g nafthalen-l,5-disulfonsyre tilsettes til filtratet hvorved man får krystallinsk nafthalen-disulfonatsalt av fluordeoxy-kinin i et utbytte på 11,49- Det nye produkt ble fullstendigkarakterisert vedpmr-spektrum og elementæranalyse.

Sksempel 8

Fluordehydroxylering av hexan- l- ol

50 ml pyridin innføres i en "Kei-F"-reaktor, avkjølt ved neddykning i et tørris-acetonbad, 100 ml HF tilsettes fulgt av

10,2 g (ca. 100 mmol) hexan-l-ol. SF,-gass innføres (8 ml ved -78 C, l42 mmol) , og blandingen får lov til å eldes over natten ved -78°C. Oppløsningen helles i en skilletrakt ("Teflon") og tømmes langsomt i knust is. Der ekstraheres med 2 x 100 ml methylenklorid, vaskes tilbake med vann og tørres over magnesium^sulfat. Oppløsriingsmidlet fjernes ved destillasjon hvorved man får en blanding inneholdende noe uomsatt utgangsmateriale, 2-fluorhexan og 3-fluorhexan. Fraksjonert destillasjon (spinnende båndkolonne) gir 2-f luorhexan' og 3-fluorhexan. Karakterisering ved elementæranalyse og pmr- og F 19-mr-spektroskopi;

Eksempel 9

Fluordehydroxylering av. 2- amino- l- fenylethanol

En blanding av 20 ral vannfri HF og 1,4 ml (25 mmol) SF^fremstilles i en "Kel-F"-reaktor ved t-78°C. Tørris-acet onbad anvendes. Under fortsatt avkjøling tilsettes 1,37 g (10 mmol) 2-amino-l-fenylethanol under omrøring. Efter elding av reaksjons-blandingen i 45 minutter ved -78°C.fjernes oppløsningsmidlet med en nitrogenstrøm. Konsentrert vandig saltsyre tilsettes til den gjenværende sirup og inndampes til tørrhet for å få et produkt bestående av en blanding av HC1- og HF-saltene av 2-amino-l-fenyl-l-fluorethan.,karakterisert vedelementæranalyse og pmr-spektrum.

Eksempel 10

Fluordehydroxylering av pyridoxamin

5,112 g (21,2 mmol) pyridoxamin-2.HC1 oppløses i 60 ml ' flytende HF, og SF^(2,6 ml ved -78°C, 46 mmol) føres inn under tørris-acetonbadavkjøling. Efter elding over natten ved -78°C fjernes oppløsningsmidlet med en strøm av nitrogen, residuet opp-løses i 100 ml vandig konsentrert saltsyre og inndampes til tørr-het i vakuum. For å fullstendiggjøre overføringen av hydrogen-fluoridsaltet til hydrokloridet, oppløses residuet i vann og føres gjennom en "Dowex 50 x 2" harpikskolonne.(H<+->formen), og kolonnen vaskes fri for hydrogenfluorid. Produktet frigjøres så •ved eluering med 4M vandig saltsyre. De UV-absorberende eluat-fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet i vakuum, og produktet omkrystalliseres fra en methanol-ethanolblanding. Det krystallinske produkt : 2-methyl-3-hydroxy-4-amino-methyl-5-f luormethyl-

pyridin-dihydroklorid, (ny forbindelse) ,, smelt er ikke opptil 26o°C, den blekarakterisert vedelementæranalyse og pmr-spektrum..

Eksempel li

Fremstilling av 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-fluormethyl-py ridin..

kl mmol svove.lt et raf.luorid føres inn i 40 ml flytende flussyre., avkjølt i et tørr is-acetonbad, og derpå tilsettes .4,189(20 mmol) av acetonidet av.2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-hydroxymethyl-pyridin under kontinuerlig avkjøling. Tørris-acetonbadet ble ikke fornyet med tørris, og blandingen ble hensatt over natten. Efter avblåsning av den gjenværende fluss-syre ved værelsetemperatur ble konsentrert, vandig saltsyre tilsatt, inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble oppløst i 20 ml IM vandig saltsyre, oppvarmet på dampbad i 15 minutter,,

(for å hydrolysere acetonidet), tilsatt trekull og inndampet til tørrhet, oppløst i vann og så ført gjennom en."Dowex 50 x 2"-kationbytteharpikskolonne, vasket fri for fluoridion med vann.

Produktet, 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-fluormethy 1-pyridin, ble eluert. med 4M vandig saltsyre, og eluatet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det tørre residuum ble omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk hydrokloridsaltet som smeltet ved 170°C (spaltning). Produktet blekarakterisert vedelementæranalyse og pmr-spektrum.

Eksempel 12

Fluordehydroxylering av hexafluor- 2- fenylisopropanol

2,15 g (108 mmol) hydrogenfluorid kondenseres i en "Kei-F"-reaktor (tørris-acetonbad), og en oppløsning av 13,19(54 mmol) hexafluor-fenylisopropanbl oppløst i 78 ml triklorfluormethan ("Freon-11') tilsettes mens reaktoren avkjøles i et tørris-acetonbad. Svoveltet rafluoridgass (6,1 ml ved -78°C, 108 mmol) føres inn i blandingen under kontinuerlig avkjøling ved -7:8°C. Efter elding over natten ved -78°C fjernes oppløsningsmidlet etc. ved g jennomblåsning med nitrogen. Knust, is tilsettes, oppløs-ningsmiddelskiktet fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og destilleres, hvorved man får 11,25 g heptafluorisopropylbenzen.

Eksempel 13

Fluordehydroxylering av cholin

1,32 g (IO mmol) cholinklorid oppløses i 30 ml flytende hydrogenfluorid ved -78°C. Oppløsningsmidlet fordampes, og residuet oppløses i 30 ml flytende hydrogenfluorid og svoveltetra-fluoridgass (17 mmol, 1,0.ml væskevolum) føres inn under kontinuerlig avkjøling ved -78°C- Efter elding over natten tilsettes ytterligere 13 mmol svoveltet rafluorid, og oppløsningen hensettes i 4 timer. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning ved værelsetemperatur, residuet oppløses i vandig konsentrert saltsyre

(ca. 10 ml), inndampes til tørrhet i vakuum, og denne behandling gjentaes. ytterligere fire ganger for. å f å et kvantitativt utbytte av produktet (.2-f luorethyl) -trimethylammoniumklorid. For analyse omkryst alliseres det fra acetonit ril-m.ethanol . Smp. : 255-257°C (spaltn.). Det ble ytterligerekarakterisert vedpmr-spektrum og elementæranalyse.

Eksempel 14

Fluordehydroxylering av thiamin

3,59(10,3 mmol) thiamin-hydroklorid oppløses i 30 ml hydrogenfluorid ved -78°C. Oppløsningsmidlet fordampes (for å fjerne hydrogenklorid), og residuet oppløses i 60 ml hydrogenfluorid. 25 mmol svoveltetrafluorid, og oppløsningen eldes over natten. De ovenstående operasjoner utføres ved -78°G (tørris-acetonbad). Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning opptil værelsetemperatur, residuet oppløses i vann, føres gjennom en ionebytteharpikskolonne i hydrogenformen ("Dowex 50 x 2"), og vaskes med vann. Produktet elueres med.konsentrert, vandig saltsyre, residuet som er praktisk talt rent hydrokloridsalt av fluordeoxy-thiaminklorid-hydroklorid [3-(4-amino-2-methylpyrimidyl-5-methyl) -4 -met hy 1 -5 - (2 -f luor et hy 1) -t hia zo liumklo rid-hydroklor id ] . Produktet karakteriseres ved pmr-spektrum og elementæranalyse. Denne nye forbindelse er en meget aktiv coccidiostat.

Eksempel 15

Fluordehydroxylering av pyridoxin

1,025 g (5 mmol) pyridoxin-hydroklorid oppløses i 30 ml flytende hydrogenfluorid, oppløsningsmidlet fordampes, og residuet oppløses i 30 ml hydrogenfluorid. Ved -78°C innføres 2 ml svovel-

tetrafluorid (34 mmol), og. blandingen hensettes over natten ved -78°C. Oppløsningsmidlet fordampes, residuet oppløses i vann, føres gjennom "Dowex 50 x 4" kationbytteharpikskolonne.. kolonnen vaskes med vann, produktet elueres med konsentrert, vandig saltsyre, og residuet av. eluatet er i nesten kvantitativt utbytte hydrokloridsaltet aV produktet 2-methy1-3-hydroxy-4,5-bis-fluor-methylpyr.idin-hydrogenklorid som ble omkrystallisert ogkarakterisert vedpmr-spektrum og elementæranalyse..

Eksempel 16.

Fluordehydroxylering av 6- hydroxy- histamin

0,50 g (2 mmol) p-hydroxyhistamin-dihydroklorid oppløses i 15 ml flytende hydrogenfluorid, oppløsningsmidlet blåses av med nitrogen, og residuet oppløses igjen i 20 ml hydrogenfluorid. Hydrogentetrafluorid (flytende volum 3 ml) tilsettes ved -78°c>og den dannede oppløsning holdes i isbad over natten. Oppløs-ningsmidlet fordampes, residuet oppløses i vann og føres gjennom en "Dowex 50 x 2" kationbytteharpikskolonne, vaskes med vann og elueres med 2,5M vandig saltsyre. Det inndampede residuum utgjør praktisk talt rent produkt (dihydroklorid av 4~[2-amino-l-fluor-(ethyl)]-imidazol som ble omkrystallisert fra methanol-diethyl-ether ogkarakterisert vedelementæranalyse -og pmr-spektrum.

Eksempel 17

Fluordehydroxylering av 4~ hydroxypiperidin

2,0- g (20 mmol) 4-hydroxypiperidin oppløses i 20 ml flytende hydrogenfluorid ved .-78°C, og svoveltet rafluorid (2 ml væskevolum, 55 mmol) innføres ved -78°C. Reaksjonsblåndingen hensettes over natten og antar gradvis værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning, og residuet føres gjennom en "Dowex 50 x 2" kolonne i hydrogenformen. Kolonnen vaskes med vann og elueres med vandig 4M saltsyre. Saltsyreeluatet inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra acetonitril-ethylacetatblanding. Produktet, 4-fluorpiperidin-hydroklorid,

har et smeltepunkt på 163 - l64°C, og blekarakterisert vedpmr-spektrum og elementæranalyse.

Eksempel 18

Fluordehydroxylering av 4- methyl- 5-( 2- hydroxyethy1)- thiazol

2,5 g (17,4 mmol) 4-methy1-5-(2-hydroxyethyl)-thiazol opp-løses i 20 ml flytende hydrogenfluorid ved -78°C, og svoveltetrafluorid (2 ml væskevolum ved -78°C, 34,8 mmol) innføres. Efter 3 timers henstand ved-78°C fordampes oppløsningsmidlet, og den vandige oppløsning av residuet, føres gjennom en "Dowex 50 x 2" kationbyttekolonne i hydrogenformen. Kolonnen vaskes med vann og elueres med IM vandig saltsyre.. Inndampning av dette eluat gir hydroklorid av produkt et , 4-methyl-5-(2-f luorethyl)-thiazol - hydroklorid. For analyse ble det renset véd sublimering i vakuum og omkrystallisert fra ethylacétat-acetonitril. Smp.: 106 - 110°C ogkarakterisert vedelementæranalyse og pmr-spektrum.

Eksempel 19

Fluordehydroxylering av threo- fenylserin

I en oppløsning av svoveltet rafluorid (2,5 ml ved.-78°C,

42 mmol) i 40 ml flytende hydrogenfluorid, avkjølt i et tørris-acetonbad, tilsettes 1,22 g (10 mmol) threo-f enylserin-mon.ohydrat. under omrøring. Efter 45 minutters elding ved -78°C fordampes oppløsningsmidlet, og residuet behandles med 15 ml konsentrert, vandig saltsyre. Fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir hydrokloridet av p-fluorfenylalanin i kvantitativt utbytte. Den frie aminosyre frisettes ved å oppløse dette salt i 3 volum vann og tilsette 1 ekvivalent pyridin. Det krystallinske produkt, B-fluorfenyl-alanin, frafiltreres, vaskes med isopropanol og tørres. Forbindelsen karakteriseres fullstendig ved elementæranalyse og pmr-spektrum.

Eksempel 20

Fluordehydroxylering" av 3- aminopropanol

0,8 ml 3-aminopropanol oppløses i 25 ml flytende hydrogenfluorid ved -78PC, 2,5 ml svoveltet rafluorid innføres, og oppløs-ningen eldes over natten ved -78°C. Fordampning av oppløsnings-midlet gir en blanding av hydrogenfluoridsaltene av de ovenfor viste produkter.

Separasjon ved elueringskromatografi. på "Dowex 50" kationbytteharpikskolonne. Eluering med vann, 0,5M vandig saltsyre, derpå med IM vandig saltsyre, derpå med IM vandig saltsyre. 15 ml.'s fraksjoner ble oppsamlet. Inndampning av fraksjonene nr. 60-69 gir l-amino-2-fluorpropan-hydrokloridsalt, mens fraksjonene nr. $0-89 gir hydrokloridsaltet av 1-amino-3-fluorpropan.

Produktene ble fullstendigkarakterisert vedelementæranalyse og pmr-spektrum.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av fluordehydroxyl-derivatene av organiske alkohoier under anvendelse av svoveltetrafluqrid som fluoreringsmiddel, karakterisert ved at reaksjonen utføres i flytende hydrogenfluorid som oppløsnings-middel ved en temperatur mellom -80° C og +20°C inntil reaksjonen er fullstendig, og det ønskede produkt utvinnes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske alkohol er D-serin, og fluordehydroxyl-derivatet er 3-fluor-D-alanin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, i karakterisert ved at den. organiske alkohol er D-serin-2-d, og fluordehydroxyl-derivatet er 3-fluor-D-alanin-2-d.

4° . Fremgangsmåte ifølge ,krav 1, karakterisert ved at den organiske alkohol er D,L-serin, og fluordehydroxy1-derivatet er 3-fluor-D,L-alanin.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske alkohol er D,L-serin-2-d, og fluordehydroxyl-derivatet er 3-fluor-D,L-alanin-2-d.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske alkohol er L.-serin-2-d , og f luordehydroxyl-derivatet er 3-f luor-L-alanin-2-d.

7- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den organiske alkohol er L-serin, og fluordehydroxy1-derivatet er 3-fluor-L-alanin.