CH618190A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von nicht-toxischen, pharmakologisch annehmbaren Polymeren mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 1 500 000, welche polyungesättigte Säurereste mit 20 Kohlenstoffatomen enthalten, die allmählich in einem biologischen System hydrolysiert werden unter Bildung von Prostaglandinen und Bildung eines nicht-toxischen polymeren Restes, dadurch gekennzeichnet, dass man eine homo- oder copolymerisierte Polyacryl- oder Polymethacryl-makromole-kulare Struktur, deren Seitenketten Amino- und Hydroxy-Endgruppen enthalten, mit gegebenenfalls aktivierten polyungesättigten Säuren reagieren lässt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Polymeren, welche am polymeren Kern polyungesättigte Säureradikale mit 20 Kohlenstoffatomen gebunden enthalten, und zwar auf eine solche Weise, dass sie in biologischen Systemen hydrolysiert werden unter Bildung von Prostaglandinen.

Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Hochpolymeren, die an den makromolekularen Kern durch Ester- und Amidbindungen gekettete Reste von Eicosatrien-, Eicosatetraen-, Eicosapen-tensäuren, welche Reste in biologischen Systemen auf eine vorbestimmte Weise allmählich hydrolysiert und gleichzeitig cyclisiert werden, unter Bildung von freien Prostaglandinen.

Es ist wohlbekannt, dass die Prostaglandine eine der interessantesten Entwicklungen auf dem biomedizinischen Gebiet während der letzten Jahre durchgemacht haben. Vom chemischen Standpunkt sind Prostaglandine im wesentlichen polyungesättigte Hydroxysäuren mit einem Strukturgerüst von 20 Kohlenstoffatomen, welches unter Bildung eines Rings von 5 Kohlenstoffatomen teilweise cyclisiert ist. Die Prostaglandine wurden in mehreren Reihen klassifiziert, von welchen zwei eine bedeutende biomedizinische Wirksamkeit aufweisen. Diese zwei Hauptreihen unterscheiden sich nur dadurch, dass eines, das Prostaglandin F, im weiteren PGF, zwei Hydroxylgruppen im 5-Kohlenstoffatomring enthält und im anderen, dem Prostaglandin E, im weiteren PGE, eine Ketogruppe und eine Hydroxylgruppe im selben Ring enthalten ist. Unterklassen sind gleichfalls bekannt, welche sich durch die Anwesenheit einer Doppelbindung in einer bestimmten Stellung oder durch die Anwesenheit von mehr als einer Doppelbindung kennzeichnen. In sämtlichen Fällen enthalten Prostaglandine eine Carboxylgruppe und mindestens eine Hydroxylgruppe, die frei zur Umsetzung gelangen können.

Prostaglandine werden im Körper gebildet aus langkettigen polyungesättigten Salzsäuren, im wesentlichen aus, durch spezifische enzymatische Reaktionen aus der Gewebelipiden abgespaltenen 8,11,14-Eicosatriensäure, 5,8,11,14-Eicosate-traensäure und 5,8,11,14,17-Eicosapentansäure. Gemäss letzten Erkenntnissen sind Prostaglandine im Organismus für eine grosse Vielfalt von physiologischen und pharmakologischen Wirkungen verantwortlich, und zwar von der Fruchtbarkeitskontrolle bis zur Stimulierung von glatt ablaufenden Muskelkontraktionen, Regulierung des arteriellen Druckes, der Plättchenaggregation und der Flüssigkeitsabsonderung im Magen. Aus den Veröffentlichungen geht hervor, dass vom praktischen Standpunkt Prostaglandine verwendbar sind zur Lösung des Problems der Geburtenkontrolle, und zwar als Vorbeugungsmittel bei Verabreichung bei geeigneten Zeiten und Dosismengen oder durch induzierten Abortus.

Nun aber zeigte es sich, dass die grossen Hoffnungen auf diesem Gebiete durch praktische Verwendung von Prostaglandinen teilweise nicht erfüllt wurden, und zwar infolge des

Auftretens von Nebenwirkungen, welche weder ausgeschieden noch unter Kontrolle gebracht werden können. Um beispielsweise die gewünschte Wirkung in der Fruchtbarkeitskontrolle oder im induzierten Abortus zu erreichen, müssten Prostaglandine in solch grossen Dosismengen und während verlängerten Zeitspannen verabreicht werden, dass andere biologische Wirkungen von Prostaglandinen hervortreten, und zwar indem hypotensive oder hyperthermische Krisen, Muskelkontraktionen der Gedärme und so ein Erbrechen, eine Diarrhea, Kopfschmerzen, die Schmerzgrenze in Muskeln und Artikulationen und Plättchenaggregation hervorgerufen werden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Polymere synthetisiert werden können, die die Reste der polyungesättigten Säuren der Prostaglandin-Vorgänger im Organismus enthalten und die an den makromolekularen Kern durch kova-lente Bindungen vom Ester- und Amidtyp gekettet sind. Solche Polymere werden in biologischen Systemen allmählich hydrolysiert, unter Abspaltung vorbestimmter Mengen an Säuren, während vorbestimmten Zeitintervallen, und welche Säuren sofort durch den Organismus in Prostaglandine umgewandelt werden. Solche Polymerarten sind für Säugetierorganismen nicht toxisch, führen zu nichttoxischen Metaboliten und können vom Standpunkt der chemischen Natur, des Molekulargewichtes, der prozentuell im makromolekularen Komplex enthaltenden Säurenreste und dem Typ der chemischen Bindungen, mittels welcher diese Reste an den makromolekularen Kern gebunden sind, vorbestimmt werden. Dies kann auf solche Weise geschehen, um die Anwesenheit im Blut und im Gewebe von genau kontrollierten Konzentrationen von Prostaglandinen für die gewünschten Zeitspannen zu sichern.

Die Anwesenheit von überschüssigen Prostaglandinen wird auf diese Weise vermieden und es können unerwünschte Nebenwirkungen, hervorgerufen durch Prostaglandine und/ oder ihrer Metaboliten, verhindert oder stark herabgesetzt werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten neuen Polymere sind gekennzeichnet durch eine Polyvinyl-Grundstruktur, an welche genannte polyungesättigte Säurereste durch Ester- und Amidbindungen an Nebenketten gebunden sind. Die genannte Polyvinyl-Grundstruktur ist mit Vorteil ein Polymer von Acryl-amid, Metacrylamid, Acryl- oder Metacrylsäure. Erfindungsgemäss werden diese neuen Polymere erzeugt dadurch, dass man von Ausgangspolymeren ausgeht, wie sie erhältlich sind durch

Herstellung von acrylartigen Monomeren, die reaktive Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Acryloylbenzo-triazol, 1-Acryloyl-methoxybenzotriazol, 1-Acryloylmethyl-benzotriazol, 1-Acryloyl-imidazol, N-Acryloylsuccinimid und N-2,4,5-Trichlorphenylacrylamid enthalten, Homopolymerisie-rung dieser Monomere oder Copolymerisierung mit verschiedenen Vinyl-Monomeren durch Umsetzung dieser makromolaku-laren Substanzen mit Alkylendiamiden, Hydroxyalkylaminen oder Alkylendihydroxyverbindungen, um Nebenketten zu erhalten, welche reaktive Hydroxyl- und Amin-Gruppen enthalten; und durch Umsetzungen dieser derart erhältlichen neuen makromolekularen Substanzen mit den polyungesättigten Säuren.

Der makromolekulare Kern wird erzeugt mit einem vorbestimmten prozentuellen Gehalt an reaktiven Gruppen, entsprechend dem gewünschten prozentuellen Gehalt an polyungesättigten Säuren im Endprodukt. Diese neuen Polymere mit einer Polymethacrylsäure-Grundstruktur werden langsamer hydrolysiert als die entsprechenden acrylartigen Polymere, weshalb die Abspaltung der Prostaglandinsäure-Vorgänger langsamer abläuft, auf diese Weise die biologische Wirksamkeit der Prostaglandine verlängert wird und die Nebenwirkungen herabgesetzt werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten Polymere können in Wasser löslich oder unlöslich, bzw. ölunlöslich, sein und können in s

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Form von hydrophilen, aber wasserunlöslichen Gelen präpariert werden.

Falls wasserlösliche Polymere gewünscht sind, müssen hydrophile Monomere verwendet werden, insbesondere Monomere, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Acryl-oyl-4-methylpiperazin, N-Acryloyl-morpholin, N-Vinylpyroli-don, welche glatt und meistens in quantitativer Ausbeute mit den aktivierten Acrylsäure-Monomeren copolymerisieren.

Dieselben Monomere werden verwendet, falls hydrophile Gele erwünscht sind, wobei aber in diesem Falle difunktionelle Comonomere, in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, zugesetzt werden, um ein vernetztes Produkt zu erhalten. Diese difunktionellen Monomere werden mit Vorteil gewählt aus der Gruppe von Divinylbenzol oder bis-Acrylamiden, wie Methyl-en-bis-acrylamid, N,N'-Bisacryloylpiperazin oder N,N-Bis-acryloyl-N,N'-dimethyläthylendiamin.

Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Polymere können auf jegliche bereits gegenwärtig für die freien Prostaglandine verwendete Art verabreicht werden und insbesondere auf intravenösem oder intravaginalem Wege, innerhalb des Fruchtwassers oder des Uterus. Einige pharmakologische Daten werden hier angeführt, um die erzielten praktischen Vorteile durch Verwendung der neuen erfindungsgemäss hergestellten Prostaglandin-Vorläufer, die im Stande sind, Polymere abzuspalten, zu stützen, und zwar im Vergleich mit • der Verwendung der entsprechenden Mengen der freien Prostaglandine.

Die Versuche wurden unter Verwendung von anästhetisier-ten Katzen vom Gewicht von 2,100 kg durchgeführt. Die Anästhesie wurde mit Äthyläther hervorgerufen und mit einer intravenös durch die Oberschenkelvene verabreichten Lösung von Choralase und Urethan (80:100) aufrechterhalten. Dann wurde durch die Luftröhre und eine Oberschenkelarterie eine Kanüle eingeführt, und zwar zwecks Druckregistrierung. Es wurde ferner ein Ballon in den Magen für die direkte Registrierung von glatter Muskelbeweglichkeit eingeführt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Behandlung Dosis mittlerer Aktivierung Bronchiat i.v. mg/kg arterieller von Magen- muskel-

Druck(Ab- beweglich- krampf nähme in % keit (Dauer (Dauer in mm Hg) in Min.) in Min.)*

- PGF 1 63 42 36,17

- Polymer A (entsprechend den freien PGF2a) 0,375 63 112 18,45

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Tabelle (Fortsetzung)

- Polymer A (entsprechend den freien PGF2a) 0,750 53 172 18,52

- Polymer erhalten vor der Reaktion mit PGF2a-

Säurevorgängern 12,135 0 0 0

* Verminderung von Luftausströmung

Die oben angeführten Daten zeigen, dass durch Bildung von Prostaglandinen direkt im Organismus, und zwar durch Verabreichung von Hoch-Polymeren, die polyungesättigte Säurereste enthalten, und welche Polymere Prostaglandin-Vorgänger sind und durch Steuerung der Menge der abgespaltenen Säureradikale und der Verabreichungsdauer von Prostaglandinen, es möglich wurde, die Dauer der pharmakologischen Wirksamkeit zu verlängern, wobei keine Nebenwirkungen beobachtet wurden und wobei Wirkungen festgestellt wurden, welche mit derselben Dosismenge des freien Wirkstoffes nicht beobachtet werden konnten und auch nicht beobachtet wurden.

Beispiel a) Ein Gemisch von 2 g 1-Acryloylbenzotriazol, 8 g l-Acryloyl-4-methyl-piperazin, 100 mg Azodiisobutyronitril und 50 ml wasserfreiem Dioxan wurde bei 60 °C über 40 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre erhitzt.

Das reagierte Gemisch wurde in einen Liter wasserfreien Äthyläther geschüttet, und es schied sich ein Polymer aus mit fast 100%iger Ausbeute, welches 20 Gew.-% von Acryloyl-benzotriazol enthält.

b) 5 g des obigen Copolymers wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Danach wurden 0,353 g Äthanol-amin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt (Lösung A). Es wurden 1,595 g Di-homo-7-linolsäure in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und zu dieser Lösung wurden 0,936 g N,N'-Carbonyldiimidazol unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde dann während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt (Lösung B).

Die Lösungen A) und B) wurden dann vereinigt und bei 60°C während 24 Stunden unter gelegentlichem Rühren stehen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einen Äther-überschuss geschüttet und der Niederschlag filtriert oder zen-trifugiert, in Chloroform gelöst und aus Äther wieder ausgefällt, und man erhielt etwa 5,5 g eines Produktes, das 10,2 Gew.-% von Di-homo-y-linolsäure enthält, welche vollkommen in einer biologischen Umgebung abgespalten werden kann.

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