Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-nieder Alkanoyl-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten mit der allgemeinen Formel
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worin R, R1 und R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl und R3 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der Ausdruck Halogen auf die vier Halogene Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bei dem in dieser Beschreibung verwendeten Ausdruck niederes Alkanoyl handelt es sich um den Acylteil einer niederen Alkancarbonsäure. In dem Alkyl-CO-Rest enthält die niedere Alkylgruppe bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome. Der Acylteil der Ameisensäure soll jedoch auch erfasst werden. Es handelt sich also um Reste, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl und dgl.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R2 Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, Chlor und insbesondere Fluor bedeuten. Verbindungen, in denen Ri Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl bedeuten, sind ebenfalls besonders bevorzugt. Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen solche sind, worin R für Methyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff, Chlor oder insbesondere Fluor und Rl für Wasserstoff oder Methyl steht.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Benzophenon der Formel
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worin R, Rl und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer a
Aminosäure der Formel HOOC-CH-NH2 III
R2 worin R2 die obige Bedeutung hat, oder mit einem Ester davon umsetzt.
Im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird eine Verbindung der Formel II mit einer a-Aminosäure der Formel III oder einem Ester davon umgesetzt. Wie schon erwähnt, sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, bevorzugt. Deshalb werden Glycin oder dessen Ester, besonders dessen Methyloder Äthylester, bevorzugt benützt. Es können jedoch auch a Aminosäuren, worin R2 von Wasserstoff verschieden ist, benützt werden, wie z. B. Alanin, Valin und dgl. Unabhängig von der Bedeutung von R2 wird die Reaktion bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Säure unter mittelstarken sauren Bedingungen durchgeführt.
Dafür eignet sich die Verwendung einer Aminosäure in der Form eines Salzes mit einer starken organischen oder starken anorganischen Säure, wie z. B. Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylesterhydrochlorid. Brauchbar, jedoch weniger geeignet ist Pyridinhydrochlorid. Als weitere Säuren zum Sauerstellen der Reaktionsmischung eignen sich Pivalinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer a Aminosäure der Formel III oder einem Ester davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 100 und ungefähr 150ob durchgeführt.
Eine Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II ist in dem folgenden Formelschema dargestellt. In diesem Formelschema haben die Substituenten R und R3 die oben angegebene Bedeutung und R4 und Rs stellen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest dar.
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Die Verbindungen der Formel IV können wie bei Gisvold et al., J. Pharm. Sci. 57, 784 (1967) beschrieben, hergestellt werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. niedere Alkanole, wie Äthanol und Methanol, oder Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid.
Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr 100"C, besonders bevorzugte Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60 C. Das entstandene Produkt der Formel VI braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden vor der Umwandlung zu einer Verbindung der Formel VII, eine solche Isolierung ist jedoch bevorzugt.
Die zweite Verfahrensstufe, die in dem Formelschema dargestellt ist, betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren zu diesem Zweck sind Palladium auf Kohle, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle der bevorzugte Katalysator ist. Diese katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Reaktionsmediums durchgeführt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und niedere Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol und dgl. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff Nebelreaktionen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.
Die Verbindungen der Formel VII können leicht mit den üblichen Hydrolysierverfahren bei einem pH unter 7 in die entsprechenden Verbindungen der Formel IIa überführt werden. Wie schon erwähnt, stehen R4 und Rs für durch übliche Hydrolysierverfahren leicht entfernbare Reste. Bevorzugt bedeuten R4 und Rs einzeln niederes Alkyl oder zusammen eine -CH2-CH2- oder eine -CH2-CH2-CH2-Gruppierung.
Für die Durchführung der Reaktion ist die Art der Reste, für die R4 und Rs stehen, nicht kritisch, solange sie leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Falls R4 und Rs zusammen eine Schutzgruppe darstellen, können Verbindungen der Formel IIa in hohen Ausbeuten hergestellt werden. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind die Verbindungen der Formel VII, in denen R4 und Rs zusammen für -CH2 CH2- stehen, d. h. der 1,3-Dioxolan-2-yl-Rest.
Die Verbindungen der Formel VII können in einem wässrigen Medium wie wässrigen niederen Alkancarbonsäuren oder wässrigen niederen Alkanolen gelöst werden, z. B. wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dgl. Durch Erhitzen der so erhaltenen Reaktionsmischungen auf Temperaturen zwischen 40 und 100oC kann die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in die entsprechenden Verbindungen der Formel IIa in zweckmässiger Weise durchgeführt werden.
Am meisten bevorzugt wird die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VII zu den entsprechenden Verbindungen der Formel IIa durch einfaches Lösen in wässriger Mineralsäure durchgeführt. Inerte organische Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methanol, Dimethylsulfoxid, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, können zugefügt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion, man arbeitet aber bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen -10 bis ungefähr 100C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 C und am zweckmässigsten bei Raumtemperatur. Wie schon oben erwähnt, wird die Hydrolyse bevorzugt in einer wässrigen Lösung einer Säure durchgeführt, deren Konzentration zweckmässigerweise zwischen 3N und 12N liegt. Das saure Mittel kann durch irgendeine geeignete Methode eingesetzt werden, wie Zusatz zum Reaktionsmedium mit der Verbindung der Formel VII. Das saure Mittel kann eine Mineralsäure wie z. B.
Salpetersäure, Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder eine organische Säure, wie Sulfonsäure, z. B. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Trihalogenessigsäure, z. B.
Trifluoressigsäure oder eine andere starke Carbonsäure, wie Oxalsäure, sein. Die Art der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
Verbindungen der Formel IIa können in die entsprechenden in 1-Stellung niederalkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren umgewandelt werden. Z. B. können Verbindungen der Formel IIa durch ein Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid oder Kalium-tert.butoxyd und dgl., in die entsprechenden N-Alkalimetallsalze umgewandelt werden. Dieses Alkalimetallsalzderivat kann dann mit einem Alkylierungsmittel wie Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid und dgl. oder einem Diniederalkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in das entsprechende N-Niederalkylderivat umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 330 g (2 Mol) p-Nitroacetophenon in 2,5 Liter Benzol werden 160 g (2,5 Mol) Äthylenglycol und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die klare Lösung wird während 3 h mit einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht abdekantiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird auf 1 Liter eingeengt und in 4 Liter Hexan gegossen. Die farblosen Flocken von 2-Methyl-2 (4-nitro-phenyl)-1,3-dioxolan werden abgetrennt, mit Hexan gewaschen und zeigen dann einen Schmelzpunkt von 71-73 C.
Durch Umkristallisieren aus Methylchlorid/Hexan erhält man analytisches Material in Form von Flocken vom Schmelzpunkt 73-74,C.
Zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol bei Raumtemperatur werden 58,6 g (0,5 Mol) Phenylacetonitril und warm 104 g (0,5 Mol) 2-Methyl-2 (4-nitro-phenyl-)1.3-dioxolan zugegeben. Die Temperatur steigt in der ersten halben Stunde auf ungefähr 55"C. Nach 16stündigem starken Rühren wird 5-(2-Methyl- 1,3 -dioxolan- 2-yl)-3-phenyl-1,2,1-benzisoxazol als leicht gelbes Pulver abfiltriert. Das Prdukt wird mit kleinen Portionen kalten Methanols gewaschen und zeigt einen Schmelzpunkt von 137-138 C.
Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-Methyl-1,3dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,1-benzisoxazol in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei einer Atmosphäre und Raumtemperatur während 2 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das gewonnene Öl wird aus Benzol/ Hexan zur Kristallisation gebracht und man erhält 2-Amino-5 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-benzophenon als leicht gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97-99oC. Dieses Produkt wird weiter gereinigt durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (neutral, Woelm Aktivität I). Durch Eluieren mit 20 %igem Äther/Methylenchlorid und Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-Amino-5-(2-methyl- 1,3dioxolan-2-yl)-benzophenon vom Schmelzpunkt 112-114 C als gelbe Prismen.
Zu 125 ml einer Chloroformlösung von Phthalimidacetylchlorid gibt man 5 g 2-Amino-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon. Nach Erhitzen zum Rückfluss während 3 h lässt man das Reaktionsgemisch für 48 h bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man kristallines 5-(2-Methyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-2-phthalimidacetamido- benzophenon.
Eine Lösung von 0,5 g 5-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 2-phthalimidacetamido-benzophenon in 25 ml 95 Goigem Äthanol, worin 0,17 g Hydrazinhydrat gelöst sind, wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Ungefähr 10 ml des Äthanols werden abdestilliert.
Die so eingeengte Reaktionsmischung, welche 2-Gly cylamino-5-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-benzophenon enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird mit 5 %iger Salzsäure angesäuert. Dann erwärmt man das Gemisch auf 800 während einer halben Stunde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid gründlich extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Durch Kristallisation aus Benzol/Petroläther erhält man 7-Acetyl-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- on als schwach gelbes Pulver.
Beispiel 2
A) Zu einer Lösung von 1,00 g (3,54 mMol) 2-Amino S-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-benzophenon in 30 ml Äthanol gibt man 14 ml 1-molare Perchlorsäure. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. In Äthanol unlösliche Bestandteile werden abfiltriert, das Filtrat mit 3n NaOH basisch gestellt und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht, verdampft zur Trockene und kristallisiert den Rückstand und die in Äthanol unlöslichen Bestandteile aus einem Benzol/Hexangemisch wobei man 2-Amino-5-acetylbenzophenon als gelbe Nadelbüschel vom Schmelzpunkt 1521540C erhält.
B) Eine Lösung von 1,18 g (5,0 mMol) 5-Acetyl-3phenyl-2,1-benzisoxazol in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Atmosphäre in Gegenwart von 200 mg 10%dem Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nach einer halben Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet; der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Tetrahydrofuran verdampft. Durch Kristallisation aus Benzol erhält man 2-Amino5-acetylbenzophenon als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 153-1540C.
Eine Lösung von 4,7 g (20 mMol) 2-Amino-5-acetylbenzophenon und 4,2 g (30 mMol) Glycinäthylester-hydrochlorid in 60 ml Pyridin wird unter Rühren 16 h zum Rückfluss erhitzt. Während der ersten 4 h werden ungefähr 40 ml des Lösungsmittels langsam bei Atmosphärendruck abdestilliert und durch trockenes Pyridin ersetzt. Nach 16 h wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit siedendem Äther, um etwelches Ausgangsmaterial zu entfernen. Den in Äther unlöslichen Teil nimmt man in Methylenchlorid auf und extrahiert mit eiskalter verdünnter Salzsäure. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht mit verdünntem, eiskaltem Ammoniumhydroxyd und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus Aceton kristallisiert 7-Acetyl-1,3-dihydro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit dem Schmelzpunkt 184-1850C.
In analoger Weise wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 7-Acetyl- 1 ,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl-2H-1 ,4-benzo- diazepin-2-on, Smp. 120-122 aus 5-Acetyl-2 methylaminobenzophenon; 7-Formyl- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, Smp. 159-160 aus 2-Amino-5-formyl-benzophenon; 7-Formyl- 1 ,3-dihydro- 1-methyl-5-phenyl-2H-1 ,4-benzo- diazepin-2-on, Smp. 123-1250 aus 2-Methylamino-5formyl-benzophenon;
1,3 -Dihydro-5-phenyl-7-propionyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 172-174,5 aus 2-Amino-5 propionyl-benzophenon; 7-Butyryl- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 4-benzodiazepin- 2-on aus 2-Amino-5-butyryl-benzophenon; 1 ,3-Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-1 ,4-benzo- diazepin-2-on, Smp. 111-112,5 aus 2-Amino-5pentanoyl-benzophenon; 7-Acetyl-5-(2-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on, Smp. etwa 2000 aus 5-Acetyl-2-amino2 -chlorbenzophenon; 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl) 1,3-dihydro-3-methyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on aus 5-Acetyl-2-amino-2'fluorbenzophenon;
; 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzo- diazepin-2-on, Smp. 211-213 aus 5-Acetyl-2-amino2 -fluorbenzophenon; 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-1 ,3-dihydro-1-methyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 117-119,5 aus 5-Acetyl 2-methylamino-2 > -fluorbenzophenon .