CH583206A5

CH583206A5 - 1-substd-oxy-alkyl-4-phenyl or pyridyl-benzodiazepine derivs - - tranquillisers seditives,muscle relaxants,anticonvulsants, hexobarb

Info

Publication number: CH583206A5
Application number: CH1351075A
Authority: CH
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-25
Publication date: 1976-12-31
Also published as: SU618042A3; PL90606B1; AT312619B; JPS4843359B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine der Formel
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Gruppe der Formel Ia
EMI1.2
bedeutet, in der R und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R4 eine Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, bzw. ihre Salze mit Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Fluorund Chloratome sind bevorzugt. Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppe. Beispiele für die Aryloxyreste sind unsubstituierte Phenoxygruppen, halogensubstituierte Phenoxygruppen und C¯4-Alkylphenoxygruppen. Beispiele für Aralkoxyreste sind die unsubstituierte Benzyloxygruppe, halogen- oder Cl¯4-alkylsubstituierte Benzyloxygruppen, un substituierte Phenäthyloxygruppen und halogen- oder C1 4- -alkylsubstituierte Phenäthyloxygruppen.

Beispiele für die Alkoxyalkoxyreste sind die Methoxymethoxy-, Methoxy äthoxy-, Methoxypropoxy-, Äthoxymethoxy-, Äthoxyäthoxyund Äthoxypropoxygruppe. Die -CnH2n-Gruppe kann eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methylen-, Äthylen-, 1 -Methyl- äthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, l-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe. Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Browasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein 2-Aminomethylindol der Formel
EMI1.3
in der R1, R2, R3, R4und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

Als Salze mit einer Säure können z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate verwendet werden.

Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B.

von -20 bis etwa + l000C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10 bis + 600C. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon.

Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab.

Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure.

Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3-fachen äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird im allgemeinen in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trokkene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie haben eine beruhigende, zentraldämpfende, muskelrelaxierende und anti convulsive Wirkung und sie potenzieren die Wirkung von Hexobarbital.

Die genannten Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d.h.

in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verwendet werden.

Beispiel I
Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1 g 1-(ss-Phenoxy- äthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in 20 ml Essigsäure gegeben. Danach wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das 1 -(ss-Phenoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-ben- zodiazepin-2-on vom F. 165 bis 166"C.

Beispiel2
In eine gerührte Lösung von 1 g 1 -[-(f3' -Methoxyäthoxy)- -äthyl]-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25"C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert.

Man erhält das 1-[ss-(ss'-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor- -l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 93 bis 940C.

Beispiel3
In eine gerührte Lösung von 1 g 1 -[P-(a'-Tetrahydropy- ranyloxy)-äthyl]-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Stunde bei -5 bis 0 C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das 1-[ss-(,cc'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]- -5-phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on vom F. 126 bis 127"C.

Auf die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt: 1 -(ss-Phenoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on, F. 131 bis 1320C; 1 -(,B-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on, F. 133 bis 135"C: 1 -(ss-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro- -2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 114 bis 115,5"C; 1 - [ss-(ex'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7- -chlor- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on. F. 102 bis
1040C;

1 -[ss-(ss'-Methoxyäthoxy)-äthyl] -5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 70 bis 72"C; 1 -[-(p'-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-cMor-1 ,3-dihydro- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 78 bis 79"C und 1 -[ss-(ss'-Athoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3- -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 770C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel EMI2.1 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Gruppe der Formel EMI2.2 bedeuten, in der R5 und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R4 eine Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, bzw.

deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindol der Formel EMI2.3 in der R", R2, R3, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Chromsäure, Wasserstoffperoxid, eine Persäure oder Kaliumpermanganat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindol der Formel EMI3.1 oder dessen Salz mit einer Säure einsetzt, in welcher Formel R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R2 eine Pyridyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, C,-,-alkylsubstituierte Phenyl- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel EMI3.2 bedeutet, in der R5 und R6 ein Halogenatom, einen Cl¯4-Al- kylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und R4 eine Tetrahydropyranyloxygruppe, einen Aryloxy-, Aralkoxyoder Alkoxyalkoxyrest bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist.

3. Verfahren nach P > +entanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Benzodiazepine durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in entsprechende Salze überführt.