где I - БРд и tt имеют вышеуказанные значени ; или его соль подвергают окислению в присутствии уксусной кислоты или чегы хпористого углерода с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве окислител используют о хромовую кислоту, перекись водорода, надкиспоты.или перманганат кали . В качестве надкиспот могут быть применены надмуравьина надуксусна , метахлорнадбензойна или надбензойна кислоты. Окислитель используетс в стехиометрическом количестве или в из бытке. Температура реакции не $тл етс критической; процесс обычно осуществим при комнатной температуре. Если окисление осуществл етс с использованием хромовой кислоты и в присутствии уксусной, то хромовую кислоту берут предпочтительно в 2-3-кратном количестве по отношению к эквимолекул рному количеству и провод т реак цию при комнатной температуре. Производное 2-аминометилиндола раствор ют или суспендируют в растворителе, а оки литель ввод т в раствор или в суспензию при помешивании. При окислении с использованием озон реакцию провод т при комнатной температуре или более низкой. Производное 2-аминометилиндола раствор ют или суспендируют в растворителе, таком как уксусна кислота, четыреххпористый угле род, озонированный кислород барботирую через раствор или суспензию при перемешивании . Целевое производное бензодиазепина может быть выделено из реакционной смеси в сыром виде путем экстракции с предшествующей нейтрализацией или без таковой, с выпариванием досуха. Далее продукт при необходимости очища перекристаллизацией из подход щего растворител , такого как этанол, изопро панол, изопропиповый эфир или их смеси по стандартной методике. 424 Производное бензодиазепина может быть выделено в виде соли, образующейс при присоединении кислоты с обработкой кислотой, например, минеральной, такой как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , азотна или фосфорна кислота. Пример 1. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды добавл ют к раствору 1 г 1-(/5 -феноксиэтил)-2-аминометил-3-фенил-5-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение ночи, затем сливают в лед ную нейтрализуют водным аммиаком и извлекают метиленхлоридом. Метиленхлоридные выт жки собирают, промьгоают насьпценным раствором хлористого натри , сушат над бензводным сернокислым натрием и удал ют растворитель . Остаток кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси изопропано- iia с хлороформом и получают 1-(й-феноксиэтип )-5-фенил-7-xлop-l,3-дигидpo 2H-l ,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн, т. пл. 165166°С . Выход 78%. П р и м е-р 2. Озонированный кислород барботируют через раствор 1 )-метоксиэтокси )-этил} -2-аминометип-З-фенил-5-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты при 20-25 С в течение двух часов. Реакционную смесь сливают в лед ную воду, нейтрализуют водным аммиаком, экстрагируют хлороформом. Выт жки объедин ют , промьтают насьпценным раствором хлористого натри , сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель удал ют. Остаток раствор ют в бензоле, хроматографируют на нейтральном глиноземе и элюируют бензолом дл получени твердого продукта. Перекристаллизаци из смеси изопропанол-изопропиловый эфир дает )-(|Э-метоксиэтокси)-этил | 5-фенил-7-хлор.-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пл. 93-94 О. Выход 79%. П р и м е р 3. Озонированный кисло род в течение часа барботируют через перемешиваемый раствор 1 г 1-Гй-/а: тетрагидропиранилокси)-этил7-2-аминоэтил 3-фенил-5-хлориндола в 50 мл четыреххлористого углерода при температуре от -5 до О С. Реакционную смесь сливают в воду, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Выт жки объедин ют , сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют и перекристаппизовьтают из смеси изопропанопа и изопропипового эфира, получа при этом (х-тетрагидропиранипокси )-этип|-5-фенип-7-хлор- -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодйазепин-2-о т. пп. 126-127с. Выход 75%. Подобным же образом, использу мет дики, описанные в вышеприведенных примерах , получают следующие производные бензодиазепина: 1-(/3 -феноксиэтил)-5-(орто-фторфенип )-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пп, 131-132 С. Вы-ход 78%. 1-(|Э -бензоилоксиэтил)-5-фeнип-7--xпop-1 ,5-дигидpo-2H-l,4-бeнзoдиaзe133-135С . Выход ПИН-2-ОН, т. пл. 75%. 1-(- бензипоксиэтип)-5-(орто-фторфенип ) -7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пл. 114-115,5С Выход 77%. 1-Г/Э-(а -гетрагищэопирониг1окск)-этил| -5-(орто-фторфенил)-7-хпор-1,3-дигидро ,4-бензодиазепин-2-он, т. пп. 102104 С . Выход 72%. 1.-Гй-(й-метоксиэтокси)-эти15-5-(opтo- -фтopфeнип)-7-xлop-l,3-дигидpo-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн , т. пп. 70-72 С. Выход 76%. 1-Тй-/Й-этоксиэтокси)-этил7-5-фенйл-7-хпор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазеПИН-2-ОН , т. пл. 78-79 0. Выход 71%. 1-Гй-/й- этоксиэтокск этип 5-(орто-фторфенип )-7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пл. 76-77 С. Выход 74%. П р и м е р,4. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды добавл ют к суспензии 1,1 г 1-(|2)-феноксиэтип)-2-амин метип-З-фенип-5-хлориндопгидрохпорида в 20 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи, затем впивают в пел ную воду, нейтрализуют нашатырным спиртом и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты смешивают, промывают насыщенным раствором хпористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , и удап ют растворитепь. Остаток кристаллизуют и перекристаппизовьгоают из изопропанопхлороформа до получени - -феноксиэтип)-5-фенип-7-хп6р-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепи№-2-она с т. пп, lea-iee c и выходом 76%. Формула изобретени 1. Способ получени производных 1,4бензодиазепина общей формулы CH-R где атом хлора в положении 7; - группа формулы R атом водорода, атом апкип С j, фенил, который алогена, ожег быть еще замещен атомом галогена ли низшим алкилом, трифторметип С., S. ом водорода, алкип С|ил , которьй может быть еще замещен томом галогена или низшим апкипом; рд-тетрагидропиранипокси, тетрагидроуранипокси , фенилокси, фенкп(низший) пкокси, причем фенил может быть еще амещен атомом гапогена и пи нкзщШл лкилом, ипи низший алкоксиалкоксл, ff -целое число от 1 до 4; пи их солей, отпичающийс ем, что производное 2-аминометилиндоа общей формулы II где - и « имею вышеуказаные значени ; ипи его сопь подвергают окислению в рисутствии уксусной кистоты ипи четырехпористого угперода с поспедзющим выелением цепевого продукта в свободном иде ипи в виде сопи.
7018О4 2