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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Das Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X eine Acylgruppe bedeuten, mit einem Oxydationsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin P,, P,. P, und X obige Bedeutung haben, der Hydrolyse unterwirft, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd oder Persäuren, durchgeführt werden.
Beispiele von im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Persäuren sind Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perphthalsäure, Perschwefelsäure u. dgl.
Die gewünschte Oxydation kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I einem sauren Medium zugesetzt und sodann das Wasserstoffsuperoxyd zugegeben. In einer andern Ausführungsform wird die Persäure in situ hergestellt und die zu oxydierende Verbindung der erhaltenen Mischung zugesetzt. Die Persäure wird durch Mischen von Wasserstoffsuperoxyd mit einer geradkettigen niederen Fettsäure oder einem funktionellen Derivat davon, z. B. Essigsäureanhydrid, hergestellt. Die Temperatur ist nicht kritisch für diese Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ; die Oxydation kann sowohl bei Raumtemperatur als auch oberhalb oder unterhalb Raumtem- peratur durchgeführt werden.
Die in Formel I mit X bezeichnete Acylgruppe soll leicht hydrolysierbar und fähig sein, das Stickstoffatom zu hindern, als Elektronendonator (oder als Protonenakzeptor) zu wirken, d. h. dieses Stickstoffatom gegen Oxydation unempfindlich zu machen. Die geeignete Acylgruppe ist z. B. eine niedere Alkanoylgruppe wie Acetyl, Propionyl u. dgl., Benzoyl und substituiertes Benzoyl oder Tosyl, Mesyl, Benzolsulfonyl u. dgl. Die Acylgruppe ist zweckmässigerweise eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere Acetyl. Es ist jedoch selbstverständlich, dass auch irgendeine andere Acylgruppe im Sinne des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzt werden kann.
Es ist lediglich erforderlich, dass diese Gruppe 1. das Stickstoffatom in 2-Stellung während der oxydativen Behandlung vor Oxydation schützt und dass diese Gruppe 2. durch übliche Hydrolysiermassnahmen vonverbindungen der FormelII leicht abhydrolysierbar ist.
Die Hydrolyse der Acylgruppe von Verbindungen der Formel II kann unter Benützung irgendwelcher geeigneter Hydrolysiermittel bewirkt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel, z. B. Natriumhydroxyd, basischem Aluminiumoxyd u. dgl. behandelt werden. Die Art, in welcher die Hydrolyse bewirkt wird, ist nicht kritisch und man kann dementsprechend die Reaktion in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchführen, bei Raumtemperatur oder ober- oder unterhalb Raumtemperatur.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders deshalb von Bedeutung, weil es die Herstellung wertvoller Benzodiazepine ermöglicht, insbesondere eine Verbindung der Formel III, welche eine 2-Methylamino-Gruppe enthält, und worin R Chlor und R und R beide Wasserstoff sind, d. h. Chlor- diazepoxyd.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf alle vier Formen, d. h. Fluor, Brom, Jod und Chlor. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Propyl, Isobutyl u. dgl. welche bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel : Man stellt Peressigsäure her, indem man tropfenweise 3, 35g Essigsäureanhydrid zu einer gekühlten Suspension (Eisbad) von 0, 75 ml 90%igem Wasserstoffperoxyd und einem Tropfen
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