Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin
R ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Rl ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und n null oder 2 bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
mit einer solchen Z-Rl, wobei eines der Symbole B und Z Halogen und das andere -S(O),-Y mit Y = Wasserstoff, Alkali oder Erdalkali bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Umsetzung findet in einem inerten Lösungsmittel statt und z,var mit Vorteil bei der Siedetemperatur oder bei etwas niedrigeren Temperaturen, in einigen Fällen sogar bei Zimmertemperatur. Durch das Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, wie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktreinheit und eine einfachere industrielle Produktion erreicht. Das Verfahren verwendet als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II, die schon früher beschrieben wurden, (F. Kajfez und Mitarbeiter, J. Med. Chem., II, Seite 167 (1968), und besonders eine Verbindung II, in welcher B = Br ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus, daher können sie in der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, die durch Parasiten, wie z.B. Trichomonas, oder verschiedenen Amoeben verursacht wurden.
Der Vorteil gegenüber anderen Mitteln liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral anwendbar sind.
Beispiel I
1-(2-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
780 mg Natriumhydrosulfid-monohydrat (NaHS H2O, M.G. = 74,087), d.h. 10,5 Millimol wird in 40 ml 96%igem Äthanol und 4 ml Wasser gelöst, dazu werden 2,34 g (10 Millimol) 1 -(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C6Hs- N3BrO2, M.G. = 234,07) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgeschiedene NaBr wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand, der teilweise kristallin und teilweise ölig ist, wird Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene NaBr wird abfiltriert und der Äthanol abgedampft, wobei ein dickes dunkelbraunes öl zurückbleibt.
Durch eine Säulenchromatographie auf einer Säule (105
X 1,7 cm), die 100 g Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm) enthält, wird der Rückstand gereinigt. Nach Eluierung mit Essigester erhält man 20% des Ausgangsmaterials, dann folgen SSO mg der Thiolverbindung mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 121 DC (CHN3O2S, M.G. = 187,213, Ausbeute 47%). Nach dem Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol erhält man das reine Produkt. Schmelzpunkt: 122 bis 124BC.
Analyse für C;H9N302S, M.G. = 187,218 berechnet: C 38,50 H 4,85 gefunden: C 38,72 H 4,71 KMR-Spektrum (CD3COCDa): 1,2 (S, 3H), 2,25 (S, 111), 2,65 (T, 2H), 7,35 ppm (S, 1H).
Das Pikrat ist durch Kristallisation aus Äthanol dargestellt. Schmelzpunkt: 196 bis 1980C.
Analyse für 12H12N6O9S (416,32) berechnet: C 34,62 H 2,91 gefunden: C 34,56 H 2,66
Bei Eluierung mit Aceton erhielt man 168,5 mg eines Produktes vom Schmelzpunkt 158 bis 165"C. Aufgrund des IR, KMR und der Elementaranalyse wurde die Substanz als Bis -[2-(2'-methyl-5'-nitroimidazol)-äthyl]-sulfid identifiziert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton ergab sich ein Schmelzpunkt von 171 bis 173"C.
Analyse für C12H1tNO4S (340,36) berechnet: C 42,34 H 4,74 gefunden: C 42,50 H 5,13 KMR (Nitromethan D,): 7,95 (S, 2H), 2,52 (S, 6H), 3,00 (T, 4H), 4,55 (T, 4H).
Beispiel 2 1 -(2-Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
1,18 g (0,021 Mol) KOH werden in 60 ml Methanol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Kühlen 3,74 g (0,02 Mol) 1-(Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt: 122 bis 124 C), Pikrat (Schmelzpunkt 196 bis 198"C), die in 40 ml Methanol gelöst sind, zugegeben.
Darauf werden unter Rühren und Kühlen 3,27 g (0,03 Mol) Äthylbromid zugetropft. Das Gemisch wird ohne weitere Kühlung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird 1 g NaOAc zugegeben und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der trokkene Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 3 X 100 ml Essigester verteilt. Der organische Teil wird über Na2SO4 getrocknet und nachher zur Trockene abgedampft. Es verblei ben ca. 4 g (93% OJo der Theorie) rohes 1-(2-Äthylthioäthyl)-2- -methyl-5-nitroimidazol.
Das Produkt kann man über Komplexsalze mit Pikrin- säure, HgCI2, usw. reinigen.
Das Pikrat: Cl.Ht,;Nl;O9S (444,379), Schmelzpunkt: 124 bis 126"C.
Analyse: berechnet: C 37,84 H 3,67 N 18,91 S 7,22 gefunden: C 37,24 H 3,48 N 18,95 S 7,28 Andere Daten siehe in Beispiel 3.
Beispiel 3 1-(2'-Athylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
11,7 g 1-(2'-Bromäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol (C6H8N3- BrO2), M.G. = 234,07, d.h. 50 Millimol werden in 180 ml absolutem Äthanol unter mildem Erwärmen gelöst. Nachher werden 36,4 ml einer Lösung von Natriumthioäthyl (NaSC2 H5) in absolutem Äthanol (4µ20 g NaSC2H5, 50 Millimol) zugegeben. Es wird i5 Minuten am Rückfluss erhitzt. Darauf wird 3 Stunden bei immertemperatur gerührt. Das Reak tionsgémisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei sich NäBr ausscheidet. Durch Zugabe von Äther wird das ganze NaBr ausgeschieden. Das NaBr wird entfernt.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und über eine Säule oder durch Destillation in Hochvakuum gereinigt. Die Säule ehthielt 320 g Kieselgel 0,05 bis 0,2 mm. Der trockene Rückstand wird mit Essigester eluiert. Die Fraktionen 7 bis 25 werden vereinigt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Ather gelöst und durch eine kleine Filtrationskolonne mit Aktivkòhle, Kieselgel und wasserfreiem Na2SO4 filtriert Beim Entfernen des Äthers erhielt man 10,2 g (95% der Theorie) des Produktes.
Siedepunkt: 198 C/0,1 mm Hg.
IR 3400, 2970, 2930, 1645, 1525, 1425, 13ei0 und 865 cm-
KMR 1, 2 (6, 3H), 2,5 (;!, 2H), 2,5 (S, 3H), 2,8 (T, 2H), 4,4 (T, 2H) und 7,8 (S, IH).
Ein Konnplexsalz mit HgCI2 wird aus Äthanol in Form von weissen Nadeln mit Schmelzpunkt von 109 bis 112C er-- halten.
Beispiel 4 1 thansulfortatbariunt -2') -2-methyl-5-nitroimidnzol
2,90 g Na2SO3 (23 Millimol) werden in 20 ml destilliertem Wasser und 6 ml Äthanol gelöst. Es werden 4,68 g 1-(2'-Brom äthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol (CGHsBrN302, 234,07 Schmelzpunkt: 78 bis 80"C), d.h. 20 Millimol, zugegeben, welche sich teilweise auflösen. Das Reaktionsgemisch wird auf 60 bis 650C erhitzt, wobei sich das ganze Ausgangsmaterial löst. Das Rühren bei dieser Temperatur wird 12 Stunden fortgesetzt. Danach werden nach 1,26 g Na2SO3 zugegeben. 2 Stunden später wurde kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene verdampft.
Der sehr hygroskopische Rückstand ist ein Gemisch der anorganischen Salze und des Natriumsalzes des Produktes. Diese Na-Salze werden durch zweimaliges wiederholtes Abdampfen mit 30 ml Acetonitril getrocknet und gleich weiter verwendet zur Herstellung der Substanz im Beispiel 5. Die Identifizierung der hygroskopischen Säure wird durch Ba Salze ermittelt, d.h. mit Ba(OH)2 in Wasser gefällt.
Es scheidet sich eine grau-weisse Substanz aus, die sich unter Erwärmung bei 250 C zersetzt.
IR (KBr) 2990, 2950, 1522, 1475, 1450, 1255, 1230, 1090, 878, 822, 740 cm-1.
Analyse für CGHsN3O,SBa (371,55) berechnet: Ba 36,98 gefunden: Ba 40,35
Beispiel 5 I - [2-(Äthylsulionyl)-äthyfl-2-methyl-5-nitroimidazol
Zu den 7,5 g des trockenen rohen Produktes aus Beispiel 4 werden 50 ml SOCl2 und 2 ml DMF zugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Nachher wird SOCI2 abgedampft und durch zweimaliges Abdampfen mit 20 ml Benzol werden die Reste des SOCl2 entfernt. Der Rückstand wird zwischen 200 g Eiswasser und 3 X 100 ml Chloroform verteilt. Der über Na2SO4 getrocknete Chloroformextrakt wird filtriert, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand ist das reine Säurechlorid (2,95 g). Dieses wird in der minimalen Menge eines inerten Lösungsmittels gelöst, das mit Wasser mischbar ist, z.B, Dioxan.
Diese Lösung wird unter Kühlung in einem Eis-Kochsalz-Bad in eine Suspension von 3,2 g Zn-Staub, der sich in 5 ml Wasser und 5 g Eis befindet, zugetropft. Die Temperatur muss unter + 50C bleiben. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Jetzt wird das Reaktlonsgemisch tropfenweise im Laufe einer Stunde in eine 850C warme Lösung von 3,5 g Na3SO3 in 15 ml Wasser eingetragen. Die heisse Lösung wird filtriert, der Rückstand gut mit warmem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockene eingedampft. Dem festen Rückstand werden 20 ml DMSO und 7 ml Äthylbromid zugefügt und das ganze während 30 Stunden auf 120 C erhitzt (man muss für einen guten Rückflusskühler sorgen).
Nachher wird das Lösungsmittel zur Trockne verdampft, der Rückstand in wenig Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1,72 g 1-[2-(Athylsulfonyl)-äthyll-2-methyl-5-ni- troimidazol vom Schmelzpunkt 124 bis 126"C. Das Produkt ist aufgrund spektroskopischer Daten mit dem Produkt aus Beispiel 6 identisch. Nach Beendigung der Reaktion kann man Ba(OH)2, Pb(OH)3, Mn(OH)", U203, usw., neutralisieren, wobei sich die Salze des 1-(2'-Äthylsulfonyl)-2-methyl-5-nitro- imidazols ausscheiden. Die Ausbeuten sind viel besser, wenn man in der Reaktion mit Bromäthan, reine Salze des 1-(2 Äthylsulfonyl)-2-methyl-5-nitroimidazols benutzt, als wenn man ohne Isolierung der Sulfinsäuresalze arbeitet.
Beispiel 6 1 -[2'-(Äthylsulfonyl)-älltyfl-2-methyl-5-nifroimidazol
5,83 g (25 Millimol) l-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol werden in 50 ml DMSO gelöst und 5,48 g (30 Millimol) Na-Salz der Äthansulfinsäure (CH3CH2SO2Na) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 100 bis 1 100C gehalten. Nachher wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,28 g (37%) l-[2'-(Äthyl- sulfonyl)-äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol. Schmelzpunkt: 124 bis 126"C.
Analyse für CSH1SN tO4S (247,3) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99 S 12,97 gefunden: C 38,69 H 5,42 N 18,21 S 13,02
IR (KBr) 3130, 2910, 2955, 2988, 1520, 1778, 1450, 1427, 1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, 830, 819, 784 und 740 cm-'.
KMR (CDnCOOD) 1,4 ppm (T, 3H), 2,6 (S, 8H), 3,2 (Q, 2H), 3,7 (T, 8H), 4,9 (T, 3H), 8,0 (S, 1H).
Beispiel 7 1 -(2'-Ä -Älliyisu4onylbutyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
Beispiel 6 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass man anstelle des Na-Salzes der Äthansulfinsäure, das Na-Salz der Butansulfinsäure benutzt.
Das erhaltene Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 93 bis 94,5 C.
Beispiel 8
I (2'-Äthylsulionyläthyl)-2-äthyl-5-nitroimidazol
Es wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, gearbeitet, doch geht man von l-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-5nitroimidazol aus. Die erhaltene Substanz hat einen Schmelzpunkt von 138 bis 140"C.