Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel
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worin R und R1 Wasserstoff oder Halogen und R2 Formyl, Niederalkanoyl, Benzoyl oder Niederalkyloxyniederalkanoyl bedeuten, bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe. Der Ausdruck niederes Alkanoyl bezeichnet den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit vorzugsweise höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl und dgl. Unter den Bezeichnungen niederes Alkoxyniederalkyl und niederes Alkyloxyniederalkanoyl ist ein durch eine niedere Alkyloxygruppe substituierter niederer Alkyl- bzw. Alkanoylrest (beispielsweise ein Methoxymethyl- bzw. Methoxyacetylrest) zu verstehen, wobei der Ausdruck niedere Alkyloxygruppe eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe (wie z.B.
Methoxy) bezeichnet. Unter der Bezeichnung Halogen sind die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R und R1 vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Niederalkoxyniederalkyl steht, oder ein Salz davon, mit Chromsäure oxidiert. Erwünschtenfalls kann eine erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zur entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung hydrolysiert werden. Eine erhaltene in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung kann zur Herstellung von entsprechenden methylierten Derivaten dienen.
Gegebenenfalls kann eine erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz übergeführt werden.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel II einsetzt, worin R3 Phenyl oder niederes Alkoxyniederalkyl bedeutet, wie z.B. 1 -(2-Aminoäthyl YS-chlor- 2-methoxymethyl-3-phenylindol.
Nach einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man zunächst eine Verbindung der Formel I her (z.B. I-Acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-5- phenyl- 1 H- 1 ,4benzodiazepin oder7-Chlor-2,3-dihydro- 1 methoxyacetyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepinX worauf man diese durch Hydrolyse in eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin R2 jedoch Wasserstoff bedeutet, überführt, beispielsweise in 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- 1 H- 1 ,4benzodiazepin.
Nach einer dritten besonderen Ausführungsform synthetisiert man zunächst - wie vorstehend beschrieben über eine Verbindung der Formel I - eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin R2 jedoch Wasserstoff bedeutet. Die erhaltene Verbindung kann anschliessend zu einer entsprechenden Verbindung methyliert werden, worin R2 jedoch eine Methylgruppe bedeutet, z.B.
7-Chlor-2,3-dihydro- 1 -methyl-5-phenyl- 1 H- l,4benzodiazepin.
Für die Überführung von Verbindungen der Formel II oder deren Salze in solche der Formel I oder deren Salze sind die Reaktionsparameter, wie Lösungsmittel, Temperatur, Reaktionszeit und Druck variierbar. So kann die Reaktion in einem inerten organischen oder anorganischen Lösungsmittel vorgenommen werden. Beispiele für derartige inerte organische und anorganische Lösungsmittel sind Eisessig, Wasser, Schwefelsäure, Pyridin, Aceton und Dimethylformamid. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Eisessig. Der Druck ist kein kritisches Merkmal für die Reaktion. Die Reaktionszeit ist variierbar in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Bei höheren Temperaturen werden kürzere Reaktionszeiten benötigt. Günstige Reaktionszeiten sind eine halbe Stunde bis 24 Stunden. Bevorzugt ist eine Reaktionszeit von 1 bis 8 Stunden.
Der Reaktionstemperatur ist ganz allgemein eine obere Grenze gesetzt, nämlich diejenige, bei der eine Zersetzung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes eintritt. Ein für die Reaktion günstiges Temperaturintervall liegt zwischen -10 und 50 . Besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen 20 und 30 . In besonderen Fällen kann die Reaktion auch bei einer Temperatur unterhalb - 10" vorgenommen werden. Temperaturen unterhalb - 50 kommen jedoch kaum in Betracht, da dann die Reaktionsgeschwindigkeit zu klein wird.
Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise zu der Formel I entsprechenden Verbindungen, worin R2 jedoch Wasserstoff bedeutet, hydrolysieren. Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise in l-Stellung methyliert werden.
Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter besitzen, lassen sich mit anorganischen wie auch mit organischen Säuren in Salze überführen. Beispiele für derartige Säuren sind Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind neue Vorbindungen. Sie können hergestellt werden, indem man von
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worin R, R1 und R3 vorstehende Bedeutung besitzen, ausgeht, welche ihrerseits in Analogie zu den Vorschriften in J. Proc.
Roy. Soc. N.S. Wales 71, 475-485 (1938) dargestellt werden können.
Verbindungen der Formel III können durch Einführung einer
2-Aminoäthylgruppe in die entsprechenden Verbindungen der
Formel II übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit
Chloracetonitril und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch Behandeln mit N-(2-BromäthylS phthalimid und anschliessende Hydrazinolyse.
Die Verfahrensendprodukte besitzen antikonvulsive, muskelrelazierende und tranquillisierende Eigenschaften.
In den nachstehenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1:
3 g Chromsäureanhydrid werden in 3 ml Wasser gelöst. Nach Verdünnen mit 30 ml Eisessig werden bei 20-30 3,2 g l-(2-Amino- äthyl > 5-chlor-2-methyl-3-phenylindol-hydrochlorid portionsweise eingetragen. Man rührt bei Raumtemperatur während 7 Stunden, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Die Basen werden mehrmals mit Äther extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an 60 g Kieselgel mit Essigester erhält man nach Kristallisation aus Äther Hexan l-Acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- I H- 1,4-benzo- diazepin vom Schmelzpunkt 165-167".
Ein Gemisch von 0,5 g l-Acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-5 phenyl-l H-1,Cbenzodiazepin, 20 ml Äthanol und 2 ml 4n Natronlauge wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum versetzt man mit Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Umkristallisation aus essigester-Hexan liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- 1 H- 1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 168-170".
Zu einer Lösung von 1 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH- 1,4-benzodiazepin in 10 ml Dimethylformamid werden 0,3 g Natriumhydrid-suspension (50%ig in Mineralöl) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten auf 60-70 erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,4 ml Methyljodid versetzt. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, gibt hierauf 1 ml Methanol zu, giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert dreimal mit Äther. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 25 g Kieselgel (0,05-0,2 mm) mit Essigester liefert nach Kristallisation aus Äther-Hexan 7-Chlor-53-dihydro-l-methyl- 5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 95-97".
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 67,1 g Phenylaceton, 99 g 4-Chlor phenylhydrazin-hydrochlorid, 500 ml Äthanol und 500 ml l0%iger äthanolischer Salzsäure wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach Einengen im Vakuum verbleibende Rückstand wird zwischen Äther und wässriger Salzsäure verteilt. Die Ätherphase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand liefert durch Kristallisation aus 70%igem Methanol 5- Chlor-2-methyl- 3- phenylindol vom Schmelzpunkt 86-87".
36,3 g 5-Chlor-2-methyl-3-phenylindol werden bei 0" portionsweise in eine Suspension von 7,5 g Natriumhydrid in 225 ml Dimethylformamid eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird während 40 Minuten bei 0-5" gerührt. Zu der auf - 30" abgekühlten Reaktionsmischung werden darauf 19,5 ml Chloracetonitril zugetropft. Nach beendeter Zugabe lässt man die Temperatur innerhalb einer Stunde auf 20 ansteigen, giesst das Gemisch in 400 ml Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Äther. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird in Methanol gelöst und in der Kälte kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2-methyl-3-phenylindol-l-acetonitril vom Schmelzpunkt 127-129".
Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther werden portionenweise 10 g 5-Chlor-2-methyl-3phenylindol-l-acetonitril zugefügt. Nach der Zugabe wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 25 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird abgesaugt und gut mit Benzol ausgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft; der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 5 gebracht. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 -(2-Aminoäthyl 5-chlor-2-methyl-3-phenylindol-hydro chlorid, welches unter Zersetzung bei 285-290" schmilzt.
Beispiel 2:
1,76 g 1 -(2-Aminoäthyl5-chlor-2-methoxymethyl-3-phenyl- indol-hydrochlorid werden zu einer gerührten Mischung von 1,8 g Chromsäureanhydrid, 2,5 ml Wasser und 20 ml Eisessig zugefügt. Nachdem während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird mit Eiswasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert.
Die mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 50 g Kieselgel mit 10% Äthanol in Essigester liefert nach Kristallisation aus Äther-Hexan 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-methoxy- acetyl-5-phenyl-1H-l,4benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-141".
Die Verseifung von 7-Chlor-2,3-dihydro- 1-methoxyacetyl-5- phenyl-lH-1,4-benzodiazepin nach der im Beispiel 1, Absatz 2, angegebenen Vorschrift liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl IH- 1,4-benzodiazepin.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
In eine Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran werden bei. 10-20" 60 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester eingetragen. Nach beendeter Zugabe lässt man während 15 Minuten rühren und hydrolysiert das Gemisch bei 10-20 durch vorsichtiges Zutropfen von 100 ml Wasser. Man verdünnt mit Äther, trennt vom anorganischen Material ab und dampft das Filtrat ein, zuletzt unter Zusatz von Benzol. Kristallisation des Rückstandes aus Benzol-Hexan liefert 5-Chlor-3-phenylindol-2-methanol, das aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert wird und dann bei 123-125" schmilzt.
Eine Lösung von 12,8 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-methanol in 300 ml Methanol wird mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Neutralisation mit Triäthylamin wird eingedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase wird eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus Benzol-Hexan kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2-methoxymethyl3-phenylindol. Eine chromatographisch gereinigte Probe zeigt nach Kristallisation aus Benzol-Hexan einen Schmelzpunkt von 123-124".
Ein Gemisch von 13,6 g 5-Chlor-2-methoxymethyl-3-phenyl- indol, 3,75 g Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid wird bei 0-5" während 30 Minuten gerührt. Hierauf kühlt man auf - 40" ab, gibt 7,5 ml Chloracetonitril zu und lässt die Temperatur innerhalb von einer Stunde auf Raumtemperatur anteigen. Durch Zutropfen von 100 ml Wasser unter gleichzeitigem Kühlen kristallisiert das Produkt aus dem Reaktionsgemisch. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2 methoxymethyl-3-phenylindol- 1-acetonitril vom Schmelzpunkt 126-128".
Zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Äther werden 3,1 g 5-Chlor-2-methoxymethyl-3-phenylindoll-acetonitril zugefügt. Nach der Zugabe wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das nach üblicher Aufarbeitung anfallende Rohprodukt wird in Äther aufgenommen und durch Zugabe von methanolischer Salzsäure in sein Hydrochlorid über geführt. Man erhält 1 -(2-Aminoäthyl 5-chlor-2-methoxymethyl- 3-phenylindol-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Wasser-Methanol bei 207-212 unter Zersetzung schmilzt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R und R1 Wasserstoff oder Halogen und R2 Formyl, Niederalkanoyl, Benzoyl oder Niederalkoxyniederalkanoyl bedeuten, bzw. Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkoxyniederalkyl steht, oder ein Salz davon, mit Chromsäure oxidiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I zur entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung hydrolysiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Oxidation Eisessig, Schwefelsäure, Pyridin, Aceton oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R3 Phenyl oder Niederalkyloxyniederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon oxidiert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Chlor, R1 Wasserstoffund R3 Methyl oder Methoxymethyl bedeuten, oxidiert.
5. Verfahren nach Unteranspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Chlor, R1 Wasserstoff und R2 Acetyl oder Methoxyacetyl bedeuten, hydrolysiert.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung ihit einer Säure in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von gemäss dem Verfahren nach Unteranspruch 1 erhaltenen, in l-Stellung unsubstituierten Benzodiazepin-Derivaten zur Herstellung von entsprechenden in 1-Stellung methylierten Derivaten durch Methylierung.
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