CH550828A

CH550828A - Verfahren zur herstellung des natriumsalzes von o-carboxybenzoylferrozen.

Info

Publication number: CH550828A
Application number: CH247971A
Authority: CH
Original assignee: I Elementoorganicheskikh Soedi
Priority date: 1971-02-19
Filing date: 1971-02-19
Publication date: 1974-06-28

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des o-Carboxybenzoylferrozens, welches als Wirkstoff eines Arzneipräparates zur Behandlung der durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen Anwendung finden kann.

Das genannte Präparat besitzt eine starke stimulierende Wirkung auf die Blutbildungsprozesse. Das Präparat ist gut wasserlöslich und nicht toxisch. Das Präparat zersetzt sich bei peroraler Verabreichung, indem es aktives Eisen bildet, das schnell aus dem Magen- und Darmkanal resorbiert wird. Der grösste Teil des resorbierten Eisens dient zum Aufbau neuer Moleküle von Hämoglobin sowie von hämohaltigen Fermenten (Katalase, Pyroxydase u.a.); die übrige Menge, indem sie sich in Leber und Milz ablagert, komplettiert das Eisen-Depot im Organismus.

Das Präparat kann zur Behandlung hypochromer Eisenmangelanämie verschiedener Genese (posthämorrhagische, gastrogene, agastrale, anenterale Anämie, Chlorose, Anämie des Kindesalters usw.) und anderer Erkrankungen, in deren Äthiologie Eisenmangel vorhanden ist, z.B. Ozaena, Parondontose usw. angewendet werden.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des o-Carboxybenzoylferrozens bekannt, welches darin besteht, dass man das Phthalsäureanhydrid mit Methylalkohol umsetzt.

Man erhält den o-Phthalsäuremonomethylester (o-Carboxymethoxybenzoesäure).
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Der erhaltene Äther wird kristallisiert, nachher zerrieben und mit geringen Portionen eines Mittels, das die Carbonsäure ins Chlorid überführt, unter Rühren, bei einer Temperatur von 35oC gemischt. Das sich bildende o-Carbomethoxy-benzoyl chlorid wird mit Ferrozen in Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart 20 eines Katalysators - von Aluminiumchlorid - in Form einer
Suspension in absolutem Äther umgesetzt.
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Durch die Verseifung des o-Carbomethoxybenzoylferrozens wird das Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrozens erhalten.
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(Vorträge der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, B. 118, Nr. 3, S. 513 [1958], Urheberschein der UdSSR Nr. 179 309).

Nach dem bekannten Verfahren wird in der ersten Stufe der Synthese von o-Phthalsäuremonoäther Methylalkohol verwendet, der, indem er mit Phthalsäureanhydrid in Reaktion tritt, nach dem Abtreiben des Lösungsmittels ein festes Produkt liefert. Um es in der nächsten Stufe einzusetzen, muss es getrocknet, zerrieben und wieder in den Apparat eingeführt werden. Das alles erschwert die Herstellungstechnologie, es entstehen erhöhte Verluste sowie eine niedrige Ausbeute an Endprodukten. Ausserdem schafft die Anwendung eines Katalysators - des Aluminiumchlorids - in Form einer Suspension im absoluten Äther bei Ferrozenazetylierung Schwierigkeiten bei der Arbeit unter den Betriebsbedingungen.

Der Nachteil des Verfahrens besteht auch in der Verwendung des toxischen Methylalkohols und Kohlenstoffdisulfids, was die Notwendigkeit einer zusätzlichen Reinigung des Endproduktes bei dessen Anwendung für medizinische Zwecke erfordert.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Vermeidung der genannten Nachteile.

In Übereinstimmung mit diesem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Änderung der Herstellungstechnologie das für die Anwendung in der medizinischen Praxis taugliche Endprodukt in hoher Qualität zu erhalten und die Herstellungstechnologie zu vereinfachen.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass das Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrozen - des Wirkstoffes eines Arzneipräparates - durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erwärmen, durch Behandlung des erhaltenen o-Phthalsäuresemiesters mit einem Agens, welches die Carbonsäure ins Chlorid überführt, durch Acylierung von Ferrozen mit dem erhaltenen o-Carbalkoxy-benzoylchlorid in Gegenwart eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen mit darauffolgender Verseifung des erhaltenen o-Carboxybenzoylferrozenesters und Isolierung des Endproduktes verwirklicht wurde.

Erfindungsgemäss wird als niederer aliphatischer Alkohol Äthylalkohol, als Agens, welches die Carbonsäure ins Chlorid überführt, Thionylchlorid verwendet und der Acetylierungsprozess von Ferrozen mit o- Carbäthoxy-benzoylchlorid wird in Methylenchlorid durchgeführt.

Zur Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität des Endproduktes kommt insbesondere die Suspension des Aluminiumchlorids im Methylenchlorid oder die Suspension des Aluminiumchlorids in höheren Äthern als Katalysator in Frage.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig folgendermassen verwirklicht:
In einen mit Heizmantel, Rückflusskühler und Rührwerk versehenen Apparat werden Phthalsäureanhydrid und absoluter Äthylalkohol eingetragen und unter Rühren bei Siedetem peratur des Alkohols bis zum vollen Auflösen des Phthalsäureanhydrids erwärmt. Nachher wird noch während 30 Minuten erwärmt und der überschüssige Alkohol wird im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50oC abdestilliert.
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Zum Rückstand wird in kleinen Portionen Thionylchlorid hinzugegossen.
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Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei einer Temperatur von 350C erwärmt und gerührt.

Der Überschuss an Thionylchlorid und die Reaktionsnebenprodukte werden im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50oC abdestilliert. Zum erhaltenen o-Carbäthoxy-benzoylchlorid wird Methylenchlorid hinzugegossen und Ferrozen unter Rühren und Durchlassen eines inerten Gases zugegeben.
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Man giesst zu diesem Gemisch allmählich eine Suspension von Aluminiumchlorid im trockenen Methylenchlorid oder in höheren Äthern, z.B. in n-Dibutyläther hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 40 45oC während 4 bis 5 Stunden. Nachher wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von 10-15oC abgekühlt, das mit Salzsäure angesäuerte Kaltwasser hinzugegossen. ± > ann trennt man die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Man gibt zum Rückstand - dem o Carboxybenzoylferrozenäthylester Ätznatron zu und erwärmt bei einer Temperatur von 9598oC.
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Das erhaltene Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrozens filtriert man bei einer Temperatur von 800C zum Abtrennen von harzigen Produkten. Das Filtrat wird abgekühlt und das kristalline Salz isoliert, das durch Umkristallisation aus der minimalen Wassermenge gereinigt wird.

Zur Herstellung eines reineren Endproduktes kann man das genannte Filtrat abkühlen, nachher mit Salzsäure ansäuern, das o-Carboxybenzoylferrozen isolieren und aus dem letzteren durch Erwärmen mit Ätznatron das Endprodukt erhalten. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Herstellungstechnologie dank der Verwendung von Äthylalkohol als einem niederen aliphatischen Alkohol zu vereinfachen. In diesem Falle erhält man nach dem Entfernen des Überschusses an Lösungsmittel den flüssigen o-Phthalsäuremonoäthylester, was s ermöglicht, drei Stufen der Synthese, und zwar Herstellung von flüssigen Phthalsäuresemiestern, Herstellung von Phthalylchloriden der Semiester und die Reaktion der Acylierung in einem Apparat ohne stufenweise Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen.

Der Vorteil des genannten Verfahrens im Vergleich zu dem bekannten besteht im Ersetzen des toxischen Methylalkohols durch untoxischen Äthylalkohol.

Ausserdem wird im erfindungsgemässen Verfahren als Lösungsmittel statt Kohlenstoffdisulfid und absoluten Äther (nach dem bekannten Verfahren) leicht zugängliches und feuerungefährliches Methylenchlorid verwendet.

Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet es, das für medizinische Zwecke taugliche Endprodukt hoher Qualität herzustellen.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrozens angeführt.

Beispiel 1
In einen emaillierten Apparat, der mit einem Rührwerk, Heizmantel und Rückflusskühler versehen ist, bringt man durch den Rohrstutzen 3,5 kg Phthalsäureanhydrid und 1,6 kg Äthylalkohol ein. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 800C bis zum vollen Auflösen des Phthalsäureanhydrids erwärmt, nachher wird das Anwärmen noch während 30 Minuten fortgesetzt. Der nicht in Reaktion getretene Alkohol wird im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50oC abdestilliert. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand auf eine Temperatur von 200C abgekühlt, zu diesem werden allmählich 5 kg Thionylchlorid hinzugegossen und unter Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 35oC erwärmt. Die durch den Kühler austretenden Abgase werden im mit einer alkalischen Lösung gefüllten Absorptionssystem aufgefangen.

Nachher wird im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abgetrieben, und zum auf eine Temperatur von 20oC abgekühlten Rückstand werden unter Rühren und Stickstoffdurchlassen 20 1 getrocknetes Methylenchlorid und 4,3 kg Ferrozen zugegeben. Zur Lösung wird während 35 Minuten eine Suspension von 3,3 kg wasserfreiem Aluminiumchlorid in 401 getrocknetem Methylenchlorid hinzugegossen.

Die Reaktionsmasse wird während 4 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 400C erwärmt und danach auf eine Tempera tur von 2-3 zu abgekühlt.

Zum Zersetzen des Aluminiumkomplexes wird in den Apparat angesäuertes Wasser (0,6 1 Salzsäure zu 10 1 Wasser) hinzugegossen; dabei darf die Temperatur im Prozess des Angiessens 15oC nicht übersteigen. Weiterhin werden durch den Rohrstutzen 24 1 Wasser eingegossen und während 20 bis 30 Minuten gerührt. Die wässrige Schicht wird von der organischen Schicht, die mit Wasser bis zum Fehlen der Spuren von Salzsäure gewaschen ist, abgegossen, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben (bei einer Temperatur von höchstens 40 C). Zum Rest werden 301Wasser hinzugefügt und unter Rühren werden vorsichtig 1,5 kg Ätznatron eingetragen; nachher wird die Reaktionsmasse bei einer Temperatur von 90 < so lange erwärmt, bis sich die entnommene Probe völlig im Wasser löst.

Danach filtriert man die noch heisse Reaktionsmasse (die Temperatur von 80-85oC) vom Harz auf der Nutsche ab und fügt in das auf eine Temperatur von 10 < abgekühlte Filtrat - die Lösung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrozen - die verdünnte Salzsäure (1:1) hinzu. Die niedergeschlagene freie Säure - o-Carboxybenzoylferrozen wird auf der Nutsche abfiltriert, mit Kaltwasser (10-15 1) gewaschen und gut ausgepresst. Das Gewicht der Paste mit der Feuchtigkeit von 30 Gew. % beträgt 7,5 kg oder 5,3 kg trockener Säure (69 Gew. % der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrozen); der Schmp. 183-1840C unter Zersetzung.

Die Paste wird zur Herstellung des Natriumsalzes in den Apparat übertragen, wo sich die auf 50-60 < erwärmte Lösung von 0,85 kg Ätznatron in 7,5 1 Wasser befindet, und der Inhalt des Apparates unter Rühren auf eine Temperatur von 85 < bis 90 < bis zum vollen Auflösen der Paste erwärmt.

Die heisse Lösung wird in den Kristallisierapparat übertragen, wo sie auf eine Temperatur von 5-10oC abgekühlt wird. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, ausgepresst, auf der Nutsche mit Eiswasser gewaschen und wiederum ausgepresst.

Das auf solche Weise erhaltene technische Salz kristallisiert man aus 9 1 destilliertem Wasser. Die Ausbeute an umkristallisiertem, trockenen Salz beträgt 4,3 kg. Aus den Mutterlaugen wird durch die Zugabe von Salzsäure zusätzlich 0,55 kg o Carboxybenzoylferrozen isoliert, das wiederum zur Herstellung des Natriumsalzes (0,5 kg) verwendet wird. Die Gesamtausbeute an Salz beträgt 4,8 kg (49,8 Gew. % der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrozen, unter Berücksichtigung, dass das erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle Kristall enthält).

Beispiel 2
Der Prozess wird analog dem Beispiel 1, unter Verwendung der Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid in n Dibutyläther als Katalysator durchgeführt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 45 Ges. % der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrozen, unter Berücksichtigung, dass das erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle Kristall enthält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrozen durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erwärmen. durch Behandlung des erhaltenen o-Phthalsäuresemiesters mit einem Agens, das die Carbonsäure ins Chlorid überführt, durch Acylierung von Ferrocen mit dem erhaltenen o Carbalkoxy-benzoylchlorid in Gegenwart eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen mit darauffolgender Verseifung des erhaltenen o-Carboxybenzoylferrozenesters und Isolierung des Endproduktes, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer aliphatischer Alkohol Äthylalkohol, als Agens. welches die Carbonsäure ins Chlorid überführt, Thionylchlorid verwendet werden und der Prozess der Ferrozenacylierung mit o-Carbäthoxy-benzoylchlorid in Methylenchlorid durchgeführt wird.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator eine Suspension von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid oder in höheren Äthern verwendet wird.