Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, oder von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkung aus, insbe sondere zeigen sie im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutischen Zubereitungen sind z. B. Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin Z die genannte Bedeutung hat und R' eine Alkenylgruppe mit höchstens 9 C-Atomen, eine Cycloalkenylgruppe oder eine ungesättigte Cycloalkylalkylgruppe mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, hydriert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.
Die genannte Hydrierung wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, löst und anschliessend bei Normal- oder leicht erhöhtem Druck bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Palladiumkohle oder Platinoxyd, hydriert. Eine andere Variante besteht darin, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ditähyläther löst und das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen 20oC und Siedetemperatur mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin R' die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin oder Thiomorpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.
Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z. B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel:
EMI1.4
worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R'-OH, wobei R' die genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel R'-OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Triäthylamin, bei einer Temperatur von -5 bis + 10oC zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.
Die Verbindung der Formel IV ist bekannt oder kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X die Sulfhy drilgruppe bedeutet, erhält man z. B. durch Umsetzen von Uracil(5)carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R'-OH. Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel III, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthio- gruppe bedeutet, gelangen.
Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel III, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt als die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssake übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
5,2 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutenyloxy-pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,5 g 5 %iger Palladiumkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und leicht erhöhtem Druck unter Rühren bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates erhält man 2,4-bis-Morpholino-5 -carbisobutoxypyrimidin in Form eines Öls, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 64-68 C liefert.
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte: Tabelle
EMI2.1
<tb> <SEP> Beispiel <SEP> Z <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> Nr. <SEP> /
<tb> <SEP> 2 <SEP> b <SEP> -CH- <SEP> -CH.7 <SEP> Base: <SEP> 92-94"C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> Pikrat: <SEP> 170-172"C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3z <SEP> -CH2-CH2-CH2-CHi <SEP> Pikrat: <SEP> 163-166 C
<tb> <SEP> 5 <SEP> Ò <SEP> CH(CH3)CH2CH3 <SEP> Pikrat: <SEP> 158-160"C
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2-CH(CHi)2 <SEP> Base: <SEP> 64-68"C
<tb> <SEP> 7 <SEP> t) <SEP> CH2CH2CH(CH3)2 <SEP> Pikrat: <SEP> 160-1640C
<tb> <SEP> 8 <SEP> ) <SEP> -C(CHi)2-CH2-CHi <SEP> Pikrat: <SEP> 163-166"C
<tb> <SEP> 9 <SEP> > ) <SEP> -(CH2)4-CHi <SEP> Pikrat:
<SEP> 156-1590C
<tb> 10 <SEP> b <SEP> -CR(CHi-CHi)2 <SEP> Pikrat: <SEP> 167-169"C
<tb> 11 <SEP> -CR2-CH(CH2CR3)-CR2-CR3 <SEP> Pikrat: <SEP> 113-1160C
<tb> 12 <SEP> -CH2-CH(CR3)-CR2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 90-94 C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 13 <SEP> o <SEP> CH\ <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 91-96"C
<tb> <SEP> CR' <SEP> CH2
<tb> <SEP> CR2
<tb> <SEP> CR2 <SEP> Methansulfonat:
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> 1 <SEP> 167-168"C
<tb> <SEP> \CH2 <SEP> AH2
<tb> <SEP> CR2 <SEP> CH2 <SEP> CR2
<tb> 15
<tb> 15 <SEP> 3) <SEP> CH <SEP> \ <SEP> Base: <SEP> Base: <SEP> 90-940C
<tb> <SEP> CR2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 16
<tb> <SEP> 16 <SEP> / <SEP> CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 95-99 C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 17 <SEP> -(CH2)5-CHi <SEP> Base: <SEP> 121-125"C
<tb> <SEP> 18 <SEP> -CH2-CR2-CR3 <SEP> Base:
<SEP> 68-75"C
<tb> Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> /
<tb> <SEP> 19 <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb> 19 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (CHi)s <SEP> - <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> -(CH26-CHi <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb> <SEP> 21 <SEP> 2 <SEP> -(CH2)-CH3 <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb> <SEP> 22 <SEP> i <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Base: <SEP> 96-98"C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 23 <SEP> S <SEP> CH <SEP> CH <SEP> Base: <SEP> 116-122"C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 24 <SEP> S <SEP> -CH2-CH2-CH(CH3)2 <SEP> Base: <SEP> 77-82"C
<tb> 25 <SEP> -CHi-CHi-CH2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 63-69"C
<tb>