CH534691A - Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters - Google Patents

Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters

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CH534691A
CH534691A CH1178071A CH1178071A CH534691A CH 534691 A CH534691 A CH 534691A CH 1178071 A CH1178071 A CH 1178071A CH 1178071 A CH1178071 A CH 1178071A CH 534691 A CH534691 A CH 534691A
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sep
pyrimidine
morpholino
bis
thiamorpholino
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Wander Ag Dr A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

HYPNOTIC AND SEDATIVE 2,4-BIS-MORPHOLINO- AND THIAMORPHOLINO-5-CARBOXY PYRIMIDINE ESTERS. M3A. are new compounds of formula (I) including their addition salts. (Z = O or S; R = alkyl opt. substd. by 1-4 halogens. esp. F, Cl, Br, alkyl substd. by one or more OH groups, or alkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (all is not > C9)). Used as narcotic and hypnotics in man and animals with a greater therapeutic index than of pentobarbitone. ED50 i.v. in mice of 4-22 mg/kg compared with 33 mg/kg for sodium pentobarbitone. 2,4-Bis-morpholino-5-isobutoxycarbonyl-pyrimidine has ED50/LD50 of 4/59 compared with 33/80 for Na pentobarbitone. Preferred dose 125-500 mg for adults. Prepared by various methods eg. (X = reactive group).

Description

  

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, oder von Säure-Additionssalzen davon.



   Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkung aus, insbe sondere zeigen sie im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutischen Zubereitungen sind z. B. Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin Z die genannte Bedeutung hat und R' eine Alkenylgruppe mit höchstens 9 C-Atomen, eine   Cycloalkenylgruppe    oder eine ungesättigte Cycloalkylalkylgruppe mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, hydriert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.



   Die genannte Hydrierung wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, löst und anschliessend bei Normal- oder leicht erhöhtem Druck bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.



  eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Palladiumkohle oder Platinoxyd, hydriert. Eine andere Variante besteht darin, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ditähyläther löst und das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen   20oC    und Siedetemperatur mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid behandelt.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3     
 worin R' die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin oder Thiomorpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.



   Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z. B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel:
EMI1.4     
 worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R'-OH, wobei R' die genannte Bedeutung hat, umsetzt.



  Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel R'-OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Triäthylamin, bei einer Temperatur von -5 bis   + 10oC    zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.



   Die Verbindung der Formel IV ist bekannt oder kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X die Sulfhy   drilgruppe    bedeutet, erhält man z. B. durch Umsetzen von Uracil(5)carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R'-OH. Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel III, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte   Aralkylthio-    gruppe bedeutet, gelangen.



   Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel III, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt als die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre   Säure-Additionssake    übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B.



  Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel 1
5,2 g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutenyloxy-pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 0,5 g 5 %iger Palladiumkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und leicht erhöhtem Druck unter Rühren bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates erhält man 2,4-bis-Morpholino-5 -carbisobutoxypyrimidin in Form eines Öls, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt   64-68 C    liefert.



   Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte:   Tabelle
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Beispiel <SEP> Z <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <SEP> Nr. <SEP> /
<tb>  <SEP> 2 <SEP> b <SEP> -CH- <SEP> -CH.7 <SEP> Base: <SEP> 92-94"C
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> Pikrat: <SEP> 170-172"C
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 3z <SEP> -CH2-CH2-CH2-CHi <SEP> Pikrat: <SEP> 163-166 C
<tb>  <SEP> 5 <SEP> Ò <SEP> CH(CH3)CH2CH3 <SEP> Pikrat: <SEP> 158-160"C
<tb>  <SEP> 6 <SEP> -CH2-CH(CHi)2 <SEP> Base: <SEP> 64-68"C
<tb>  <SEP> 7 <SEP> t) <SEP> CH2CH2CH(CH3)2 <SEP> Pikrat: <SEP> 160-1640C
<tb>  <SEP> 8 <SEP> ) <SEP> -C(CHi)2-CH2-CHi <SEP> Pikrat: <SEP> 163-166"C
<tb>  <SEP> 9 <SEP>  > ) <SEP> -(CH2)4-CHi <SEP> Pikrat: 

  <SEP> 156-1590C
<tb> 10 <SEP> b <SEP> -CR(CHi-CHi)2 <SEP> Pikrat: <SEP> 167-169"C
<tb> 11 <SEP> -CR2-CH(CH2CR3)-CR2-CR3 <SEP> Pikrat: <SEP> 113-1160C
<tb> 12 <SEP> -CH2-CH(CR3)-CR2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 90-94 C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 13 <SEP> o <SEP> CH\ <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 91-96"C
<tb>  <SEP> CR' <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CR2
<tb>  <SEP> CR2 <SEP> Methansulfonat:
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> 1 <SEP> 167-168"C
<tb>  <SEP> \CH2 <SEP> AH2
<tb>  <SEP> CR2 <SEP> CH2 <SEP> CR2
<tb> 15
<tb> 15 <SEP> 3) <SEP> CH <SEP> \ <SEP> Base: <SEP> Base: <SEP> 90-940C
<tb>  <SEP> CR2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 16
<tb>  <SEP> 16 <SEP> / <SEP> CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 95-99 C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 17 <SEP> -(CH2)5-CHi <SEP> Base: <SEP> 121-125"C
<tb>  <SEP> 18 <SEP> -CH2-CR2-CR3 <SEP> Base: 

  <SEP> 68-75"C
<tb>    Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1     


<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> /
<tb>  <SEP> 19 <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb> 19 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (CHi)s <SEP> - <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> -(CH26-CHi <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb>  <SEP> 21 <SEP> 2 <SEP> -(CH2)-CH3 <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb>  <SEP> 22 <SEP> i <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Base: <SEP> 96-98"C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 23 <SEP> S <SEP> CH <SEP> CH <SEP> Base: <SEP> 116-122"C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 24 <SEP> S <SEP> -CH2-CH2-CH(CH3)2 <SEP> Base: <SEP> 77-82"C
<tb> 25 <SEP> -CHi-CHi-CH2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 63-69"C
<tb>  



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new pyrimidine derivatives of the general formula:
EMI1.1
 where Z denotes oxygen or sulfur, R denotes straight or branched alkyl with at most 9 carbon atoms, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each with at most 9 carbon atoms, or acid addition salts thereof.



   The compounds mentioned are characterized by an extremely favorable pharmacodynamic effect, in particular they show special in animal experiments, for. B. in mice, rats and dogs, a narcotic and hypnotic effect.



   The compounds according to formula I and their acid addition salts are intended to be used as sleeping and anesthetic agents in human but also in veterinary medicine.



   The compounds according to formula I and their acid addition salts can be administered enterally or parenterally in the form of pharmaceutical preparations which, in addition to the active ingredient, can contain organic or inorganic, solid or liquid carriers. Such pharmaceutical preparations are, for. B. tablets, dragees or injection solutions.



   The compounds of the general formula I are obtained according to the invention when compounds of the general formula:
EMI1.2
 where Z has the meaning mentioned and R 'denotes an alkenyl group with a maximum of 9 carbon atoms, a cycloalkenyl group or an unsaturated cycloalkylalkyl group with a maximum of 9 carbon atoms each, whereupon the reaction products obtained are hydrogenated in the form of the free bases or suitable addition salts with inorganic ones or organic acids isolated.



   Said hydrogenation is advantageously carried out in such a way that the starting compounds are dissolved in a suitable organic solvent, such as ethyl acetate, and then under normal or slightly elevated pressure at room temperature until the hydrogen uptake ceases with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. B.



  a noble metal catalyst, in particular palladium carbon or platinum oxide, hydrogenated. Another variant consists in dissolving the compounds of general formula II in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether and treating the reaction mixture with complex hydrides such as lithium aluminum hydride at temperatures between 20 ° C. and the boiling point.



   The starting compounds of the general formula II are obtained when a compound of the general formula:
EMI1.3
 in which R 'has the meaning mentioned and X is a reactive group which can be split off from morpholine or thiomorpholine with hydrogen, reacts with morpholine or thiomorpholine.



   The compounds of formula III mentioned as starting materials, in which X is a halogen atom, can be, for. B. get when you get a compound of the formula:
EMI1.4
 where Hal is halogen, with an alcohol of the formula R'-OH, where R 'has the meaning mentioned.



  The reaction is conveniently carried out in such a way that the compounds of general formula IV are mixed with compounds of general formula R'-OH in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as toluene, and in the presence of acid-binding agents, e.g. B. triethylamine, brings together at a temperature of -5 to + 10oC and then heated the reaction mixture for about 2 hours to boiling temperature.



   The compound of the formula IV is known or can be prepared in a manner known per se.



   Starting compounds of the formula III, wherein X is the Sulfhy drilgruppe, are obtained, for. B. by reacting uracil (5) carboxylic acid with phosphorus pentasulfide and esterifying the compound obtained or a reactive acid derivative thereof, in particular a halide, with an alcohol of the formula R'-OH. The starting materials of the formula III in which X is an alkylthio group or an optionally activated aralkylthio group can be obtained by alkylation or corresponding aralkylation of the product thus obtained.



   Those starting compounds of the formula III in which the radical X has a meaning other than that of a halogen atom, the sulfhydryl group, an alkylthio group or an optionally activated aralkylthio group can be prepared in an analogous manner.



   The compounds obtained by the processes described, which are isolated and purified in a manner known per se, are partly solid, optionally crystalline, partly liquid basic compounds at room temperature which can be converted into their acid addition sake by reaction with suitable inorganic or organic acids . For this purpose, inorganic acids such. B.



  Hydrogen halides, nitric acid, phosphoric acid and, as organic acids, e.g. B. methanesulfonic acid and picric acid have been found suitable.



   In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.



   example 1
5.2 g of 2,4-bis-morpholino-5-carbisobutenyloxypyrimidine are dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and 0.5 g of 5% palladium-on-carbon is added. The mixture is hydrogenated at room temperature and slightly elevated pressure with stirring until hydrogen uptake has ceased. After the catalyst has been separated off, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is dissolved in hexane and filtered through aluminum oxide. After evaporating the filtrate, 2,4-bis-morpholino-5-carbisobutoxypyrimidine is obtained in the form of an oil which, after prolonged standing, gives crystals with a melting point of 64-68 ° C.



   A procedure similar to that in Example 1, but using appropriate starting materials, gives the products listed in the following table: Table
EMI2.1


<tb> <SEP> Example <SEP> Z <SEP> R <SEP> Melting point
<tb> <SEP> No. <SEP> /
<tb> <SEP> 2 <SEP> b <SEP> -CH- <SEP> -CH.7 <SEP> Base: <SEP> 92-94 "C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> Picrat: <SEP> 170-172 "C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3z <SEP> -CH2-CH2-CH2-CHi <SEP> Picrat: <SEP> 163-166 C
<tb> <SEP> 5 <SEP> Ò <SEP> CH (CH3) CH2CH3 <SEP> Picrat: <SEP> 158-160 "C
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2-CH (CHi) 2 <SEP> Base: <SEP> 64-68 "C
<tb> <SEP> 7 <SEP> t) <SEP> CH2CH2CH (CH3) 2 <SEP> Picrat: <SEP> 160-1640C
<tb> <SEP> 8 <SEP>) <SEP> -C (CHi) 2-CH2-CHi <SEP> picrate: <SEP> 163-166 "C
<tb> <SEP> 9 <SEP>>) <SEP> - (CH2) 4-CHi <SEP> Picrat:

  <SEP> 156-1590C
<tb> 10 <SEP> b <SEP> -CR (CHi-CHi) 2 <SEP> Picrat: <SEP> 167-169 "C
<tb> 11 <SEP> -CR2-CH (CH2CR3) -CR2-CR3 <SEP> Picrat: <SEP> 113-1160C
<tb> 12 <SEP> -CH2-CH (CR3) -CR2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 90-94 C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 13 <SEP> o <SEP> CH \ <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 91-96 "C
<tb> <SEP> CR '<SEP> CH2
<tb> <SEP> CR2
<tb> <SEP> CR2 <SEP> methanesulfonate:
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> -CH <SEP> 1 <SEP> 167-168 "C
<tb> <SEP> \ CH2 <SEP> AH2
<tb> <SEP> CR2 <SEP> CH2 <SEP> CR2
<tb> 15
<tb> 15 <SEP> 3) <SEP> CH <SEP> \ <SEP> Base: <SEP> Base: <SEP> 90-940C
<tb> <SEP> CR2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 16
<tb> <SEP> 16 <SEP> / <SEP> CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base: <SEP> 95-99 C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 17 <SEP> - (CH2) 5-CHi <SEP> Base: <SEP> 121-125 "C
<tb> <SEP> 18 <SEP> -CH2-CR2-CR3 <SEP> Base:

  <SEP> 68-75 "C
<tb> table (continued)
EMI3.1


<tb> Example <SEP> Z <SEP> R <SEP> Melting point
<tb> No. <SEP> /
<tb> <SEP> 19 <SEP> Base: <SEP> Oil
<tb> 19 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (CHi) s <SEP> - <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> - (CH26-CHi <SEP> Base: <SEP> Oel
<tb> <SEP> 21 <SEP> 2 <SEP> - (CH2) -CH3 <SEP> Base: <SEP> oil
<tb> <SEP> 22 <SEP> i <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH (CH3) 2 <SEP> Base: <SEP> 96-98 "C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> 23 <SEP> S <SEP> CH <SEP> CH <SEP> Base: <SEP> 116-122 "C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> 24 <SEP> S <SEP> -CH2-CH2-CH (CH3) 2 <SEP> Base: <SEP> 77-82 "C
<tb> 25 <SEP> -CHi-CHi-CH2-CH3 <SEP> Base: <SEP> 63-69 "C
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, oder von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel: EMI3.3 worin Z die genannte Bedeutung hat und R' eine Alkenylgruppe mit höchstens 9 C-Atomen, eine Cycloalkenylgruppe oder eine ungesättigte Cycloalkylalkylgruppe mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, hydriert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. PATENT CLAIM Process for the preparation of pyrimidine derivatives of the general formula: EMI3.2 where Z denotes oxygen or sulfur, R denotes straight or branched alkyl with a maximum of 9 carbon atoms, denotes cycloalkyl or cycloalkylalkyl each with a maximum of 9 carbon atoms, or acid addition salts thereof, characterized in that compounds of the general formula: EMI3.3 where Z has the meaning mentioned and R 'denotes an alkenyl group with a maximum of 9 carbon atoms, a cycloalkenyl group or an unsaturated cycloalkylalkyl group with a maximum of 9 carbon atoms each, whereupon the reaction products obtained are hydrogenated in the form of the free bases or suitable addition salts with inorganic ones or organic acids isolated.
CH1178071A 1969-08-05 1969-08-05 Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters CH534691A (en)

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