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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido [1, 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
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worin R. R2. Rs. m und n die obige Bedeutung haben, mit Halogeniden der allgemeinen Formel R1-X. (IIIa) worin R1 obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, oder mit Sulfaten der allgemeinen Formel (R'). SO,. (IIIb) worin R obige Bedeutung hat, oder mit Phosphaten der allgemeinen Formel (R') PO,.
(IIIc) worin Rl wie oben definiert ist. vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise einer Racemattrennung unterzieht und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) mit zum Einführen des Restes R1 geeigneten Mitteln behandelt. So können z. B. alle Halogenide der allgemeinen Formel (lila) verwendet werden. Vorzugsweise werden Chloride, Bromide
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oder Jodide eingesetzt. Die Gruppe RI kann auch durch Umsetzen mit den Sulfaten der allgemeinen Formel (IIIb) oder den Phosphaten der allgemeinen Formel (IIIc) eingeführt werden. Zum Einführen der Gruppe R1 wird vorteilhaft bei Temperaturen von 20 bis 250 C und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptor kommen zweckmässig Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Alkalicarbonate, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Alkalihydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat in Frage. Als Lösungsmittel kann ein Überschuss der Halogenide (lila) bzw. der Sulfate (IIIb) bzw. der Phosphate (IIIc) verwendet werden, oder man arbeitet in Anwesenheit von Wasser. Alkoholen. Ketonen.
Dimethylformamid. aromatischen Kohlenwasserstoffen. Formamid. Hexamethylphosphortriamid. Acetonitril oder Gemischen der aufgezählten Lösungsmittel.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine gegebenenfalls racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (II). in der m für 0 und n für 1 stehen, R Methyl sowie R2 und Ri Wasserstoff bedeuten, mit einem Halogenid der Formel (lila) oder einem Sulfat der Formel (IIIb) oder einem Phosphat der Formel (IIIc). wobei RI in den Formeln (IIIa), (IIIb) und (IIIc) für Methyl steht. umgesetzt.
Zur Isolierung der erhaltenen Pyrido [1. 2-a ] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) können insbesondere dann in stereomere Formen auftreten, wenn R nicht die Bedeutung Wasserstoff hat.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) sind aus den HU-PS Nr. 156119. Nr. 158085. Nr. 162384. Nr. 162373 und Nr. 166577. der NL-OS 72 12286 sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22. 815 [1972]). bekannt oder sie können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa). (IIIb) und (IIIc) sind handelsübliche Chemikalien.
Die neuen Pyrido [1. 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) verfügen - wie bereits eingangs erwähnt-über wertvolle pharmakologische Wirkungen und können deshalb in der Arzneimittelindustrie verwendet werden.
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demonstriert. In Tabelle I sind die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchung zusammengefasst.
Tabelle 1
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1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-- 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)
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<tb>
<tb> Species <SEP> Art <SEP> der <SEP> Applikation <SEP> LDso <SEP> (mg/kg)
<tb> Ratten <SEP> per <SEP> os <SEP> 370
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 210
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 280 <SEP>
<tb> Mäuse <SEP> per <SEP> os <SEP> 360
<tb>
Die bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxizitäten werden in Tabelle 2 mit jenen eines
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Tabelle 2 Toxizitätswerte von PROBONR und CH-127 bei intravenöser Applikation
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LDso <SEP> (mg/kg) <SEP> Molgew. <SEP> molare <SEP> Toxizität
<tb> mM/kg
<tb> PROBONR <SEP> 220 <SEP> 362. <SEP> 41 <SEP> 0. <SEP> 60 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 210 <SEP> 223. <SEP> 27 <SEP> 0. <SEP> 94 <SEP>
<tb>
In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBONR im Heissplattentest (J.Pharm.Exp.Ther. 80. 130. 1944; Kiserletes Orvostudomany 2. 295. 1950). in Tabelle 4 im "writhing" Test (Fed. Proc. 15. 494. 1956 ; J. Pharm. Exp. Ther. 133. 400. 1961) an Mäusen verglichen.
Tabelle 3
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im
Heissplattentest an Mäusen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg) <SEP> ED50 <SEP> (molar)
<tb> (mM/kg)
<tb> PROBONR <SEP> lu. <SEP> 52 <SEP> 0. <SEP> 14 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 66 <SEP> 0. <SEP> 18 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> i.v. <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 058 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 25 <SEP> 0. <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Tabelle 4 Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im writhing Test an Mäusen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg0 <SEP> ED50 <SEP> (mM/kg) <SEP> Therapeutischer
<tb> Index <SEP> (LD50/ED30)
<tb> PROBONR <SEP> per <SEP> os <SEP> 380 <SEP> 1.05 <SEP> 2,9
<tb> i. <SEP> v. <SEP> MO <SEP> 0. <SEP> 38 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 215 <SEP> 0.
<SEP> 59 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> per <SEP> os <SEP> 58 <SEP> 0. <SEP> 26 <SEP> 6. <SEP> 2 <SEP>
<tb> i. <SEP> v. <SEP> M <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 43 <SEP> 0. <SEP> 19 <SEP>
<tb>
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Tabelle 5 Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von CH-127 und Phenyl-
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<tb>
<tb> :Carrageenin-Odem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> ED3, <SEP> = <SEP> 15 <SEP> mg/kg
<tb> (Proc. <SEP> Soc. <SEP> Exp. <SEP> Biol. <SEP> 111. <SEP> 544.1962) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 60 <SEP> mg/kg
<tb> Kaolin-Ödem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> edv <SEP> = <SEP> 33 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 132.16. <SEP> 1961) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> edv <SEP> = <SEP> 95 <SEP> mg/kg
<tb> Dextran-dem <SEP> CH-127 <SEP> :
<SEP> ED" <SEP> = <SEP> 51 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 102. <SEP> 33. <SEP> 1955) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ED,, <SEP> = <SEP> 220 <SEP> mg/kg
<tb>
Die Hernmwirkung von CH-127 ändert sich bei adrenalektomisierten Ratten nicht (s. Tabelle 6). d. h. die entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig.
Tabelle 6
Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem. Appl. per os)
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> Ödem-Hemmwirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> an
<tb> mg/kg <SEP> normalen <SEP> adrenalektomisierten
<tb> Ratten
<tb> 25 <SEP> 29 <SEP> 25
<tb> 75 <SEP> 50 <SEP> 44
<tb>
Tabelle 7 Die synergistische Wirkung von CH-127 zusammen mit andern entzündungshemmenden Stoffen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ödem-Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> (Carrageenin-Ödem.
<tb>
Appl. <SEP> : <SEP> p. <SEP> o.) <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 18
<tb> CH-127 <SEP> 25 <SEP> 30. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Indometacin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 24
<tb> Suprofen <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> 26. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Suprofen <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 65. <SEP> 7 <SEP>
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 41
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 83
<tb>
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Auch die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ähnlich gut.
Die Pyrido [1, 2-a ] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind in Kombination mit andern analgetisch. entzündungshemmend oder in sonstiger Weise wirkenden Verbindungen anwendbar.
So zeigen die Verbindungen z. B. mit Morphin. 14-Hydroxyazidomorphin. Phentanil. Indometacin.
Azidomorphin. Azidokodein usw. eine snyergistische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen
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verwendet werden. wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen. inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten.
Die Präparate können fest (z. B. Tabletten. Kapseln. Dragées usw.) oder flüssig (z. B. Lösungen. Suspensionen. Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubstanzen für diesen Zweck kommen
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B. Talkum. Calciumcarbonat, Magnesiumstearat,giermittel. zerfallsfördernde Mittel usw.. enthalten.
In den folgenden Arbeitsvorschriften werden verschiedene Formulierungsmethoden angegeben.
Arbeitsvorschrift 1 : Injektionslösung
2000 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aa -hexahydro-4H-pyrido [1. 2-aj pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit einer Genauigkeit von : 1 g in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 40000 cm3 eingewogen. Dann wird mit destilliertem Wasser des für Injektionen erforderlichen Reinheitsgrades bis zur Marke aufgefüllt, wobei der Wirkstoff völlig in Lösung geht.
Die Lösung wird in bekannter Weise filtriert und dann zu je 2 ml in Ampullen gefüllt. Bei 120 C wird 30 min lang sterilisiert.
Arbeitsvorschrift 2 : Kombinierte Injektionslösung
500 g 1. 6 ax-Dimethyl-4-Oxo-1. 6. 7. 8. 9, 9aax -hexahydro-4H-pyri do [ 1. 2-a ] pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit : 1 g Genauigkeit in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 10000 cm3 eingewogen. In einen zweiten Kolben werden 1 g Azidomorphin und 100 ml 2% ige Natriumhydrogencarbonatlösung eingewogen. Der erste Kolben wird mit etwa 9 l destilliertem Wasser der für Injektionslösungen erforderlichen Reinheit aufgefüllt. und nachdem sich die eingewogene Substanz gelöst hat. werden 8 g Natriumpyrosulfit zugegeben. Nachdem auch dies in Lösung gegangen ist. wird die Azidomorphinlösung zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren bis zur Marke aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wird in 1 ml Ampullen gefüllt und bei 100 C 90 min lang sterilisiert.
Arbeitsvorschrift 3 : Suppositorien
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werden auf eine Teilchengrösse von unter 10 um zerkleinert und in ein mit einem Rührer versehenes heizbares Gefäss eingewogen. Anschliessend werden 25 g kolloide Kieselsäure. danach 25 kg Suppositorienmasse in geschmolzenem Zustand zugegeben. Das Gemisch wird homogenisiert. Die auf eine Temperatur von 45 C eingestellte Masse wird in an sich bekannter Weise mittels einer Giessmaschine zu Zäpfchen des Gewichtes von 2. 5 g vergossen.
Arbeitsvorschrift 4 : Dragées
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von Arzneimittelqualität werden mit 300 g kristalliner Cellulose und 150 g Kartoffelstärke homogenisiert und anschliessend mit der Lösung von 10 g Gelatine in 300 ml Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat regranuliert, danach mit einem Gemisch von 40 g Talkum und 5 g Stearinsäure homogenisiert und anschliessend in einem auf beiden Seiten konvexen Presswerkzeug zu Tabletten des Gewichtes von 200 mg gepresst. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden in der bei Filmdragierung üblichen Weise mit einem Überzug versehen.
Arbeitsvorschrift 5 : Entzündungshemmende Salbe zur Hautbehandlung
1200 g Cetylalkohol und 400 g Sorboxäthanstearat werden in 400 g flüssigem Paraffin warm (bei 45 C) gelöst. Der Lösung werden 2000 g weisse Vaseline zugesetzt. dann wird die geschmolzene
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<Desc/Clms Page number 6>
-1.6.7.8,9.9a- p-oxybenzoat in 90 g Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort in einem geeigneten Homogenisator mit der Salbenmasse zu einer homogenen Salbe verarbeitet. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt.
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bei 55.
C mit 6500 g weisser Vaseline zu einer homogenen Schmelze verarbeitet, die flüssige Salbenmasse wird bei Bedarf filtriert. 500 g auf eine Feinheit von 100 mesh zerkleinertes 1. 6 ax-Dimethyl- -4-oxo-1.6.7.8. 9, 9a -hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid und 20 g kolloidales Pyrimicin werden in 2200 g destilliertem Wasser bei 55 C homogenisiert und dann zur Salbenmasse gegeben. Das Gemisch wird in einem geeigneten Homogenisator zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt oder auf Verbandmull gestrichen und steril verpackt.
Arbeitsvorschrift 7 : Augentropfen
11 g Borax, 22 g Natriumchlorid. 115 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit werden in 10 l Wasser gelöst und die Lösung wird mit 100 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyrido- [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10000 cm3 aufgefüllt und dann bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen verpackt.
Arbeitsvorschrift 8 : Kombinierte Augentropfen
Zu einer Lösung von 11 g Borax. 21. 2 g Natriumchlorid. 114 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit in fast 10 l Wasser werden 200 mg Primycin gegeben. und die Lösung wird bis zum Sieden erhitzt.
Anschliessend werden 100 g 1.6-Dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin- - 3-carboxamid in der Lösung aufgelöst und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 10000 cm3 auf- gefüllt. Die Lösung wird bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen abgefüllt.
Arbeitsvorschrift 9 : Kombinierter Wundpuder
35 g Oxytetracyclin-hydrochlorid. 65 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyri- do [l, 2-a] pyrimidin-3-carboxamid, 250 g Harnstoff und 9650 g wasserfreie Lactose werden in fein gepulverter
Form miteinander homogenisiert. Das Gemisch wird auf eine Feinheit von 100 mesh eingestellt und in Puderdosen verpackt.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert. ohne dass sie indessen auf diese
Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- - carboxamid werden in der Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Während des Suspendiervorganges werden nacheinander Lösungen von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser und 9. 5 g Dimethylsulfat zu dem Gemisch getropft. Nach einstündigem Rühren wird der PlI-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt, die wässerige Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt. über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10, 8 g 1. 6ax-Dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9. 9aa -hexahydro- - 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid.
Das zweimal aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185 bis 186 C.
Analyse : ber. : C 59. 18% H 7.67% N 18. 82% gef. : C 58.95% H 7.69% N 18. 85%.
Beispiel 2: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[]1,2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid werden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Gleichzeitig werden getrennt voneinander 11, 55 g Diäthylsulfat und eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird der PH-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt. die Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 9. 9 g 1-Äthyl-6az-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1.2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid.
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welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162 bis 163 C schmilzt.
Analyse : her. : C 60. 74% H 8, 07% N 17. 71% gef. : C 60. 58% H 8. 08% N17. 85%.
Beispiel 3: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1.6.7..9.9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid werden bei 235 C in Gegenwart von 6. 4 g Kaliumcarbonat mit 27. 3 g Triäthylphosphat vermischt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8. 5 g 1-Äthyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163 C schmilzt und, vermischt mit dem Produkt gemäss Beispiel 2. keine Schmelzpunktdepression aufweist.
Beispiel : 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- - carbonsäureamid. 25 g Butylbromid und 7. 5 g Kaliumcarbonat werden in 125 ml Äthanol unter Rückfluss 30 h lang zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8. 5 g I-n-Butyl-6ax-methyl-4-oxo-1. 6. 7, 8. 9. 9aax- -hexahydro-4H-pyrido [1.2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid. das bei 160 bis 162 C schmilzt.
Analyse : ber. : C 63. 37% H 8. 74% N 15. 84% gef. : C 63. 08% H 8. 83% N 15. 78%.
PATENTANPSRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido [1. 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
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worin
R Wasserstoff oder Cl- bis C6-Alkyl.
R'Cl-bis C.-Alkyl.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of new pyrido [1, 2-a] pyrimidine derivatives of the general formula
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where R. R2. Rs. M and n have the above meaning, with halides of the general formula R1-X. (IIIa) wherein R1 has the meaning given above and X represents halogen, or with sulfates of the general formula (R '). SO,. (IIIb) wherein R has the above meaning, or with phosphates of the general formula (R ') PO ,.
(IIIc) wherein R1 is as defined above. preferably in the presence of an acid binder and, if desired, subjecting a racemate obtained to a compound of the general formula (I) in a manner known per se to a racemate separation and / or converting a obtained compound of the general formula (I) into its physiologically tolerable salts.
In the process according to the invention, condensed pyrimidine derivatives of the general formula (II) are treated with agents suitable for introducing the radical R1. So z. B. all halides of the general formula (purple) can be used. Chlorides, bromides are preferred
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or iodides used. The group RI can also be introduced by reaction with the sulfates of the general formula (IIIb) or the phosphates of the general formula (IIIc). To introduce group R1, it is advantageous to work at temperatures from 20 to 250 ° C. and in the presence of a diluent. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor. Suitable acid acceptors are expediently alkali metal hydroxides, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
Alkali carbonates, preferably sodium carbonate or potassium carbonate. Alkali hydrogen carbonates, preferably sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. An excess of the halides (purple) or the sulfates (IIIb) or the phosphates (IIIc) can be used as the solvent, or one works in the presence of water. Alcohols. Ketones.
Dimethylformamide. aromatic hydrocarbons. Formamide. Hexamethylphosphoric triamide. Acetonitrile or mixtures of the listed solvents.
According to a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, an optionally racemic or optically active compound of the general formula (II). in which m is 0 and n is 1, R is methyl and R2 and Ri are hydrogen, with a halide of the formula (purple) or a sulfate of the formula (IIIb) or a phosphate of the formula (IIIc). where RI in the formulas (IIIa), (IIIb) and (IIIc) stands for methyl. implemented.
To isolate the pyrido obtained [1. 2-a] pyrimidine derivatives of the general formula (I), the reaction mixture is worked up in a manner known per se.
The condensed pyrimidine derivatives of the general formula (II) can occur in stereomeric forms in particular when R is not hydrogen.
The condensed pyrimidine derivatives of the general formula (II) to be used as starting materials are from HU-PS No. 156119. No. 158085. No. 162384. No. 162373 and No. 166577. of NL-OS 72 12286 and from the literature ( Arz. Forsch. 22, 815 [1972]). known or they can be prepared in the manner described there. The compounds of the general formulas (IIIa). (IIIb) and (IIIc) are commercially available chemicals.
The new pyrido [1. As already mentioned, 2-a] pyrimidine derivatives of the general formula (I) have valuable pharmacological effects and can therefore be used in the pharmaceutical industry.
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demonstrated. Table I summarizes the results of the toxicity study.
Table 1
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1. 6ax -dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-- 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidine-3-carboxamide (CH-127)
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<tb>
<tb> Species <SEP> Type <SEP> of the <SEP> application <SEP> LDso <SEP> (mg / kg)
<tb> rats <SEP> via <SEP> os <SEP> 370
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 210
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 280 <SEP>
<tb> Mice <SEP> via <SEP> os <SEP> 360
<tb>
The toxicities obtained with intravenous administration are shown in Table 2 with those of one
EMI2.4
<Desc / Clms Page number 3>
Table 2 PROBONR and CH-127 toxicity values after intravenous administration
EMI3.1
<tb>
<tb> compound <SEP> LDso <SEP> (mg / kg) <SEP> mol. <SEP> molar <SEP> toxicity
<tb> mM / kg
<tb> PROBONR <SEP> 220 <SEP> 362. <SEP> 41 <SEP> 0. <SEP> 60 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 210 <SEP> 223. <SEP> 27 <SEP> 0. <SEP> 94 <SEP>
<tb>
Table 3 shows the analgesic effect of CH-127 with that of PROBONR in the hot plate test (J.Pharm.Exp.Ther. 80. 130. 1944; Kiserletes Orvostudomany 2. 295. 1950). in Table 4 in the "writhing" test (Fed. Proc. 15,494, 1956; J. Pharm. Exp. Ther. 133, 400, 1961) on mice.
Table 3
Comparison of the analgesic effects of PROBONR and CH-127 in
Hot plate test on mice
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<tb>
<tb> compound <SEP> application <SEP> ED50 <SEP> (mg / kg) <SEP> ED50 <SEP> (molar)
<tb> (mM / kg)
<tb> PROBONR <SEP> lu. <SEP> 52 <SEP> 0. <SEP> 14 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 66 <SEP> 0. <SEP> 18 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> IV <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 058 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 25 <SEP> 0. <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Table 4 Comparison of the analgesic effects of PROBONR and CH-127 in the writhing test on mice
EMI3.3
<tb>
<tb> Compound <SEP> Application <SEP> ED50 <SEP> (mg / kg0 <SEP> ED50 <SEP> (mM / kg) <SEP> Therapeutic
<tb> index <SEP> (LD50 / ED30)
<tb> PROBONR <SEP> per <SEP> os <SEP> 380 <SEP> 1.05 <SEP> 2.9
<tb> i. <SEP> v. <SEP> MO <SEP> 0. <SEP> 38 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 215 <SEP> 0.
<SEP> 59 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> via <SEP> os <SEP> 58 <SEP> 0. <SEP> 26 <SEP> 6. <SEP> 2 <SEP>
<tb> i. <SEP> v. <SEP> M <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 43 <SEP> 0. <SEP> 19 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
Table 5 Comparison of the anti-inflammatory effects of CH-127 and phenyl
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb>: Carrageenin breath <SEP> CH-127 <SEP>: <SEP> ED3, <SEP> = <SEP> 15 <SEP> mg / kg
<tb> (Proc. <SEP> Soc. <SEP> Exp. <SEP> Biol. <SEP> 111. <SEP> 544.1962) <SEP> Phenylbutazon <SEP>: <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 60 <SEP> mg / kg
<tb> Kaolin edema <SEP> CH-127 <SEP>: <SEP> edv <SEP> = <SEP> 33 <SEP> mg / kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 132.16. <SEP> 1961) <SEP> Phenylbutazon <SEP>: <SEP> edv <SEP> = <SEP> 95 <SEP> mg / kg
<tb> Dextran-the <SEP> CH-127 <SEP>:
<SEP> ED "<SEP> = <SEP> 51 <SEP> mg / kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 102. <SEP> 33. <SEP> 1955) <SEP> Phenylbutazon <SEP>: <SEP> ED ,, <SEP> = <SEP > 220 <SEP> mg / kg
<tb>
The hip effect of CH-127 does not change in adrenalectomized rats (see Table 6). d. H. the anti-inflammatory effect is independent of the endogenous steroids.
Table 6
The anti-inflammatory effect of CH-127 on normal and adrenalectomized rats (carrageenin edema. Appl. Per os)
EMI4.3
<tb>
<tb> dose <SEP> edema inhibitory effect <SEP> in <SEP>% <SEP>
<tb> mg / kg <SEP> normal <SEP> adrenalectomized
<tb> rats
<tb> 25 <SEP> 29 <SEP> 25
<tb> 75 <SEP> 50 <SEP> 44
<tb>
Table 7 The synergistic effect of CH-127 together with other anti-inflammatory substances
EMI4.4
<tb>
<tb> compound <SEP> dose <SEP> edema inhibition <SEP> in <SEP>%
<tb> (Carrageenin edema.
<tb>
Appl. <SEP>: <SEP> p. <SEP> o.) <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 18
<tb> CH-127 <SEP> 25 <SEP> 30. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 24
<tb> Suprofen <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> 26. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Suprofen <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 65. <SEP> 7 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 41
<tb> Indomethacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 83
<tb>
EMI4.5
<Desc / Clms Page number 5>
The analgesic and anti-inflammatory activity of the other compounds of the general formula (I) is similarly good.
The pyrido [1, 2-a] pyrimidine derivatives of the general formula (I) are analgesic in combination with others. anti-inflammatory or otherwise effective compounds applicable.
So the connections show z. B. with morphine. 14-hydroxy azidomorphine. Phentanil. Indomethacin.
Azidomorphine. Azidocodeine, etc. has a snyergistic effect. This property of the connections
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be used. the preparations being the usual non-toxic. contain inert, solid or liquid extenders and carriers.
The preparations can be solid (e.g. tablets, capsules, dragées, etc.) or liquid (e.g. solutions, suspensions, emulsions). Coming as suitable carriers for this purpose
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B. talc. Calcium carbonate, magnesium stearate, yaw. disintegrants, etc. included.
Various formulation methods are specified in the following working instructions.
Working instruction 1: solution for injection
2000 g 1. 6ax -dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aa -hexahydro-4H-pyrido [1. Pharmaceutical grade 2-aj pyrimidine-3-carboxamide are weighed with an accuracy of: 1 g into a calibrated glass flask with a volume of 40000 cm3. Then make up to the mark with distilled water of the purity required for injections, the active ingredient completely dissolving.
The solution is filtered in a known manner and then filled into ampoules of 2 ml each. Sterilize at 120 C for 30 min.
Working instruction 2: Combined solution for injection
500 g 1.6 ax-dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9, 9aax -hexahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidine-3-carboxamide of pharmaceutical quality are weighed with: 1 g accuracy into a calibrated glass flask with a volume of 10000 cm3. 1 g of azidomorphine and 100 ml of 2% sodium bicarbonate solution are weighed into a second flask. The first flask is filled with about 9 liters of distilled water of the purity required for injection solutions. and after the weighed substance has dissolved. 8 g of sodium pyrosulfite are added. After this has also been resolved. the azidomorphine solution is added. Then fill up to the mark with stirring.
The solution obtained is filled into 1 ml ampoules and sterilized at 100 ° C. for 90 minutes.
Working instruction 3: suppositories
EMI5.3
are crushed to a particle size of less than 10 μm and weighed into a heatable vessel provided with a stirrer. Then 25 g of colloidal silica. then 25 kg suppository mass added in the molten state. The mixture is homogenized. The mass set at a temperature of 45 C is cast in a known manner by means of a casting machine into suppositories with a weight of 2.5 g.
Working instruction 4: Dragées
EMI5.4
of pharmaceutical quality are homogenized with 300 g of crystalline cellulose and 150 g of potato starch and then granulated with the solution of 10 g of gelatin in 300 ml of water. After drying, the granules are regranulated, then homogenized with a mixture of 40 g talc and 5 g stearic acid and then pressed into tablets of 200 mg weight in a convex pressing tool on both sides. The tablets obtained in this way are provided with a coating in the manner customary for film coating.
Working instruction 5: anti-inflammatory ointment for skin treatment
1200 g of cetyl alcohol and 400 g of sorboxethane stearate are dissolved warm in 400 g of liquid paraffin (at 45 C). 2000 g of white petroleum jelly are added to the solution. then the melted
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<Desc / Clms Page number 6>
-1.6.7.8,9.9a- p-oxybenzoate added in 90 g of ethanol. The solution obtained is immediately processed with the ointment mass into a homogeneous ointment in a suitable homogenizer. The cooled ointment is filled in a known manner into tubes or jars.
EMI6.1
at 55.
C processed with 6500 g of white petroleum jelly into a homogeneous melt, the liquid ointment mass is filtered if necessary. 500 g of 1. 6 ax-dimethyl--4-oxo-1.6.7.8 crushed to a fineness of 100 mesh. 9, 9a -hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidine-3-carboxamide and 20 g colloidal pyrimicin are homogenized in 2200 g distilled water at 55 C and then added to the ointment mass. The mixture is homogenized in a suitable homogenizer to form a uniform ointment. The cooled ointment is filled in a known manner into tubes or jars or spread on gauze and sterile packed.
Working instruction 7: eye drops
11 g borax, 22 g sodium chloride. 115 g of boric acid and 1 g of pyrosulfite are dissolved in 10 l of water and the solution is mixed with 100 g of 1,6ax -dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyrido- [1. 2-a] pyrimidine-3-carboxamide added. The solution obtained is made up to 10,000 cm 3 with distilled water and then sterile packed in eye drop vials with a machine setting of 5 cm 3.
Working instruction 8: Combined eye drops
To a solution of 11 g borax. 21. 2 g sodium chloride. 114 g of boric acid and 1 g of pyrosulfite in almost 10 l of water are given 200 mg of Primycin. and the solution is heated to boiling.
100 g of 1,6-dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidine- - 3-carboxamide dissolved in the solution and the volume made up to 10000 cm3 with distilled water. With a machine setting of 5 cm3, the solution is filled sterile in eye drop vials.
Working instruction 9: Combined wound powder
35 g oxytetracycline hydrochloride. 65 g 1.6ax dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyrido- [1,2-a] pyrimidine-3-carboxamide, 250 g urea and 9650 g anhydrous lactose are finely powdered
Form homogenized with each other. The mixture is adjusted to a fineness of 100 mesh and packed in powder jars.
The invention is illustrated by the following examples. without them on this
Examples would remain limited.
Example 1: 10.2 g of 6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3- carboxamide are dissolved in the solution of 2 g Sodium hydroxide suspended in 65 ml of water. During the suspension process, solutions of 4 g of sodium hydroxide in 25 ml of water and 9.5 g of dimethyl sulfate are added dropwise to the mixture. After stirring for one hour, the PlI value of the solution is neutralized with 10% hydrochloric acid, and the aqueous solution is shaken out with chloroform. The organic phases are combined. Dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. 10.8 g of 1.6ax-dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9 are obtained. 9aa -hexahydro- - 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidine-3-carboxamide.
The product recrystallized twice from ethanol melts at 185 to 186 C.
Analysis: calc.: C 59. 18% H 7.67% N 18. 82% found : C 58.95% H 7.69% N 18. 85%.
Example 2: 10.2 g of 6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [] 1,2-a] pyrimidine-3-carboxamide are dissolved in a solution of 2 g Sodium hydroxide suspended in 65 ml of water. At the same time, 11.55 g of diethyl sulfate and a solution of 4 g of sodium hydroxide in 25 ml of water are added dropwise to the reaction mixture. After stirring for one hour, the pH of the solution is neutralized with 10% hydrochloric acid. the solution is shaken out with chloroform.
The organic phase is evaporated under reduced pressure. In this way, 9.9 g of 1-ethyl-6az-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1.2-a] pyrimidine-3-carboxamide are obtained.
<Desc / Clms Page number 7>
which melts at 162 to 163 C after recrystallization from isopropanol.
Analysis: fro. : C 60.74% H 8.07% N 17. 71% found. : C 60.58% H 8. 08% N17. 85%.
Example 3: 10.2 g of 6ax-methyl-4-oxo-1.6.7..9.9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxamide are at 235 C in the presence of 6.4 g of potassium carbonate mixed with 27.3 g of triethyl phosphate. After the evolution of gas has ended, the reaction mixture is poured into 150 ml of water and shaken out several times with chloroform. The combined organic phases are evaporated under reduced pressure. 8. 5 g of 1-ethyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidine-3-carboxamide, which melts at 163 C after recrystallization from isopropanol and, mixed with the product according to Example 2, has no melting point depression.
Example: 10.2 g of 6ax-methyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxamide. 25 g of butyl bromide and 7.5 g of potassium carbonate are heated to boiling in 125 ml of ethanol under reflux for 30 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. 8. 5 g of I-n-butyl-6ax-methyl-4-oxo-1 are obtained. 6. 7, 8. 9. 9aax- -hexahydro-4H-pyrido [1.2-a] pyrimidine-3-carboxamide. that melts at 160 to 162 C.
Analysis: calc.: C 63. 37% H 8. 74% N 15. 84% found : C 63.08% H 8. 83% N 15. 78%.
PATENT APPLICATION:
1. Process for the preparation of new pyrido [1. 2-a] pyrimidine derivatives of the general formula
EMI7.1
wherein
R is hydrogen or Cl to C6 alkyl.
R'Cl to C. alkyl.
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