Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro -4-phenyl-2(iH)-chlnazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4 -Dihydro - 4 - phenyl - 2(1H) - chinawlinonen der Formel 1
I
EMI1.1
worin beide R gleich sind und jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Rl Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
EMI1.2
bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das efflndungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)- -chinazolinone der Formel III
EMI1.3
worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IV
EMI1.4
worin R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines reduzierenden
Metallkatalysators umsetzt.
Das Verfahren stellt eine reduktive Alkylierung be kannter Art dar. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöh ten Drücken und bei Temperaturen zwischen 100 und
800C, vorzugsweise etwa Zimmertemperatur, durchge führt. Drücke zwischen 1 und 5 Atmosphären sind geeignet. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässiger weise Methanol oder einen solchen Alkanol, der in der Anzahl Kohlenstoffatome dem Aldehyd entspricht. Andere Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden, wie Dioxan oder Äthylacetat Als reduzierenden Metallkatalysator verwendet man mit Vorteil Raney Nickel, obgleich sich in bestimmten Situationen auch andere reduzierende Metallkatalysatoren eignen, wie Platin.
Unter bestimmten Verfahrensbedingungen kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel I und den entsprechenden 3,4-ungesättigten Verbindungen kommen. Falls dies der Fall ist, so lassen sich die Verbindungen der Formel I nach bekannten Verfahren abtrennen.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel V
EMI2.1
worin R, Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen umsetzt, oder b) Verbindungen der Formel VI
EMI2.2
worin R1, die gleiche Bedeutung hat wie R1, mit der Ausnahme, dass es keine tert.Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tert.Kohlenstoffatom direkt an das Stick stoffatom gebunden ist, und R3 obige Bedeutung besitzt, mit einem niederen Alkyl-(C1 bis C5)-carbamat, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Lewis-Säure umsetzt.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise 100 und 300 C, durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der Formel V ist nicht kritisch. Nach der bevorzugten Verfahrensweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen verwendet, um so bessere Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen.
Das Verfahren b) wird mit Vorteil bei Temperaturen über 140, vorzugsweise bei 1600 bis 2000C, durchgeführt, wobei man als Lewis-Säure vorzugsweise Zinkchlorid und als Carbamat vorzugsweise Äthylcarbamat verwendet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist, da auch ein Überschuss an Carbamat hierfür verwendet werden kann. Je nach den besonderen Gegebenheiten beträgt die Reaktionszeit etwa 30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden.
Die Ausgangsprodukte der Formel V lassen sich herstellen durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der Formel VI mit Ammoniak, wobei man zweckmässigerweise in einem verschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 1000 und 2000C, vorzugsweise 1100 und 1500C. Mit Vorteil verwendet man als Katalysator eine LewisSäure, wie Zinkchlorid.
Es ist zweckmässig, die Reaktion unter Verwendung von Ammoniak als Lösungsmittel durchzuführen oder unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie Dioxan, wobei man das gewünschte Produkt nach üblichen Verfahren gewinnen kann. Nach einem anderen geeigneten Verfahren wird ein entsprechend substituiertes Anthranilonitril tosyliert, alkyliert und detosyliert, wobei man das dabei erhaltene 2-Aminobenzonitril dann mit einer Phenylgrignard-Verbindung oder Phenyllithiumverbindung umsetzt und das Reaktionsgemisch schliesslich in bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel V aufarbeitet.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind entweder bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Sie werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Nitro-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (RtNH2) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid, erhalten.
Ist die Verbindung der Formel VI ein o-Alkylaminobenzophenon, bei welchem die Alkylgruppe verzweigtkettig ist und diese Verzweigung direkt an dem das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, was insbesondere bei o-Isopropylaminobenzophenon der Fall ist, so kann diese zweckmässigerweise analog zu dem in der belgischen Patentschrift Nr. 723 041 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man ein entsprechendes o Aminobenzophenon und ein sec.Alkylbromid oder -jodid verwendet.
Die Verbindungen der Formel I haben ein basisches Stickstoffatom und können je nach den Erfordernissen als Säureadditionssalze hergestellt und als solche isoliert werden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden freien Basen hergestellt werden. Umgekehrt lassen sich natürlich auch die freien Basen in bekannter Weise aus den Salzen gewinnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Falls R, Y oder Y1 bei den Verbindungen der Formel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispiel I
1-Äthyl-4-phenyl-6-dimethylamino-3,4-dihydrn- -2(JH)-chinazollnon a) 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 15 mg 5-Nitro-2-chlorbenzophenon, 700 mg Kupferpulver, 700 mg Kupfer-I-chlorid, 15 ml Äthanol und 15 ml flüssigem Äthylamin wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid extrahiert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 1 -Äthyl-4-phenyl-6-dimethylamino- -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 132 - 1330C erhält.
b) 1-Äthyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 37 g 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden auf dem Ölbad auf 180 - 2000C erhitzt. Das entstandene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 200 ml Methylenchlorid versetzt.
Anschliessend wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit je 100ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstands aus Methanol erhält man das 1-Athyl-6- -nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 214 bis 2150C in Form gelber Prismen.
c) 1-Äthyl-6-dimethylamino-4-phenyl-3,4-dihydro-
2(1H)-chinazolinon
2,2 g 1-Äthyl-6-nitro -4 - phenyl- 2(111) - chinazolinon werden in 30 ml Methanol und 25 ml Dioxan gelöst, worauf man 7 ml einer 37%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser-Methanol und etwa 0,5 bis 0,6g Raney Nickel in Wasser zugibt. Das Gemisch wird bei einem Anfangsdruck von 3,5 atm 4 Stunden hydriert. Anschliessend wird das Gemisch mit Methylendichlorid und 10% Methanol durch Zilit filtriert, das Filtrat eingeengt, zwischen Methylendichlorid und verdünnter Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt, getrocknet, eingeengt und über Nacht aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht.
Man erhält das 1 -Äthyl - 6 - dimethylamino - 4 - phenyl-3,4-dihydro -2 (1H) - -chinazolinon vom Smp. 150-1520C in Form gelber Kristalle.