Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro -4-phenyl-2(iH)-chlnazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4 -Dihydro - 4 - phenyl - 2(1H) - chinawlinonen der Formel 1
I
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worin beide R gleich sind und jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Rl Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das efflndungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)- -chinazolinone der Formel III
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worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IV
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worin R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines reduzierenden
Metallkatalysators umsetzt.
Das Verfahren stellt eine reduktive Alkylierung be kannter Art dar. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöh ten Drücken und bei Temperaturen zwischen 100 und
800C, vorzugsweise etwa Zimmertemperatur, durchge führt. Drücke zwischen 1 und 5 Atmosphären sind geeignet. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässiger weise Methanol oder einen solchen Alkanol, der in der Anzahl Kohlenstoffatome dem Aldehyd entspricht. Andere Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden, wie Dioxan oder Äthylacetat Als reduzierenden Metallkatalysator verwendet man mit Vorteil Raney Nickel, obgleich sich in bestimmten Situationen auch andere reduzierende Metallkatalysatoren eignen, wie Platin.
Unter bestimmten Verfahrensbedingungen kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel I und den entsprechenden 3,4-ungesättigten Verbindungen kommen. Falls dies der Fall ist, so lassen sich die Verbindungen der Formel I nach bekannten Verfahren abtrennen.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel V
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worin R, Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen umsetzt, oder b) Verbindungen der Formel VI
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worin R1, die gleiche Bedeutung hat wie R1, mit der Ausnahme, dass es keine tert.Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tert.Kohlenstoffatom direkt an das Stick stoffatom gebunden ist, und R3 obige Bedeutung besitzt, mit einem niederen Alkyl-(C1 bis C5)-carbamat, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Lewis-Säure umsetzt.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise 100 und 300 C, durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der Formel V ist nicht kritisch. Nach der bevorzugten Verfahrensweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen verwendet, um so bessere Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen.
Das Verfahren b) wird mit Vorteil bei Temperaturen über 140, vorzugsweise bei 1600 bis 2000C, durchgeführt, wobei man als Lewis-Säure vorzugsweise Zinkchlorid und als Carbamat vorzugsweise Äthylcarbamat verwendet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist, da auch ein Überschuss an Carbamat hierfür verwendet werden kann. Je nach den besonderen Gegebenheiten beträgt die Reaktionszeit etwa 30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden.
Die Ausgangsprodukte der Formel V lassen sich herstellen durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der Formel VI mit Ammoniak, wobei man zweckmässigerweise in einem verschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 1000 und 2000C, vorzugsweise 1100 und 1500C. Mit Vorteil verwendet man als Katalysator eine LewisSäure, wie Zinkchlorid.
Es ist zweckmässig, die Reaktion unter Verwendung von Ammoniak als Lösungsmittel durchzuführen oder unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie Dioxan, wobei man das gewünschte Produkt nach üblichen Verfahren gewinnen kann. Nach einem anderen geeigneten Verfahren wird ein entsprechend substituiertes Anthranilonitril tosyliert, alkyliert und detosyliert, wobei man das dabei erhaltene 2-Aminobenzonitril dann mit einer Phenylgrignard-Verbindung oder Phenyllithiumverbindung umsetzt und das Reaktionsgemisch schliesslich in bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel V aufarbeitet.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind entweder bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Sie werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Nitro-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (RtNH2) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid, erhalten.
Ist die Verbindung der Formel VI ein o-Alkylaminobenzophenon, bei welchem die Alkylgruppe verzweigtkettig ist und diese Verzweigung direkt an dem das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, was insbesondere bei o-Isopropylaminobenzophenon der Fall ist, so kann diese zweckmässigerweise analog zu dem in der belgischen Patentschrift Nr. 723 041 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man ein entsprechendes o Aminobenzophenon und ein sec.Alkylbromid oder -jodid verwendet.
Die Verbindungen der Formel I haben ein basisches Stickstoffatom und können je nach den Erfordernissen als Säureadditionssalze hergestellt und als solche isoliert werden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden freien Basen hergestellt werden. Umgekehrt lassen sich natürlich auch die freien Basen in bekannter Weise aus den Salzen gewinnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Falls R, Y oder Y1 bei den Verbindungen der Formel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispiel I
1-Äthyl-4-phenyl-6-dimethylamino-3,4-dihydrn- -2(JH)-chinazollnon a) 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 15 mg 5-Nitro-2-chlorbenzophenon, 700 mg Kupferpulver, 700 mg Kupfer-I-chlorid, 15 ml Äthanol und 15 ml flüssigem Äthylamin wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid extrahiert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 1 -Äthyl-4-phenyl-6-dimethylamino- -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 132 - 1330C erhält.
b) 1-Äthyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 37 g 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden auf dem Ölbad auf 180 - 2000C erhitzt. Das entstandene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 200 ml Methylenchlorid versetzt.
Anschliessend wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit je 100ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstands aus Methanol erhält man das 1-Athyl-6- -nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 214 bis 2150C in Form gelber Prismen.
c) 1-Äthyl-6-dimethylamino-4-phenyl-3,4-dihydro-
2(1H)-chinazolinon
2,2 g 1-Äthyl-6-nitro -4 - phenyl- 2(111) - chinazolinon werden in 30 ml Methanol und 25 ml Dioxan gelöst, worauf man 7 ml einer 37%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser-Methanol und etwa 0,5 bis 0,6g Raney Nickel in Wasser zugibt. Das Gemisch wird bei einem Anfangsdruck von 3,5 atm 4 Stunden hydriert. Anschliessend wird das Gemisch mit Methylendichlorid und 10% Methanol durch Zilit filtriert, das Filtrat eingeengt, zwischen Methylendichlorid und verdünnter Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt, getrocknet, eingeengt und über Nacht aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht.
Man erhält das 1 -Äthyl - 6 - dimethylamino - 4 - phenyl-3,4-dihydro -2 (1H) - -chinazolinon vom Smp. 150-1520C in Form gelber Kristalle.
Process for the preparation of 3,4-dihydro -4-phenyl-2 (iH) -chlnazolinones
The invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydro-4-phenyl-2 (1H) -quinawlinones of the formula 1
I.
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where both R are the same and each represent alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Rl is alkyl having 1 to 5 carbon atoms and R is phenyl or substituted phenyl of the formula II
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denotes in which Y denotes fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl and Y1 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that 3,4-dihydro-4-phenyl-2 (1H) - -quinazolinones of the formula III
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in which R1 and R2 have the above meanings, with aldehydes of the formula IV
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wherein R 'is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, in the presence of a reducing agent
Metal catalyst converts.
The process is a known type of reductive alkylation. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent at elevated pressures and at temperatures between 100 and
800C, preferably about room temperature, runs through. Pressures between 1 and 5 atmospheres are suitable. The solvent used is expediently methanol or an alkanol whose number of carbon atoms corresponds to the aldehyde. However, other solvents can also be used, such as dioxane or ethyl acetate. Raney nickel is advantageously used as the reducing metal catalyst, although other reducing metal catalysts such as platinum are also suitable in certain situations.
Under certain process conditions, a mixture of compounds of the formula I and the corresponding 3,4-unsaturated compounds can be obtained. If this is the case, the compounds of the formula I can be separated off by known processes.
The compounds of the formula I prepared by the above process can be isolated and purified by customary methods.
The starting materials of the formula III can be prepared by a) compounds of the formula V
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in which R, Rl and R2 have the above meanings, reacts with phosgene, or b) compounds of the formula VI
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where R1 has the same meaning as R1, with the exception that it cannot be a tertiary alkyl group in which the tertiary carbon atom is bonded directly to the nitrogen atom, and R3 has the above meaning with a lower alkyl (C1 to C5) carbamate, in the presence of a catalytic amount of Lewis acid.
Process a) is expediently carried out at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably 100 and 300 ° C. It is convenient to use an inert organic solvent, e.g. an aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene or, preferably, benzene. The molar ratio of phosgene to the compound of formula V is not critical. According to the preferred procedure, however, a substantial excess of phosgene is used in order to achieve better reaction rates.
Process b) is advantageously carried out at temperatures above 140, preferably at 1600 to 2000C, preferably zinc chloride being used as the Lewis acid and preferably ethyl carbamate being used as the carbamate. Optionally the reaction can be carried out in an inert organic solvent, e.g. in o-dichlorobenzene, which is not absolutely necessary, since an excess of carbamate can also be used for this. Depending on the particular circumstances, the reaction time is from about 30 minutes to about 2 hours.
The starting materials of the formula V can be prepared by reacting a corresponding o-aminobenzophenone of the formula VI with ammonia, it is expedient to work in a closed reaction vessel under anhydrous conditions and at elevated temperatures and pressures. Suitable reaction temperatures are between 1000 and 2000C, preferably between 1100 and 1500C. A Lewis acid, such as zinc chloride, is advantageously used as the catalyst.
It is expedient to carry out the reaction using ammonia as solvent or using suitable solvents such as dioxane, it being possible to obtain the desired product by customary processes. According to another suitable process, a correspondingly substituted anthranilonitrile is tosylated, alkylated and detosylated, the 2-aminobenzonitrile obtained in this process then being reacted with a phenylgrignard compound or phenyllithium compound and the reaction mixture finally being worked up in a known manner to give the compounds of the formula V.
The starting materials of the formula VI are either known or can be prepared by processes known per se. They are preferably prepared by reacting an appropriate 5-nitro-2-chlorobenzophenone with a suitable amine (RtNH2) in the presence of a suitable catalyst, e.g. a mixture of copper and copper-I-chloride obtained.
If the compound of the formula VI is an o-alkylaminobenzophenone in which the alkyl group is branched and this branching occurs directly on the carbon atom bonded to the nitrogen atom, which is the case in particular with o-isopropylaminobenzophenone, this can conveniently be analogous to that in the Belgian patent No. 723 041 described method, using a corresponding o aminobenzophenone and a secondary alkyl bromide or iodide.
The compounds of the formula I have a basic nitrogen atom and, depending on the requirements, can be prepared as acid addition salts and isolated as such. Such salts are, for example, the hydrochlorides, fumarates, maleates, formates, acetates, sulfonates or malonates. The acid addition salts can be prepared from the corresponding free bases in a manner known per se. Conversely, the free bases can of course also be obtained from the salts in a known manner.
The compounds of the formula I obtained according to the invention are distinguished by valuable pharmacological effects. In particular, these compounds have anti-inflammatory effects, as can be seen, for example, from experiments on rats which exhibited edema induced with carrageenan, so that they can be used as anti-inflammatory agents.
The amount of compounds of the formula I to be administered daily is between about 150 and 2000 mg, preferably given in several (2 to 4) daily doses of about 35 to 1000 mg or in sustained-release form.
The compounds prepared according to the invention can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral or parenteral administration. In order to produce suitable drug forms, these are processed with organic or inorganic, pharmacologically indifferent auxiliary substances.
The following additives are used, for example: for tablets and dragees:
Lactose, starch, talc, stearic acid, etc.
for syrups:
Cane sugar, invert sugar, glucose solutions, etc.
for injection preparations:
Water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like.
In addition, these preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
If R, Y or Y1 in the compounds of the formula I is alkyl or alkoxy, this should preferably have 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
Example I.
1-Ethyl-4-phenyl-6-dimethylamino-3,4-dihydric -2 (JH) -quinazollnon a) 5-Nitro-2-ethylaminobenzophenone
A mixture of 15 mg of 5-nitro-2-chlorobenzophenone, 700 mg of copper powder, 700 mg of copper-I-chloride, 15 ml of ethanol and 15 ml of liquid ethylamine is refluxed for 7 hours. After cooling, the solid material is filtered off and the filter cake is extracted with methylene chloride. The resulting mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from ethanol, 1 -ethyl-4-phenyl-6-dimethylamino--3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point of 132-1330C.
b) 1-ethyl-6-nitro-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone
A mixture of 37 g of 5-nitro-2-ethylaminobenzophenone, 40 g of urethane and 1.5 g of zinc chloride is heated to 180-2000 ° C. for 4 hours on an oil bath. The resulting mixture is cooled to room temperature and then treated with 200 ml of methylene chloride.
It is then filtered off and the filtrate is extracted twice with 100 ml of water each time. The organic phase is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. After recrystallization of the residue from methanol, 1-ethyl-6-nitro-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 214 to 2150 ° C. is obtained in the form of yellow prisms.
c) 1-ethyl-6-dimethylamino-4-phenyl-3,4-dihydro-
2 (1H) -quinazolinone
2.2 g of 1-ethyl-6-nitro -4 - phenyl- 2 (111) - quinazolinone are dissolved in 30 ml of methanol and 25 ml of dioxane, whereupon 7 ml of a 37% solution of formaldehyde in water-methanol and about 0.5 to 0.6 g of Raney nickel in water is added. The mixture is hydrogenated for 4 hours at an initial pressure of 3.5 atm. The mixture is then filtered through Zilit with methylene dichloride and 10% methanol, the filtrate is concentrated, shaken between methylene dichloride and dilute sodium hydroxide solution and once with saturated saline solution, dried, concentrated and crystallized from ethyl acetate overnight.
The 1-ethyl-6-dimethylamino-4-phenyl-3,4-dihydro -2 (1H) - -quinazolinone of melting point 150-1520C is obtained in the form of yellow crystals.