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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2 (lH)-chinazolinone der allgemeinen Formel
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worin Rft für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethy1gruppe steht und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei jedoch-falls n für 2 steht - die Substituenten R", welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R"' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und Pleine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor,
Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Yl Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Phenyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chin- azolinone der allgemeinen Formel
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worin R", Rm, R, und n obige Bedeutung haben, oxydiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 120 C, vorzugsweise 15 und 1000C und insbesondere 15 und 30 C, durchgeführt. Die Oxydation
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ten Oxydationsmittel durchgeführt werden, und man verwendet hiezu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxyd oder Quecksilber-li-acetat, wobei Mangandioxyd bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich herstellen, indem man
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R"obige Bedeutung besitzt und RIV Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch-falls n für 2 steht-lediglich einer der Substituenten RIV ein Halogen
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oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann, ein verzweigtkettiger Substituent sich jedoch nicht in Stellung 5 oder 8 befinden darf, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, in der Y n für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y t Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
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erhält, worin RIV, n, R1m und R21 obige Bedeutung haben, oder 2.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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R"* und n obigeBedeutungbesitzen,R ; P', (VII) worin R2 obigeBedeutung besitzt und Q'fUr Lithium oder eine Mgxm-Gruppe steht. worin X m Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes umsetzt. wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worinHN=C=O (IX) umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rn, R1m, R2 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert, wobei man Verbindungen der For- mel (III) erhält.
Das Verfahren 1. wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 120 C, insbesondere 50 und IOOOC, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasser-
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wobei diesesäurebindung der Formel (IV), ein Moläquivalent nicht allzu sehr überschreiten, und sie beträgt vorzugsweise 0, 005 bis 0, 5 Moläquivalente. Das Verfahren wird am besten unter nahezu wasserfreien Bedingungen und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 h liegen.
Das Verfahren 1. eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin die Substituenten RIV, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten RI : fur Halogen oder einen verzweigtkettigen Rest steht, und R m obige Bedeutung besitzt.
Das Verfahren 2. wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-40 und +50oC, vorzugsweise 10 und 35 C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (20 C) durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder cyclischen Äther,
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wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (VII) und dem Chinazolinon der Formel (VI) ist nicht sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich, einen Überschuss an Verbindungen der Formel (VII) zu verwenden, wobei dieses Verhältnis vorzugsweise bei etwa 3 : 1 bis 30 : 1, insbesondere bei 5 : 1 bis 20 : 1, liegt. Lithiumverbindungen der Formel (VII) werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 15 min bis 5 h betragen.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise erfolgt. Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.
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Temperaturenweise 15 und 350C. Die Isocyansäure wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in saurem Medium durchführt, u. zw. unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Isocyansäure der allgemeinen Formel MN=C=0, (XI) worin M ein Kation bedeutet, so dass in saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Kation M stellt zweckmässigerweise ein Alkali dar, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder Ammonium, wobei Kalium bevorzugt wird.
Zur Bildung des sauren Reaktionsmediums und in situ Herstellung der gewünschten Isocyansäure aus dem Salz der Formel (XI) wird vorzugsweise eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (X) bedingt im wesentlichen die Abspaltung der Elemente des Wassers und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und unter sauren Bedingungen durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen 80 und 150 C, vorzugsweise 95 und 1200C.
Zur Wasserabspaltung verwendet man zweckmässigerweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salz-
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dium verwenden, je nach den Erfordernissen lassen sich jedoch auch verschiedene weitere Lösungsmittel zusetzen, wie Äthanol, um so eine optimale Löslichkeit sicherzustellen,
Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens 3. werden dieintermediärentstehen- den Verbindungen der Formel (X) nicht isoliert, sondern das rohe Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird direkt durch Cyclisierung weiterverarbeitet.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1. verwendeten Verbindungen der Formel (IV) sind entweder be- kannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem hiezu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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Die Isocyansäure kann in situ ähnlich zu Verfahren 3. hergestellt werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und an Stelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hiezu geeignete Säuren sind aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Überschuss an Essigsäure arbeiten.
Die Verbindungen der Formel (IV) lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XII) mit Nitroharnstoff. Man arbeitet hiebei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Reine verzweigtkettige Alkylgruppe ist, deren Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wie dies bei Verbindungen der Fall ist, in welchen R* für eine Isopropyl- gruppe steht, lassen sich ferner durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIII) mit einem ent- sprechenden Alkylhalogenid herstellen.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 2. verwendeten Verbindungen der Formel (VI) sind entweder be- kannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich auch herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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m undz. B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 3. verwendeten Verbindungen der Formel (VIII) sind entweder bekannt oder lassen sich in bekannter Weise herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man ein entsprechendes 2-Aminobenzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G. N. Walker, J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 1929 be- schrieben ist.
Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (III) können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch wertvolle pharmakologi- sche Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.
Diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei welcher Ru fur eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzilndungshemmend wirksam.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
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<tb>
<tb> für <SEP> Tabletten <SEP> und <SEP> Dragées <SEP> : <SEP> Milchzucker. <SEP> Stärke. <SEP> Talk, <SEP> Stearinsäure <SEP> usw.
<tb> für <SEP> Silupe <SEP> : <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzucker-, <SEP> Glucoselosungen <SEP> u. <SEP> dgl. <SEP>
<tb> für <SEP> Injektionspräparate <SEP> : <SEP> Wasser, <SEP> Alkanole, <SEP> Glycerin, <SEP> pflanzliche <SEP> Öle <SEP> u. <SEP> dgl. <SEP>
<tb>
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver-
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und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.Beispiel : a) N-Isopropyl-3-methy1anilin
1.
EineLösung von 3, 4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 19m-To- luidinineinerPortionversetzt. DasReaktionsgemischwirdsodann18hunterRtickfluss erhitzt, ab- gekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt und das dabei erhaltene Öl mit 50 m1 Diäthyläther behandelt. Nach Abfiltrieren gegebenenfalls entstandener Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertemDruckeingedampft. Die
Behandlung mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff abscheidet, wiederholt. Das
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m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 hunter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abfiltriert.
Das hellbraune
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene Öl mit 50 ml Petroläther (Sdp. 30 bis 600C) behandelt. Der hiebei gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriertund das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene Öl wird säulenchromato- graphisch weiterverarbeitet, die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so gewonnene n-Isopropyl- 3 - methylanilin siedet bei 1090C/51 mm Hg. b) N-Isopropy1-N- (m-tolyI) -harnstoff
1. Eine Lösung von 4, 5 g N-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml 95% igem Äthanol wird mit 4, 1 g Nitro- harnstoff versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch vorsichtig 30 min auf einem Dampfbad er- wärmt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wässerige Phase unter verringertem Druck bei etwa 600C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform ge- löst, zweimal mit 15 ml 1 exiger wasseriger Natriumbicarbonatiosung und einmal mit 10 ml Wasser
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tem Druck eingedampft, wobei man zur besseren Durchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit
Chloroform zusetzt. Die so gewonnene halbfeste Substanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand in so viel Petrol äther aufgenommen, dass man ihn etwa bei
Zimmertemperatur lösen kann.
Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, zweimal mit 15 ml lomiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des weissen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N- (m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89 bis 910C. c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinazolinon
Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N- (m-tolyl)-harnstoff, 0, 4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10 mg) p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol wird 22 hunter Rückfluss erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2n-Natriumhydroxyd und dreimal mit 12 ml 10% iger wasseriger Natriumbisul- fitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petrol- äther oder Cyclohexan erhält man das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinazolinonvom Smp. 160 bis 160, 1 C. d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 0, 4 g 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (IH)-chinazolinon, 0, 5 g Mangan- dioxyd und 25 ml Benzol wird 20 hunter Rückfluss erhitzt.
Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celit abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum einge- dampft, und nach Umlaistallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan (1 : 1) das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 137 bis 138 C.
Beispiel2 :6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 g Trimethylorthoformiat wird in einem Kolben hergestellt, der mit einer 76 cm langen Fraktionierkolonne versehen ist. DasGemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konz. Schwefelsäure versetzt. Es wird anschliessend erhitzt, wobei man gegebenenfalls gebildetes Methanol aus
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b) N-Methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 80 g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin und 200 ml 10loger Salzsäure wird 18 hunter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt.
Das dabei angefallene Öl trennt man von der wässerigen Phase ab, worauf man letzteremitfestem Natriumcarbonat sättigt und zweimal mit je 250 m1Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Öl vereinigt, worauf man alles zusammen trocknet und dann eindampft. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck von 40 mm Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Sdp. 143 bis 144 C/ 40 mm Hg. c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 0, 5 g N-Methyl-N- (4-chlorphenyl) -harnstoff. hergestellt analog zu Verfahren b) des Beispiels 1, 0, 25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäurein25 bis 30 ml Benzol wird 20 h unter Rückfluss erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petroläther
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(Sdp. 30 bis 60 C) behandelt, und nach Zugabe von etwa 10 ml Benzol erhält man so durch Umkristallisation aus dem Lösungsmittelsystem 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon vom Smp. 184 bis 187 C. d) 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon i Gemäss der Verfahrensstufe d) des Beispiels 1 und unter Verwendung von etwa gleichenMengenverhältnissen erhält man nach Umkristallisation aus Äthylacetat die Verbindung 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-2 (lH) -chinazo- linon vom Smp. 223 bis 224 C.
Be is pie 1 3 : In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 1 und 2 und unter Verwendung entsprechender geeigne- ter Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen : a) 6, 7-Dimethy1-1-isopropyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (lH) -chinazolinon vom Smp. 156 bis 160 C, welches anschliessend zum b) 6, 7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 135 bis 1370C oxydiert wird.
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Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird gerührt und 15 h unter Stickstoff auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert.
Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in wässe- riger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von Natriumhydroxydlösung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-2 (IH)-chin- azolinon in einer Form erhält, dass es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden lässt. Das Produkt kann
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1 h auf etwa 25 bis 30 C, worauf man Wasser und Methylenchlorid zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wässerigeSchicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert.
Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhältman das 1-Methyl-4-phenyl- - 3, 4-dihydro-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 183 bis 184 C.
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Zu einer Lösung von 4, 7 g 1-Methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird langsam innerhalb 10 min bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugesetzt. Man rührt das entstandene Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur und fügt dann zur Zersetzung von überschüssigem Permanganat Ameisensäure tropfenweise zu.
Das entstandene Gemisch wird filtriert
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Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 4 b) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von l-Isopropyl-7-methyl-2 (lH)-chinazolinon mit Phenyllithium das 1-Isopropyl-7-me- thyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (lH) -chinazolinon vom Smp. 159 bis 162 C. b) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 4 c) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2-(1H)-chinazolinon mit Kaliumpermanganat und Umkristallisieren aus Äthylacetat das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 137 bis 1380C.
Beispiel 6 : In zu den vorhergehenden Beispielen analoger Weise gelangt man zu folgenden Verbindungen : a) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176 bis 180 C. b) 1-Äthyl-6-trifluormethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 180 C. c) l-Methyl-6, 7-dimethoxy-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 197 bis 198 C. d) 1-Äthyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 138 bis 142 C. e) 1-Äthyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H0-chinazolinon vom Smp. 214 bis 2150C. f) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 122 bis 123 C. g) 1-Äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183 bis 185 C. h) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184 C. i) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 147 bis 149 C.
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k) l-Isopropyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 140 C.
1) 6-Chlor-l-isopropyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 149 bis 150 C.
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(lH)-chinazolinonPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2 (lH)-chinazolinone der allgemeinen Formel
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worin Ru fur Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe steht und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei jedoch-falls n für 2 steht-die Substituenten R", welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ru fur eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet,
worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
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oder Alkoxygruppe- chinazolinone der allgemeinen Formel
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worin R", Rr', R, und n obige Bedeutung haben, oxydiert.
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The invention relates to a process for the preparation of new 4-phenyl-2 (1H) -quinazolinones of the general formula
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wherein Rft represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, the nitro, cyano or trifluoromethyl group and n denotes the number 1 or 2, but - if n stands for 2 - the substituents R ", which can be identical or different, then in each case denote hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, R" 'stands for an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms and P is a phenyl group or a substituted phenyl group of the general formula
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means where Y is fluorine, chlorine,
Bromine, an alkyl or alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group and Yl denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl or alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that 4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinones of the general formula
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where R ", Rm, R, and n have the above meaning, is oxidized.
The process is expediently carried out in an inert organic solvent at temperatures between 0 and 120.degree. C., preferably between 15 and 1000.degree. C. and in particular between 15 and 30.degree. The oxidation
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th oxidizing agents are carried out, and one uses for this, for example, an alkali permanganate, such as sodium or potassium permanganate, manganese dioxide or mercury-li-acetate, manganese dioxide being preferred. Suitable solvents are aromatic solvents, such as benzene, and acyclic or cyclic ethers, such as dioxane, and lower ketones, such as acetone.
The compounds of the formula (I) thus prepared can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula (III) can be prepared by
1. Compounds of the general formula
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where R "has the above meaning and RIV is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, n is 1 or 2, but - if n is 2 - only one of the substituents RIV is a halogen
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or can be a branched-chain substituent, but a branched-chain substituent must not be in the 5 or 8 position, with compounds of the general formula
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wherein R 'is a phenyl group or a substituted phenyl group of the general formula
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means in which Y n is fluorine, chlorine, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
an alkoxy group with 1 to 2 carbon atoms or the trifluoromethyl group and Y t denotes hydrogen, fluorine, chlorine, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 2 carbon atoms, is reacted at elevated temperature under almost anhydrous conditions, compounds of the general formula
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obtained, in which RIV, n, R1m and R21 have the above meaning, or 2.
Compounds of the general formula
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R "* and n have the above meaning, R; P ', (VII) where R2 has the above meaning and Q' is lithium or an Mgxm group. Where X m is chlorine or bromine, in the presence of an inert organic solvent and with subsequent hydrolysis of the reaction product obtained in the process, compounds of the general formula
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wherein HN = C = O (IX) reacts and the resulting compounds of the general formula
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in which Rn, R1m, R2 and n have the above meanings, cyclized, compounds of the formula (III) being obtained.
Process 1. is preferably carried out at temperatures between 30 and 120 ° C., in particular 50 ° and 100 ° C. The reaction is conveniently carried out in the presence of an acid as a catalyst and water
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this acid linkage of the formula (IV) not exceeding one molar equivalent too much, and it is preferably from 0.005 to 0.5 molar equivalents. The process is best carried out under nearly anhydrous conditions and in an inert organic solvent, preferably using an aromatic solvent such as benzene. The reaction time can be, for example, between 1 and 50 hours.
Process 1. is particularly suitable for the preparation of compounds of the general formula
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wherein the substituents RIV, which can be the same or different, are each hydrogen, fluorine, chlorine, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, but with at most one of the substituents RI: for halogen or a branched-chain radical stands, and R m has the above meaning.
Process 2. is preferably carried out at temperatures between -40 and + 50 ° C., preferably 10 and 35 ° C., and in particular at room temperature (20 ° C.). The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, preferably an organic acyclic or cyclic ether,
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such as tetrahydrofuran. The molar ratio between the compound of the formula (VII) and the quinazolinone of the formula (VI) is not particularly critical. It is advisable to use an excess of compounds of the formula (VII), this ratio preferably being from about 3: 1 to 30: 1, in particular from 5: 1 to 20: 1. Lithium compounds of formula (VII) are preferred. The reaction time can be, for example, 15 minutes to 5 hours.
The reaction is expediently carried out under anhydrous conditions, after which the alkaline hydrolysis then takes place in a known manner. This can be done, for example, by adding water to the resulting reaction mixture.
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Temperatures 15 and 350C. The isocyanic acid is preferably prepared in situ by carrying out the reaction in an acidic medium, u. between using a water-soluble salt of isocyanic acid of the general formula MN = C = 0, (XI) where M denotes a cation, so that isocyanic acid is formed in an acidic medium. The cation M expediently represents an alkali, such as sodium or potassium, an alkaline earth metal, such as calcium, or ammonium, with potassium being preferred.
To form the acidic reaction medium and to prepare the desired isocyanic acid in situ from the salt of the formula (XI), it is preferred to use a strong inorganic acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an organic acid, such as preferably acetic acid.
The cyclization of compounds of the formula (X) essentially causes the elimination of the elements of water and is preferably carried out at elevated temperature and under acidic conditions. Suitable temperatures are, for example, between 80 and 150 ° C., preferably 95 and 1200 ° C.
A strong inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid is expediently used to split off water.
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use dium, depending on requirements, however, various other solvents can also be added, such as ethanol, in order to ensure optimal solubility,
In a preferred procedure for carrying out process 3, the intermediate compounds of the formula (X) are not isolated, but the crude reaction product of the first stage is further processed directly by cyclization.
The compounds of the formula (IV) used as starting materials for process 1. are either known or can be prepared in a known manner. According to a preferred process for this purpose, compounds of the general formula are obtained
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The isocyanic acid can be prepared in situ similar to process 3, for example by carrying out the reaction in an acidic medium and using an alkali isocyanate instead of the isocyanic acid. Acids suitable for this purpose are aliphatic carboxylic acids, preferably acetic acid. The reaction is expediently carried out at temperatures between 10 and 50 ° C. in an inert organic solvent, for example a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid. This way you can work with an excess of acetic acid.
The compounds of the formula (IV) can also be prepared by reacting compounds of the formula (XII) with nitrourea. The process is expediently carried out at temperatures between 80 and 120 ° C. in an inert organic solvent, preferably a lower alkanol such as ethanol.
The compounds of the formula (XII) are either known or can be prepared in a manner known per se. According to a preferred procedure, compounds of the general formula
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wherein R is a branched-chain alkyl group, the branching of which occurs on the carbon atom bonded to the amino nitrogen atom, as is the case with compounds in which R * is an isopropyl group, can also be converted by direct reaction of compounds of the formula (XIII) with produce a corresponding alkyl halide.
The compounds of the formula (VI) used as starting materials for process 2. are either known or can be prepared in a known manner. The compounds of the formula (VI) can also be prepared by reacting compounds of the general formula
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m andz. B. under nitrogen. The reaction can also be carried out in an inert organic solvent, for example an aromatic solvent such as benzene or toluene.
The compounds of the formula (VIII) used as starting materials for process 3 are either known or can be prepared in a known manner. According to a preferred procedure, a corresponding 2-aminobenzophenone is reduced with sodium borohydride in a suitable inert organic solvent, as described, for example, in the literature by GN Walker, J. Org. Chem., Vol. 27 [1962], p. 1929 is.
The compounds of the formula (III) prepared by the above process can be isolated and purified in a known manner.
The compounds of the formula (I) obtained according to the invention are distinguished by valuable pharmacological effects. In particular, these compounds have an anti-inflammatory action, which is evident, for example, from experiments on rats which exhibited edema induced with carrageenan, so that they can be used as anti-inflammatory agents. The amount of compounds of the general formula (I) to be administered daily is between about 10 and 1000 mg, given in several (2 to 4) daily doses of about 3 to 500 mg or in retard form.
Those compounds of the formula (I) in which Ru stands for an isopropyl group are generally particularly strong anti-inflammatory.
The compounds prepared according to the invention can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral or parenteral administration. In order to produce suitable drug forms, these are processed with organic or inorganic, pharmacologically indifferent auxiliary substances.
As auxiliaries are used z. B.
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<tb>
<tb> for <SEP> tablets <SEP> and <SEP> dragées <SEP>: <SEP> milk sugar. <SEP> strength. <SEP> talc, <SEP> stearic acid <SEP> etc.
<tb> for <SEP> Silupe <SEP>: <SEP> cane sugar, <SEP> invert sugar, <SEP> glucose solutions <SEP> u. <SEP> like <SEP>
<tb> for <SEP> injection preparations <SEP>: <SEP> water, <SEP> alkanols, <SEP> glycerine, <SEP> vegetable <SEP> oils <SEP> u. <SEP> like <SEP>
<tb>
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solvents
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and colorants, flavorings, etc. Example: a) N-isopropyl-3-methy1aniline
1.
A solution of 3.4 g of isopropyl iodide and 2 g of triethylamine in 50 ml of n-propanol is mixed with 19m-toluidine in one portion. The reaction mixture is then heated under reflux for 18 hours, cooled and the solid formed is filtered off. The light brown filtrate is reduced under
The pressure was concentrated and the oil obtained was treated with 50 ml of diethyl ether. After filtering off any solids that may have formed, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The
Treatment with diethyl ether is repeated as long as any solid separates out. The
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m-toluidine added in one portion. The reaction mixture is then refluxed for 18 hours and cooled, whereupon any precipitate which may have formed is filtered off.
The light brown one
The filtrate is evaporated under reduced pressure and the resulting oil is treated with 50 ml of petroleum ether (boiling point 30 to 60 ° C.). Any precipitate which may have formed is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil thus obtained is processed further by column chromatography, the fraction eluted with 75 ml of methylene chloride is collected and evaporated under reduced pressure. The n-isopropyl-3-methylaniline obtained in this way boils at 1090C / 51 mm Hg. B) N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea
1. A solution of 4.5 g of N-isopropyl-3-methylaniline in 20 ml of 95% ethanol is mixed with 4.1 g of nitrourea, whereupon the resulting mixture is carefully warmed for 30 minutes on a steam bath.
The reaction mixture is then heated on the steam bath for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The concentrate is treated with 200 ml of boiling water and the aqueous phase is concentrated under reduced pressure at about 60.degree. The residue is dissolved in 100 ml of chloroform, twice with 15 ml of 1% aqueous sodium bicarbonate solution and once with 10 ml of water
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evaporated tem pressure, with one to better carry out the evaporation from time to time
Added chloroform. The semi-solid substance obtained in this way is treated with 150 ml of diethyl ether and the solid obtained is removed by filtration. The filtrate is reduced under
Pressure evaporated and the residue taken up in so much petroleum ether that you can at about
Room temperature.
The solution is decolorized with activated charcoal, washed twice with 15 ml of sodium bicarbonate solution and once with 10 ml of water, dried and evaporated under reduced pressure. After recrystallizing the white solid from petroleum ether, N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea with a melting point of 89 to 910 ° C. is obtained. c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
A solution of 1 g of N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea, 0.4 g of benzaldehyde and a catalytic amount (about 10 mg) of p-toluenesulfonic acid in 30 ml of benzene is refluxed for 22 hours.
The cooled reaction mixture is washed once with 10 ml of 2N sodium hydroxide and three times with 12 ml of 10% aqueous sodium bisulfite solution, dried and evaporated under reduced pressure. After recrystallization from petroleum ether or cyclohexane, 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone of melting point 160 to 160, 1 C. d) 1-isopropyl- 7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone
A mixture of 0.4 g of 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (IH) -quinazolinone, 0.5 g of manganese dioxide and 25 ml of benzene is refluxed for 20 hours.
The resulting reaction mixture is filtered off through Celite, evaporated to dryness, dissolved in methylene chloride, treated with charcoal and evaporated in vacuo, and l-isopropyl-7 is obtained by adding pentane (1: 1) after the residue has been umlaistallized from diethyl ether -methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone from m.p. 137 to 138 C.
Example 2: 6-Chloro-1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone a) N-Formyl-N-methyl-4-chloroaniline
A mixture of 63.8 g of p-chloroaniline and 28.9 g of trimethyl orthoformate is prepared in a flask fitted with a 76 cm long fractionating column. The mixture is added dropwise with 2 g of conc. Sulfuric acid added. It is then heated, with any methanol formed being removed
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b) N-methyl-4-chloroaniline
A mixture of 80 g of N-formyl-N-methyl-4-chloroaniline and 200 ml of 10,000 hydrochloric acid is heated under reflux for 18 hours. The reaction mixture is cooled and made alkaline with 50% strength aqueous sodium hydroxide solution.
The resulting oil is separated from the aqueous phase, whereupon the latter is saturated with solid sodium carbonate and extracted twice with 250 ml of diethyl ether each time. The extracts are combined with the previously obtained oil, whereupon everything is dried together and then evaporated. Distillation of the residue at a pressure of 40 mm Hg gives the N-methyl-4-chloroaniline with bp 143 to 144 C / 40 mm Hg. C) 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-3,4- dihydro-2 (1H) -quinazolinone
A solution of 0.5 g of N-methyl-N- (4-chlorophenyl) urea. prepared analogously to process b) of Example 1, 0.25 g of benzaldehyde and a catalytic amount of about 10 mg of p-toluenesulfonic acid in 25 to 30 ml of benzene is heated under reflux for 20 h.
The cooled reaction mixture is washed twice with 25 ml of water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with about 400 ml of petroleum ether
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(Boiling point 30 to 60 ° C.), and after adding about 10 ml of benzene, 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone is obtained by recrystallization from the solvent system from m.p. 184 to 187 C. d) 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone i According to process step d) of Example 1 and using approximately the same quantitative ratios, after recrystallization from ethyl acetate the Compound 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazo-linone of m.p. 223 to 224 C.
Be is pie 1 3: In an analogous procedure to Examples 1 and 2 and using appropriate suitable starting materials in approximately similar proportions, the following compounds are obtained: a) 6,7-Dimethy1-1-isopropyl-4-phenyl-3,4 -dihydro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 156 to 160 ° C., which is then oxidized to b) 6,7-dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 135 to 1370 ° C. .
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A mixture prepared by adding 15 g of 2-methylaminobenzaldehyde to 15 g of urea is stirred and heated to 150 ° C. for 15 hours under nitrogen. The reaction mixture is then suspended in methylene chloride and extracted with water.
The methylene chloride is evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in aqueous hydrochloric acid, filtered off and precipitated again by the slow addition of sodium hydroxide solution. The crystalline precipitate obtained is filtered off and dried, 1-methyl-2 (IH) -quinazolinone being obtained in a form that can be used for the subsequent process b). The product can
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1 h to about 25 to 30 ° C., after which water and methylene chloride are added and the two layers are separated from one another. The aqueous layer is extracted with methylene chloride and the combined organic phases are extracted repeatedly with saturated sodium chloride solution.
After drying, the solvent is evaporated off in vacuo, and 1-methyl-4-phenyl- 3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 183 to 184 ° C. is obtained by recrystallizing the residue from methanol.
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To a solution of 4.7 g of 1-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone in 200 ml of purified dioxane, a solution of 2.35 g of potassium permanganate in 45 ml of water added. The resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then formic acid is added dropwise to decompose excess permanganate.
The resulting mixture is filtered
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Analogously to the procedure of Example 4 b) and using approximately equivalent amounts, 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl is obtained by reacting 1-isopropyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone with phenyllithium -3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone from m.p. 159 to 162 C. b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone
Analogously to the procedure of Example 4 c) and using approximately equivalent amounts, reaction of 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2- (1H) -quinazolinone with potassium permanganate and recrystallization from ethyl acetate gives 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 137 to 1380C.
Example 6 The following compounds are obtained in a manner analogous to the preceding examples: a) 6,7-Dimethyl-1-ethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 176 to 180 C. b) 1- Ethyl-6-trifluoromethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a sublimation point of 180 ° C. c) 1-methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 197 ° to 198 ° C. d) 1-Ethyl-6-methoxy-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 138 to 142 C. e) 1-Ethyl-6-nitro-4-phenyl-2 (1H0-quinazolinone of m.p. 214 to 2150 C. f) 1-Methyl-4- (p-chlorophenyl) -2 (1H) -quinazolinone from m.p. 122 to 123 C. g) 1-Ethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone from M.p. 183 to 185 C. h) 1-Methyl-4- (p-methoxyphenyl) -2 (1H) -quinazolinone of m.p. 184 C. i) 6-chloro-4- (o-chlorophenyl) -1-isopropyl -2 (1H) -quinazolinone from m.p. 147 to 149 C.
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k) l-isopropyl-4-phenyl-2 (lH) -quinazolinone with a melting point of 140 C.
1) 6-chloro-1-isopropyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 149 to 150 C.
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(1H) -quinazolinone PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new 4-phenyl-2 (1H) -quinazolinones of the general formula
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where Ru represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, the nitro, cyano or trifluoromethyl group and n denotes the number 1 or 2, but if n stands for 2-the substituents R ″, which can be identical or different, then in each case denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, Ru denotes an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms and R is a phenyl group or a substituted phenyl group of the general formula
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means
wherein Y is fluorine, chlorine, bromine, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or
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or alkoxy group quinazolinones of the general formula
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where R ", Rr ', R, and n have the above meanings, is oxidized.