Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone der Formel I,
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worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyanooder Trifluormethylgruppe steht und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei jedoch - falls n für 2 steht - die Substituenten R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel II,
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom,
eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Yt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinone der Formel III
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worin R, Rl, R2 und n obige Bedeutung haben, oxydiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1200 C, vorzugsweise 15 und 1000 C und insbesondere 15 und 300 C durchgeführt. Die Oxydation kann unter Verwendung jedes für die Umwandlung einer organischen Aminogruppe in eine Aminogruppe geeigneten Oxydationsmittels durchgeführt werden, und man verwendet hierzu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilber-II-acetat, wobei Mangandioxid bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich herstellen, indem man 1) Verbindungen der Formel IV,
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worin R obige Bedeutung besitzt und R' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch - falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten R' ein Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann und der Substituent R' in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, mit Verbindungen der Formel V,
R2CHo V worin Rfflo eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel IIa,
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bedeutet, in der Y' für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y'2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel IIIa,
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erhält, worin R', n, R1 und R'2 obige Bedeutung haben, oder
2) Verbindungen der Formel VI,
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worin R', Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VII,
R2Q VII worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder eine MgX-Gruppe steht, worin X Chlor oder Brom bedeutet,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel IIIb,
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erhält, worin R', Rt, R2 und n obige Bedeutung besitzen, oder
3) Verbindungen der Formel VIII,
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worin R, Ro, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der Formel IX, HN=C=O IX umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel X,
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worin R, Rt, R2 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert, wobei man Verbindungen der Formel III erhält.
Das Verfahren 1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1200 C, insbesondere 50 und 100" C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasserabspaltungsmittel, wobei diese Säure mit den Verbindungen der Formel V und VI nicht in Reaktion treten soll. Hierzu geeignete Säuren sind Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren und vorzugsweise Methansulfonsäure, pToluolsulfonsäure bzw. Trifluoressigsäure oder wasserfreie Salzsäure, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol. Die vorhandene Säuremenge sollte, bezogen auf die Verbindung der Formel V, ein Moläquivalent nicht allzu sehr überschreiten, und sie beträgt vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Moläquivalente.
Das Verfahren wird am besten unter nahezu wasserfreien Bedingungen und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden liegen.
Das Verfahren 1) eignet sich besonders zur Herstellung von Verbinduegen der Formel IIIc,
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worin die Substituenten R'd, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten R'd für Halogen oder einen verzweigtkettigen Rest steht, und Rt obige Bedeutung besitzt.
Das Verfahren 2) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40" und +500 C, vorzugsweise 100 und 350 C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (20 C) durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel VII und dem Chinazolinon der Formel VI ist nicht sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich, einen Überschuss an Verbindungen der Formel VII zu verwenden, wobei dieses Verhältnis, vorzugsweise bei etwa 3:1 bis 30:1, insbesondere bei 5:1 bis 20:1, liegt. Lithiumverbindungen der Formel VII werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 15 Minuten bis 5 Stunden betragen.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise erfolgt. Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Isocyansäure gemäss Verfahren 3) arbeitet man zweckmässigerweise in einem sauren wässrigen Medium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80" C, vorzugsweise 15 und 350 C. Die Isocyansäure wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in saurem Medium durchführt, und zwar unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Iso- cyansäure der Formel XI,
MN=C=O XI worin M ein Kation bedeutet, so dass m saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Kation M stellt zweckmässigerweise ein Alkali dar, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium oder Ammonium, wobei Kalium bevorzugt wird.
Zur Bildung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung der gewünschten Isocyansäure aus dem Salz der Formel XI wird vorzugsweise eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel X bedingt im wesentlichen die Abspaltung der Elemente des Wassers und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und unter sauren Bedingungen durchgeführt.
Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen 800 und 1500 C, vorzugsweise 95 und 1200 C. Zur Wasserabspaltung verwendet man zweckmässigerweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine anorganische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure. Man kann Wasser als einziges Reaktionsmedium verwenden, je nach den Erfordernissen lassen sich jedoch auch verschiedene weitere Lösungsmittel zusetzen, wie Äthanol, um so eine optimale Löslichkeit sicherzustellen.
Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens 3) werden die intermediär entstehenden Verbindungen der Formel X nicht isoliert, sondern das rohe Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird direkt durch Cyclisierung weiterverarbeitet.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1) verwendeten Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem hierzu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der Formel XII,
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worin R', Rl und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der Formel IX umgesetzt.
Die Isocyansäure kann in situ ähnlich zu Verfahren 3) hergestellt werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Überschuss an Essigsäure arbeiten.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Nitroharnstoff. Man arbeitet hierbei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 800 und 120"C in einem inerten organischen Lösungs mittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise werden Verbindungen der Formel XIII,
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worin R' und n obige Bedeutung besitzen, tosyIiert, alkyliert und detosyliert. Verbindungen der Formel XII, worin Rl eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist, deren Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom auftritt, wie dies bei Verbindungen der Fall ist, in welchen Rj für eine lsopropylgruppe steht, lassen sich ferner durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel XIII mit einem entsprechenden Alkylhalogenid herstellen.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 2) verwendeten Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt wrden. Die Verbindungen der Formel VI lassen sich auch herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIV,
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worin R', Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 500 und 2500 C, vorzugsweise zwischen 1000 und 2000 C, durchgeführt. Am einfachsten arbeitet man dabei in Abwesenheit eines Lösungsmittels in inerter Atmosphäre, wie z. B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 3) verwendeten Verbindungen der Formel VIII sind entweder bekannt oder lassen sich in bekannter Weise herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man ein entsprechendes 2-Aminobenzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G. N. Walker, J. Org. Chem., 27, I929 (1962) beschrieben ist.
Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel III können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bisl 4) täglichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen R"' für eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend wirksam.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten Milchzucker, Stärke, Talk, und Dragees: Stearinsäure usw.
für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen und dgl.
für Injektionspräparate: Wasser, Alkanole', Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Beispiel 1 a) N-Isopropyl-3-methylanilin
1) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert.
Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene Öl mit 50 mol Diäthyläther behandelt. Nach Abfiltrieren gegebenen falls entstandener Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff abscheidet, wiederholt. Das dabei erhaltene öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und bei vermindertem Druck eindampft. Das dabei erhaltene N-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109 C/51 mm Hg.
2) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toc luidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene öl mit 50 ml Petroläther (Sdp. 3e600 C) behandelt. Der hierbei gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, die mit 75 ml Methylenchlorid el eluierte Fraktion gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das so gewonnene n-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109 C/51 mm Hg.
b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff
1) Eine Lösung von 4,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml 950/oigem Äthanol wird mit 4,1 g Nitroharnstoff versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch vorsichtig 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wässrige Phase unter verringertem Druck bei etwa 600 C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zweimal mit 15 ml 100/oiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-90 C.
2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin und 1,6 g pulverisiertem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zur besseren Durchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit Chloroform zusetzt. Die so gewonnene halbfeste Subtanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in so viel Petroläther aufgenommen, dass man ihn etwa bei Zimmertemperatur lösen kann. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, zweimal mit 15 ml 100ioiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren des weissen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-91 C.
c) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10 mg) p-Toluolsulfonsäure in 30 mol Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid und dreimal mit 12 mol 100/obiger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther oder Cyclohexan erhält man das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160161,10 C.
d) 1-Isopropyl-7-methyl-4 phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 0,4 g 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon, 0,5 g Mangandioxid und 25 mol Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celit abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan (1:1) das 1-Isopropyl-7-methyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1371380 C.
Beispiel 2
6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 g Trimethylorthoformiat wird in einem Kolben hergestellt, der mit einer 76 cm langen Fraktionierkolonne versehen ist. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konz. Schwefelsäure versetzt. Es wird anschliessend erhitzt, wobei man gegebenenfalls gebildetes Methanol aus dem Reaktionsgefäss abdestillieren lässt. Der Rückstand wird unter einem Druck von etwa 20 mm Hg destilliert, wobei man bei einer Temperatur von etwa 130 bis 1400 C das N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin auffängt.
b) N-Methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 80 g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin und 200 ml 100/obiger Salzsäure wird 18 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 500/obiger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das dabei angefallene öl trennt man von der wässrigen Phase ab, worauf man letztere mit festem Natriumcarbonat sättigt und' zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Öl vereinigt, worauf man alles zusammen trocknet und dann eindampft. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck von 40 mm Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Smp. 143-144 C/40 mm Hg.
c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)-harnstoff hergestellt analog zu Verfahren b) des Beispiels 1), 0,25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 bis 30 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petroläther (Sdp. 30-60 C) behandelt, und nach Zugabe von etwa 10 ml Benzol erhält man so durch Umkristallisation aus dem Lösungsmittelsystem 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl - 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184-1870 C.
d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl 2(111)-chinazolinon
Gemäss der Verfahrensstufe d) des Beispiels 1) und unter Verwendung von etwa gleichen Mengenverhältnissen erhält man nach Umkristallisation aus Äthylacetat die Verbindung 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223-224 C.
Beispiel 3
In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 1) und 2) und unter Verwendung entsprechender geeigneter Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 156-1600 C, welches anschliessend zum b) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137 C oxydiert wird.
Beispiel 4 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon
Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Stickstoff auf 1500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert. Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in wässriger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von Natriumhy droxidlösung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet wobei man das 1 -Methyl-2(1H)-chinazolinon in einer Form erhält, dass es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden lässt.
Das Produkt kann auch in 1 S0lo Chloroform enthaltendem Methanol gelöst werden. wobei man dann nach Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoff durch Filtration das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid vom Smp. 233-235 C erhält.
b) 1-Methyl-4-phenyl-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-2(1 H)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung (2M) von 5,0 ml Phenyllithium in Benzoll Diäthyläther (70:30) zugesetzt. Man hält die Temperatur 1 Stunde auf etwa 25 bis 300 C, worauf man Wasser und Methylenchlorid zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-184 C.
c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 4,7 g 1 -Methyl-4-phenyl-3,4dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird langsam innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugesetzt.
Man rührt das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und fügt dann zur Zersetzung von überschüssigem Permanganat Ameisensäure tropfenweise zu. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt. Der dabei erhaltene flüssige Rückstand wird langsam mit 50 ml Wasser versetzt, wobei man einen Niederschlag erhält, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat das 1 -Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 142-1430 C ergibt.
Beispiel 5 1 -Isopropyl-7-methyl-4- phenyl-2-(1H)-chinazolinon a) 1-Isopropyl-7-methyl-3,4 dihydro-2(1H)-chinazolinon
Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 4b) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1 -Isopropyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon mit Phenyllithium das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 159-1620 C.
b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl -
2(1H)-chinazolinon
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 4c) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon mit Kaliumpermanganat und Umkristallisieren aus Äthylacetat das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138 C.
Beispiel 6
In zu den vorhergehenden Beispielen analoger Weise gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-180 C.
b) 1-Äthyl-6-trifluormethyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 1800 C c) 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-1980 C.
d) 1-Äthyl-6-methoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 138-1420 C.
e) 1-Sithyl-6-nitro-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 214-2150 C.
f) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 122-1230 C.
g) 1-.2ithyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-185 C.
h) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1840 C i) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 147-149 C.
k) 1-Isopropyl-4-phenyl 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140 C.
1) 6-Chlor-1-isopropyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 149-150 C.
m) 6-Nitro-1-isopropyl-4- phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 190-192 C.
n) 6-Methyl-4-phenyl-1isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 170-1710 C.
o) 7-Methoxy-4-phenyl-1-isopropyl- 2(1H) -chinazolinon vom Smp. 137-1380 C.
p) 7-Chlor-1 -äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 187-188 C.
q) 6-Cyano-1-isopropyl-4-phenyl .2(1H)-chinazolinon vom Smp. 125-1280 C.
r) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-180 C.
s) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140-143 C.
Process for the preparation of 4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone;
The invention relates to a process for the preparation of new 4-phenyl-2 (1H) -quinazolinones of the formula I,
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where R is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1-5 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, the nitro, cyano or trifluoromethyl group and n is the number 1 or 2, but - if n is 2 - the substituents R, which can be the same or different, are then each hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group with 1-5 carbon atoms or an alkoxy group with 14 carbon atoms, R stands for an alkyl group with 1-5 carbon atoms and R2 a phenyl group or a substituted phenyl group of the formula II,
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means where Y is fluorine, chlorine, bromine,
an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group and Yt denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that 4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinones of the formula III
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wherein R, Rl, R2 and n have the above meanings, is oxidized.
The process is expediently carried out in an inert organic solvent at temperatures between 0 and 1200 ° C., preferably 15 and 1000 ° C. and in particular 15 and 300 ° C. The oxidation can be carried out using any oxidizing agent suitable for converting an organic amino group into an amino group, and an alkali permanganate such as sodium or potassium permanganate, manganese dioxide or mercury-II acetate is used for this purpose, manganese dioxide being preferred. Suitable solvents are aromatic solvents, such as benzene, and acyclic or cyclic ethers, such as dioxane, and lower ketones, such as acetone.
The compounds of the formula I prepared in this way can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula III can be prepared by 1) compounds of the formula IV,
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wherein R has the above meaning and R 'denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, an alkyl group having 1-5 carbon atoms or an alkoxy group having 1-4 carbon atoms, n is 1 or 2, but - if n is 2 - only one of the substituents R 'can be a halogen or a branched-chain substituent and the substituent R' in the 5 or 8 position is not branched, with compounds of the formula V,
R2CHo V where Rfflo is a phenyl group or a substituted phenyl group of the formula IIa,
EMI2.2
means in which Y 'stands for fluorine, chlorine, an alkyl group with 1-3 carbon atoms,
is an alkoxy group with 1-2 carbon atoms or the trifluoromethyl group and Y'2 is hydrogen, fluorine, chlorine, an alkyl group with 1-3 carbon atoms or an alkoxy group with 1-2 carbon atoms, is reacted at elevated temperature under almost anhydrous conditions, whereby compounds of formula IIIa,
EMI2.3
obtained, wherein R ', n, R1 and R'2 have the above meaning, or
2) compounds of the formula VI,
EMI2.4
wherein R ', Rt and n have the above meaning with compounds of the formula VII,
R2Q VII where R2 has the above meaning and Q is lithium or an MgX group, where X is chlorine or bromine,
in the presence of an inert organic solvent and with subsequent hydrolysis of the reaction product obtained, compounds of the formula IIIb,
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obtained in which R ', Rt, R2 and n have the above meaning, or
3) compounds of formula VIII,
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in which R, Ro, R2 and n have the above meaning, reacts with isocyanic acid of the formula IX, HN = C = O IX and the compounds of the formula X,
EMI2.7
wherein R, Rt, R2 and n have the above meanings, cyclized to give compounds of the formula III.
Process 1) is preferably carried out at temperatures between 30 and 1200 ° C., in particular 50 and 100 ° C. The reaction is conveniently carried out in the presence of an acid as a catalyst and dehydrating agent, this acid not reacting with the compounds of the formulas V and VI Acids suitable for this purpose are arylsulphonic acids or alkylsulphonic acids, such as benzenesulphonic acids and preferably methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid or trifluoroacetic acid or anhydrous hydrochloric acid, in a suitable inert organic solvent such as methanol. The amount of acid present should, based on the compound of the formula V, be one molar equivalent do not exceed too much, and it is preferably 0.005 to 0.5 molar equivalents.
The process is best carried out under nearly anhydrous conditions and in an inert organic solvent, preferably using an aromatic solvent such as benzene. The reaction time can be, for example, between 1 and 50 hours.
The process 1) is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula IIIc,
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wherein the substituents R'd, which can be the same or different, are each hydrogen, fluorine, chlorine, an alkyl group with 1-5 carbon atoms or an alkoxy group with 14 carbon atoms, but with at most one of the substituents R'd for halogen or a branched chain Remainder, and Rt has the same meaning.
Process 2) is preferably carried out at temperatures between -40 "and +500 ° C., preferably 100 and 350 ° C., and in particular at room temperature (20 ° C.). The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, preferably an organic acyclic or cyclic ether such as tetrahydrofuran. The molar ratio between the compound of the formula VII and the quinazolinone of the formula VI is not particularly critical. It is advisable to use an excess of compounds of the formula VII, this ratio being preferably about 3: 1 to 30: 1, in particular 5: 1 to 20: 1. Lithium compounds of the formula VII are preferred.The reaction time can be, for example, 15 minutes to 5 hours.
The reaction is expediently carried out under anhydrous conditions, after which the alkaline hydrolysis then takes place in a known manner. This can be done, for example, by adding water to the resulting reaction mixture.
The reaction of compounds of formula VIII with isocyanic acid according to process 3) is conveniently carried out in an acidic aqueous medium at temperatures between about 0 and 80 ° C., preferably 15 and 350 ° C. The isocyanic acid is preferably prepared in situ by carrying out the reaction carried out in an acidic medium, using a water-soluble salt of isocyanic acid of the formula XI,
MN = C = O XI where M denotes a cation, so that isocyanic acid is formed in the acidic medium. The cation M expediently represents an alkali such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or ammonium, with potassium being preferred.
A strong inorganic acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an organic acid, such as preferably acetic acid, is preferably used to form the acidic reaction medium and to prepare the desired isocyanic acid in situ from the salt of the formula XI.
The cyclization of compounds of the formula X essentially causes the elimination of the elements of water and is preferably carried out at an elevated temperature and under acidic conditions.
Suitable temperatures are, for example, between 800 and 1500 C, preferably 95 and 1200 C. A strong inorganic acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an inorganic acid, such as preferably acetic acid, is expediently used to split off water. Water can be used as the only reaction medium, but various other solvents can also be added depending on the requirements, such as ethanol, in order to ensure optimum solubility.
In a preferred procedure for carrying out process 3), the compounds of the formula X formed as intermediates are not isolated, but the crude reaction product of the first stage is further processed directly by cyclization.
The compounds of the formula IV used as starting materials for process 1) are either known or can be prepared in a known manner. According to a preferred method for this purpose, compounds of the formula XII,
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wherein R ', Rl and n have the above meaning, reacted with isocyanic acid of the formula IX.
The isocyanic acid can be prepared in situ similarly to process 3), for example by carrying out the reaction in an acidic medium and using an alkali isocyanate instead of the isocyanic acid. Acids suitable for this purpose are aliphatic carboxylic acids, preferably acetic acid. The reaction is conveniently carried out at temperatures between 10 and 500 ° C. in an inert organic solvent, for example a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid. This way you can work with an excess of acetic acid.
The compounds of the formula IV can also be prepared by reacting compounds of the formula XII with nitrourea. One works here expediently at temperatures between 800 and 120 "C in an inert organic solvent, preferably a lower alkanol such as ethanol.
The compounds of the formula XII are either known or can be prepared in a manner known per se. According to a preferred procedure, compounds of the formula XIII,
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where R 'and n have the above meaning, tosyIated, alkylated and detosylated. Compounds of the formula XII in which Rl is a branched-chain alkyl group, the branching of which occurs on the carbon atom bonded to the amino nitrogen atom, as is the case with compounds in which Rj is an isopropyl group, can also be obtained by direct reaction of compounds of the formula XIII with an appropriate alkyl halide.
The compounds of the formula VI used as starting materials for process 2) are either known or can be prepared in a known manner. The compounds of the formula VI can also be prepared by reacting compounds of the formula XIV,
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wherein R ', Rt and n have the above meaning, with urea at elevated temperature. The reaction is expediently carried out at temperatures between 500 and 2500 ° C., preferably between 1000 and 2000 ° C. The easiest way to do this is in the absence of a solvent in an inert atmosphere, such as. B. under nitrogen. The reaction can also be carried out in an inert organic solvent, for example an aromatic solvent such as benzene or toluene.
The compounds of the formula VIII used as starting materials for process 3) are either known or can be prepared in a known manner. According to a preferred procedure, a corresponding 2-aminobenzophenone is reduced with sodium borohydride in a suitable inert organic solvent, as described, for example, in the literature by G. N. Walker, J. Org. Chem., 27, 1929 (1962).
The compounds of the formula III prepared by the above process can be isolated and purified in a known manner.
The compounds of the formula I obtained according to the invention are distinguished by valuable pharmacological effects. In particular, these compounds have an anti-inflammatory effect, as can be seen, for example, from experiments on rats which exhibited edema induced with carrageenan, so that they can be used as anti-inflammatory agents. The amount of compounds of the general formula I to be administered daily is between about 10 and 1000 mg, given in several (2 to 14) daily doses of about 3 to 500 mg or in sustained-release form.
Those compounds of the formula I in which R "'stands for an isopropyl group are generally particularly effective anti-inflammatory.
The compounds prepared according to the invention can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral or parenteral administration. In order to produce suitable drug forms, these are processed with organic or inorganic, pharmacologically indifferent auxiliary substances.
As auxiliaries are used z. B.
for tablets lactose, starch, talc and coated tablets: stearic acid etc.
for syrups: cane sugar, invert sugar, glucose solutions and the like.
for injection preparations: water, alkanols, glycerine, vegetable oils and the like.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
contain.
Example 1 a) N-Isopropyl-3-methylaniline
1) A solution of 3.4 g of isopropyl iodide and 2 g of triethylamine in 50 ml of n-propanol is mixed with 1 g of m-toluidine in one portion. The reaction mixture is then refluxed for 18 hours, cooled and the solid formed is filtered off.
The light brown filtrate is concentrated under reduced pressure and the oil obtained is treated with 50 mol of diethyl ether. After any solids formed have been filtered off, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The treatment with diethyl ether is repeated as long as any solid separates out. The oil obtained in this way is further processed by column chromatography, the fraction eluted with 75 ml of methylene chloride being collected and evaporated under reduced pressure. The N-isopropyl-3-methylaniline obtained thereby boils at 109 ° C./51 mm Hg.
2) A solution of 3.4 g of isopropyl iodide and 2 g of triethylamine in 50 ml of n-propanol is mixed with 1 g of m-Toc luidine in one portion. The reaction mixture is then refluxed for 18 hours and cooled, whereupon any precipitate which may have formed is filtered off. The light brown filtrate is evaporated under reduced pressure and the resulting oil is treated with 50 ml of petroleum ether (boiling point 3e600 ° C.). Any precipitate which may have formed is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil obtained in this way is processed further by column chromatography, the fraction eluted with 75 ml of methylene chloride is collected and evaporated under reduced pressure.
The n-isopropyl-3-methylaniline obtained in this way boils at 109 ° C./51 mm Hg.
b) N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea
1) A solution of 4.5 g of N-isopropyl-3-methylaniline in 20 ml of 950% ethanol is mixed with 4.1 g of nitrourea, whereupon the resulting mixture is carefully heated on a steam bath for 30 minutes.
The reaction mixture is then heated on the steam bath for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The concentrate is treated with 200 ml of boiling water and the aqueous phase is concentrated under reduced pressure at about 600.degree. The residue is dissolved in 100 ml of chloroform, washed twice with 15 ml of 100% aqueous sodium bicarbonate solution and once with 10 ml of water, the solution is dried and evaporated under reduced pressure.
After recrystallization from petroleum ether, N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea of melting point 89-90 ° C. is obtained.
2) A solution of 3.5 g of N-isopropyl-3-methylaniline and 1.6 g of powdered sodium cyanate in 25 ml of glacial acetic acid is stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, chloroform being added from time to time to facilitate evaporation. The semi-solid substance obtained in this way is treated with 150 ml of diethyl ether and the solid obtained is removed by filtration. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in so much petroleum ether that it can be dissolved at about room temperature. The solution is decolorized with activated charcoal, washed twice with 15 ml of 100% sodium bicarbonate solution and once with 10 ml of water, dried and evaporated under reduced pressure.
After recrystallizing the white solid from petroleum ether, N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea with a melting point of 89-91 ° C. is obtained.
c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
A solution of 1 g of N-isopropyl-N- (m-tolyl) urea, 0.4 g of benzaldehyde and a catalytic amount (about 10 mg) of p-toluenesulfonic acid in 30 mol of benzene is refluxed for 22 hours. The cooled reaction mixture is washed once with 10 ml of 2N sodium hydroxide and three times with 12 mol of 100% aqueous sodium bisulfite solution, dried and evaporated under reduced pressure. After recrystallization from petroleum ether or cyclohexane, 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 160161.10 C. is obtained.
d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone
A mixture of 0.4 g of 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 0.5 g of manganese dioxide and 25 mol of benzene is refluxed for 20 hours. The resulting reaction mixture is filtered off through Celite, evaporated to dryness, dissolved in methylene chloride, treated with charcoal and evaporated in vacuo, and after recrystallization of the residue from diethyl ether, 1-isopropyl-7-methyl is obtained with the addition of pentane (1: 1) -4phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 1371380 C.
Example 2
6-Chloro-1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone a) N-Formyl-N-methyl-4-chloroaniline
A mixture of 63.8 g of p-chloroaniline and 28.9 g of trimethyl orthoformate is prepared in a flask fitted with a 76 cm long fractionating column. The mixture is added dropwise with stirring with 2 g of conc. Sulfuric acid added. It is then heated, with any methanol formed being allowed to distill off from the reaction vessel. The residue is distilled under a pressure of about 20 mm Hg, the N-formyl-N-methyl-4-chloroaniline being collected at a temperature of about 130 to 1400 ° C.
b) N-methyl-4-chloroaniline
A mixture of 80 g of N-formyl-N-methyl-4-chloroaniline and 200 ml of 100 / above hydrochloric acid is used for 18 hours
Heated to reflux. The reaction mixture is cooled and made alkaline with 500% aqueous sodium hydroxide solution. The resulting oil is separated from the aqueous phase, whereupon the latter is saturated with solid sodium carbonate and extracted twice with 250 ml of diethyl ether each time. The extracts are combined with the previously obtained oil, whereupon everything is dried together and then evaporated. Distillation of the residue at a pressure of 40 mm Hg gives N-methyl-4-chloroaniline with a melting point of 143-144 ° C./40 mm Hg.
c) 6-chloro-1-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
A solution of 0.5 g of N-methyl-N- (4-chlorophenyl) urea prepared analogously to process b) of Example 1), 0.25 g of benzaldehyde and a catalytic amount of about 10 mg of p-toluenesulfonic acid in 25 to 30 ml of benzene is refluxed for 20 hours. The cooled reaction mixture is washed twice with 25 ml of water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is treated with about 400 ml of petroleum ether (boiling point 30-60 ° C.), and after adding about 10 ml of benzene, 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-3, 4- is obtained by recrystallization from the solvent system. dihydro-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 184-1870 C.
d) 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-2 (111) -quinazolinone
According to process step d) of Example 1) and using approximately the same proportions, the compound 6-chloro-1-methyl-4-phenyl2 (1H) -quinazolinone of melting point 223-224 C. is obtained after recrystallization from ethyl acetate.
Example 3
In an analogous procedure to Examples 1) and 2) and using suitable starting materials in approximately similar proportions, the following compounds are obtained: a) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 156-1600 ° C., which is then oxidized to b) 6,7-dimethyl-1-isopropyl-4phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 135-137 ° C.
Example 4 1-Methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone a) 1-Methyl-2 (1H) -quinazolinone
A mixture prepared by adding 15 g of 2-methylaminobenzaldehyde to 15 g of urea is stirred and heated to 1500 ° C. for 15 hours under nitrogen. The reaction mixture is then suspended in methylene chloride and extracted with water. The methylene chloride is evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in aqueous hydrochloric acid, filtered off and again precipitated by the slow addition of sodium hydroxide solution. The crystalline precipitate obtained in this way is filtered off and dried, 1 -methyl-2 (1H) -quinazolinone being obtained in a form that it can be used for the subsequent process b).
The product can also be dissolved in methanol containing 1% chloroform. 1-methyl-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride with a melting point of 233-235 ° C. is then obtained after this solution has been saturated with hydrogen chloride by filtration.
b) 1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone
A solution (2M) of 5.0 ml phenyllithium in benzene diethyl ether (70:30) is added to a solution of 1 g of 1-methyl-2 (1 H) -quinazolinone in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The temperature is maintained at about 25 to 300 ° C. for 1 hour, after which water and methylene chloride are added and the two layers are separated from one another. The aqueous layer is extracted with methylene chloride and the combined organic phases are extracted repeatedly with saturated sodium chloride solution. After drying, the solvent is evaporated off in vacuo, and 1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 183-184 ° C. is obtained by recrystallizing the residue from methanol.
c) 1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone
To a solution of 4.7 g of 1-methyl-4-phenyl-3,4dihydro-2 (1H) -quinazolinone in 200 ml of purified dioxane, a solution of 2.35 g of potassium permanganate in 45 ml of water is slowly added within 10 minutes at room temperature added.
The resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then formic acid is added dropwise to decompose excess permanganate. The resulting mixture is filtered and concentrated in vacuo to about 30 ml. The resulting liquid residue is slowly mixed with 50 ml of water, whereby a precipitate is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, gives 1-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 142-1430 ° C.
Example 5 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2- (1H) -quinazolinone a) 1-Isopropyl-7-methyl-3,4 dihydro-2 (1H) -quinazolinone
Analogously to the procedure of Example 4b) and using approximately equivalent amounts, 1 -isopropyl-7-methyl-4-phenyl3,4- is obtained by reacting 1-isopropyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone with phenyllithium dihydro-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 159-1620 C.
b) 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl -
2 (1H) -quinazolinone
Analogously to the procedure of Example 4c) and using approximately equivalent amounts, the reaction of 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone with potassium permanganate and recrystallization from ethyl acetate gives the 1 - Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 137-138 C.
Example 6
The following compounds are obtained in a manner analogous to the preceding examples: a) 6,7-Dimethyl-1-ethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 176-180 C.
b) 1-Ethyl-6-trifluoromethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a sublimation point of 1800 C. c) 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 197 -1980 C.
d) 1-Ethyl-6-methoxy-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 138-1420 C.
e) 1-Sithyl-6-nitro-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 214-2150 C.
f) 1-methyl-4- (p-chlorophenyl) -2 (1H) -quinazolinone of melting point 122-1230 C.
g) 1-.2ithyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 183-185 C.
h) 1-methyl-4- (p-methoxyphenyl) 2 (1H) -quinazolinone of m.p. 1840 Ci) 6-chloro-4- (o-chlorophenyl) -1isopropyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 147 -149 C.
k) 1-Isopropyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 140 C.
1) 6-chloro-1-isopropyl-4phenyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 149-150 C.
m) 6-nitro-1-isopropyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 190-192 C.
n) 6-methyl-4-phenyl-1isopropyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 170-1710 C.
o) 7-Methoxy-4-phenyl-1-isopropyl-2 (1H) -quinazolinone of m.p. 137-1380 C.
p) 7-chloro-1-ethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of melting point 187-188 C.
q) 6-Cyano-1-isopropyl-4-phenyl.2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 125-1280 C.
r) 6,7-Dimethyl-1-ethyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of melting point 176-180 C.
s) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 140-143 C.