Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3 ,4-Tetrahydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-2-onen der Formel I,
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worin R, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 36 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
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steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa,
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bedeutet, worin Z und Zl gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia,
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worin R, Rl und R2 obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.
Für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet man als organisches Lösungsmittel zweckmässigerweise ein niederes Alkanol, wie Methanol oder vorzugsweise Methanol, oder einen cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls können zusätzliche Lösungsmittel verwendet werden, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Borhydrid, vorzugsweise eines Alkaliborhydrids, wie Natriumborhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid oder katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium vorgenommen werden. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel I herstellen, worin R1 einen ungesättigten Rest bedeutet, so sollte man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid verwenden, welches die Doppelbindung des Rings reduziert, den ungesättigten Rest R1 jedoch nicht beeinflusst.
Im allgemeinen kann die Reaktion beispielsweise bei Temperaturen zwischen -20 und + 800C vorgenommen werden. Bei Verwendung von Borhydrid wird die Reduktion zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 800C, vorzugsweise 20 und 400C, durchgeführt. Zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und + 80OC, vorzugsweise 15 und 700C. l Üblicherweise verwendet man etwa ein Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässigenveise bei Temperaturen zwischen 15 und 60oC, vorzugsweise 20 und 500C, durchgeführt. Der Wasserstoffdruck kann zweckmässigenveise zwischen 1 und 10 Atmosphären liegen, und als Katalysator wird vorzugsweise Palladium verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 1 ,2-Dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-one der Formel Ia können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III
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worin R, R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit den Carbonsäurederivaten 1) Phosgen, 2) Cl-2 Alkylchlorcarbonat, 3) C1-5 Alkylcarbamat, oder 4) 1'-Carbonyldiimidazol cyclisiert, mit der Bedingung, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin Rl für über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl steht, die Cyclisierung mit Phosgen oder 1,1:
: Carbonyldiimidazol vornimmt, und bei Cyclisierung mit Ci-s Alkylcarbamat bei Temperaturen von über 140oC arbeitet.
Die Variante (1) dieses Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise 10 und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, zweckmässigerweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen eingesetzt. Das Verfahren wird wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Variante (2) des Verfahrens, wonach eine Verbindung der Formel III mit Methylchlorcarbonat oder vorzugsweise Äthylchlorcarbonat umgesetzt wird, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C, vorzugsweise 60 und 100oC, durchgeführt. Man kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten, zweckmässigerweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Als Lösungsmittel eignet sich ferner auch Dioxan. Das Molverhältnis des Chlorcarbonats zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem ziemlichen Überschuss an Chlorcarbonat. Die Umsetzungszeit kann zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt üblicherweise bei 1-4 Stunden.
Die Cyclisierung mit Chlorcarbonat kann wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Variante (3) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1800C, durchgeführt. Das Molverhältnis des Carbamats zur Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Unter bevorzugten Bedingungen verwendet man einen ziemlichen Überschuss an Carbamat, welches gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion dient. Andere geeignete hochsiedende inerte organische Lösungsmittel können gegebenenfalls wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Als Carbamat wird insbesondere Urethan verwendet. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt normalerweise bei 1-4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.
Die Lewis-Säure wird vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 5 und 20% eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III in dem Reaktionsgemisch. Als Katalysator wird vorzugsweise Zinkchlorid verwendet.
Die Variante (4) des Verfahrens kann beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zu 120 C, beispielsweise 60-9OoC, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen, zweckmässigerweise einem aromtiaschen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis von 1,1 -Carbonyldiimidazol zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise verwendet man jedoch einen Überschuss an 1,1'-Carbonyldiimidazol.
Die Verbindungen der Formel Ia werden vorzugsweise nach der Variante (1) hergestellt.
Die 2-Aminopyridylphenylketonimine der Formel III können hergestellt werden, indem man 2-Aminonicotinotrile der Formel IV,
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worin R und R1 obige Bedeutung haben, mit metallorganischen Verbindungen der Formel V,
R2Q V worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder die Gruppe -MgX steht, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise neutral oder alkalisch hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Ver bindungen der Formel V wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther. Dioxan und Tetrahydrofuran, vorzugsweise einem cyclischen Äther.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100"C, vorzugsweise 40 und 800C, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man als Verbindung der Formel V ein Arylmagnesiumbromid. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel III herstellen, bei denen R für in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Alkyl oder Phenyl steht, so verwendet man als Verbindung der Formel V vorzugsweise ein Lithiumaryl, wobei die Umsetzungszeit vorzugs- weise auf eine verhältnismässig kurze Zeitspanne von etwa 315 Minuten, insbesondere 5-12 Minuten, begrenzt ist, und die Reaktion zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur gestartet wird. Die nachfolgende Hydrolyse kann im allgemeinen durch neutrale oder alkalische Hydrolyse in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminonicotinonitrile der Formel IV können hergestellt werden, indem man p) 2-Chlor- bzw. 2-Bromnicotinonitrile der Formel VI,
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worin R obige Bedeutung hat und X' für Chlor oder Brom steht, mit organischen Aminen der Formel VII, R,NH2 VII worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder q) 2-Aminonicotinonitrile der Formel VIII,
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worin R obige Bedeutung hat, mit organischen Halogeniden der Formel IX R1X IX worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder r) 2-Amino-3-chlor- bzw. -brompyridine der Formel X,
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worin R, Rl und X' obige Bedeutung besitzen, mit Kupfer-Icyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.
Das Verfahren p) stellt eine übliche Austauschreaktion dar und wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere bei 100-1500C. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, obgleich man normalerweise einfach einen Überschuss an Verbindungen der Formel IV als Lösungsmittel verwendet.
Das Verfahren q) wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60-1500C, insbesondere bei 80
1300C, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in .einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Toluol. Wahlweise kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel IX als Lösungsmittelmedfum verwendet werden. In diesem Fall kann das Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist, um die Verbindung der Formel IX bei den gewählten Temperaturbedingungen in flüssigem Zustand zu halten. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxid, einem tertiären Amin, oder vorzugsweise einem anorganischen Carbonat, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Übliche Techniken für die Alkylierung von Aminen können ebenfalls angewendet werden, um das Verfahren q) besonders vorteilhaft zu gestalten. So kann man beispielsweise die Aminogruppe vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IX tosylieren und die Tosylgruppe nach dieser Reaktion abspalten. Eine direkte Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VIII und IX wird jedoch bevorzugt, falls der gewünschte Aminosubstituent ein verzweigtes Alkyl ist.
Beim Verfahren r) wird die Umsetzung mit Kupfer-I-cyanid zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 und 200OC, vorzugsweise 80 und 180ob, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das Verfahren wird, wie angegeben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich diejenigen, die innerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches sieden, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zur Verbindung der Formel X ist nicht besonders kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge oder einem geringen Überschuss an Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzungszeit kann etwa 1-20 Stunden betragen.
Als Verbindung der Formel X verwendet man vorzugsweise eine bromsubstituierte Verbindung. Die Zersetzung des gebildeten Kupferkomplexes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. (Org. Synth., Sammelband IV, Seite 166 und 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; und J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). Die Verbindungen der Formel VI, worin R für ein in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Phenyl steht, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 3-Cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid in Abwesenheit grösserer Mengen an Phosphorpentachlorid bzw. -pentabromid, wie dies in Beispiel 1 näher erläutert ist.
Zu den für das Verfahren q) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel VIII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI mit Ammoniak umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, vorzugsweise 20 und 300C, durchgeführt. Es empfiehlt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel VIII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren r) verwendeten Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel XI.
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worin R und X' obige Bedeutung besitzen, alkyliert, oder ss) Verbindungen der Formel XII.
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worin R und Rt obige Bedeutung besitzen, mit Chlor oder Brom umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise unter Anwendung für die Alkylierung von Aminoresten üblicher Arbeitsweisen durchgeführt, beispielsweise durch Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung, oder durch direkte Alkylierung und anschliessender Abrennung unerwünschter Nebenprodukte in an sich bekannter Weise. Falls der Substituent Rl bei den Verbindungen der Formel X verzweigtkettig ist, wobei die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wird die direkte Alkylierung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1200C bevorzugt. Selbstverständlich bezieht sich der im Verfahren a) genannte Begriff Alkylierung auf einfache Alkylierung, Cycloalkylierung, Allylierung, Methallylierung sowie Propargylierung. Geeignete Alkylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der Formel XI sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. (Rec. Trav. Chim.
76, 647-656 (1957).
Das Verfahren ss) stellt eine an sich bekannte Halogenierung dar (E. & F. Berliner, J.A.C.S. 71, 1195-1220 (1949). Es wird vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 200C sowie in einem sauren, wässrigen Medium. Zur Schaffung der sauren Bedingungen verwendet man vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel X können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend.
Eine geeignete tägliche Dosis beträgt etwa 35-1 000 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 9 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Trägern sowie anderen üblichen Zusätzen verarbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oral bzw. parenteral verabreicht werden.
Eine geeignete Tablette enthält beispielsweise 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, wie l-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetra- hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, 2 Gew.-o/a Tragacanth, 39,5 Gew.-% Lactose, 5 Gew.-% Maisstärke, 3 Gew.- % Talkum und 0,5 Gew.-olo Magnesiumstearat.
Beispiel 1
1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1,2,3,4-tetra hydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-on a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
Zu 1380 g Phosphoroxychlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise 810 g Dimethylformamid gegeben, wobei man die Temperatur durch Eiskühlung unter 30OC hält. Das Gemisch wird während einer Stunde mit 404 g Phenylessigsäure in 292 g Dimethylformamid versetzt. Man erhitzt sodann langsam auf 70-750C und behält diese Temperatur 16 Stunden bei. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf 10 kg Eis gegossen und unter äusserer Kühlung mit 4 kg Kaliumcarbonat versetzt. Sodann setzt man 2 1 Benzol zu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss.
Im Anschluss daran wird abgekühlt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum (0,005-0,05 mg Hg) bei 120-1600C destilliert, wobei man ein Öl der Titelverbindung erhält.
b) 3-Cyano-5-phenyl-2-(1H)-pyridon
Eine aus einem Gemisch von 35 g Natrium in 800 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethoxid wird unter Rühren mit einer Lösung von 64 g 2-Cyanoacetamid und 133 g 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol wäscht, in heissem Wasser löst und die Lösung ansäuert. Nach Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp. 234-237 C.
c) 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril
Eine Lösung von 105 g 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon in 210 ml Phosphoroxychlorid wird mit 110 g Phosphorpentachlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer grossen Menge Eis behandelt sowie mit 50Yoiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, um überschüssiges Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 139-1430C erhält.
d) 5-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril [Verfahren p)]
Eine Lösung von 15 g 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril in 60 ml Isopropylamin wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf 130-1400C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, mittels Chloroform in einen Kolben übertragen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, 2mal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Pentan gelöst und die Lösung über Nacht zum Auskristallisieren auf 0OC gehalten, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 78-80 C erhält.
e) [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl]-phenylketonimin
Eine Lösung von 13 g 5 -Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, die aus 4,0 g Magnesium und 27 g Brombenzol in 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Man dampft sodann zur Entfernung von Tetrahydrofuran im Vakuum ein, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, worauf man die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum einengt, um so die Titelverbindung als rohe Flüssigkeit zu erhalten.
f) 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]-pyrimidin-2-on
Eine Lösung von 17 g [5-Phenyl-3 -(2 -isopropyl- amino)pyridyl]-phenylketonimin und 30 ml Triäthylamin in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 85 ml einer 12,56,foigen Phosgenlösung in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Nach Extrahieren mit Benzol, einmaligem Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein sich verfestigendes Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diäthyläther/Pentan (2:1:1) die Titelverbindung vom 145-1480C ergibt.
g) 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetra- hydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-on
Eine Lösung von 5,1 g 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on in 200 ml 95 %igem Äthanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,4 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt.
Das Gemisch wird sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Entfernung von Äthanol eingedampft. Nach zweimaligem Extrahieren des Rückstandes mit Methylenchlorid, Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser, Trocknen, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des erhaltenen rohen Feststoffes aus Äthylacetat/Petroläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 158-1610C.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 1. a) 2-t-Butylamino-5-phenylnicotinonitril; Smp. 72-750C (Umkristallisaton aus Petroläther) b) [5 -Phenyl-3 -(2-t-butylamino) pyridylj-phenylketonimin c) 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3 -dlpyrimidin-2-on d) 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2,3,4-tetra- hydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on 2. a) 6-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril;
; Smp. 78-800C b) [6-Phenyl-3-(2-isopropylamino) pyridyl] -phenylketonimin c) 1 -Isopropyl-4,7-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on d) 1-Isopropyl-4,7-diphenyl- 1,2,3,4-tetra- hydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on 3. a) 5-(3',4'-Dimethoxyphenyl) 2-isopropylaminonicotinonitril; Smp. 102-1060C (Umkristallisation aus Äthanol/Pentan) b) [5-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-3 -(2-iso- propylamino)pyridyl] phenylketonimin c) 1-Isopropyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxy phenyl)-I ,2-dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on d) 1-Isopropyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 4.a) 5-p-Chlorphenyl-2-isopropylaminonicotinonitril;
; Smp. 119-1230C, (Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan (2:1)) b) [5-p-Chlorphenyl-2-(2-isopropyl- amino)pyridyl]-phenylketonimin c) 1-Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl- 1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on d)l -Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl- 1,2,3 ,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 5. a) 5-Phenyl-2-methylaminonicotinonitril b) [5-Phenyl-3-(2-methylamino) pyridyliphenylketonimin c) 1-Methyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on d) 1-Methyl-4,6-diphenyl- 1,2,3,4-tetra- hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
The invention relates to a process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydropyrido- [2,3-d] pyrimidin-2-ones of the formula I,
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where R is alkyl with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 36 carbon atoms, allyl, methallyl or propargyl and R2 is phenyl or substituted phenyl of the formula II,
EMI1.2
where Y is fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms and Y1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, and R is a radical of the formula IIa,
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denotes in which Z and Zl are identical or different and each denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkoxy having 1-3 carbon atoms.
The inventive method is characterized in that compounds of the formula Ia,
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wherein R, Rl and R2 have the above meanings, reduced in an inert organic solvent.
The organic solvent used for the process according to the invention is suitably a lower alkanol, such as methanol or, preferably, methanol, or a cyclic ether, such as tetrahydrofuran. Optionally, additional solvents can be used, such as methylene chloride, chloroform or water. The reduction can be carried out, for example, by means of borohydride, preferably an alkali borohydride such as sodium borohydride, with lithium aluminum hydride or catalytically in the presence of Raney nickel, platinum or palladium. If, however, one would like to prepare compounds of the formula I in which R1 is an unsaturated radical, the reducing agent should be an alkali borohydride which reduces the double bond of the ring but does not affect the unsaturated radical R1.
In general, the reaction can be carried out, for example, at temperatures between -20 and + 80.degree. When using borohydride, the reduction is expediently carried out at temperatures between 10 and 80 ° C., preferably 20 and 40 ° C. For reduction with lithium aluminum hydride, it is expedient to work at temperatures between -20 and + 80 ° C, preferably 15 and 70 ° C. Usually about one equivalent of lithium aluminum hydride is used. The catalytic hydrogenation is expediently carried out at temperatures between 15 and 60 ° C, preferably 20 and 50 ° C. The hydrogen pressure can conveniently be between 1 and 10 atmospheres, and palladium is preferably used as the catalyst.
The compounds of the formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The 1,2-dihydropyrido- [2,3-d] pyrimidin-2-ones of the formula Ia used as starting materials can be prepared by adding compounds of the formula III
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wherein R, R1 and R2 have the above meanings, cyclized with the carboxylic acid derivatives 1) phosgene, 2) Cl-2 alkyl chlorocarbonate, 3) C1-5 alkyl carbamate, or 4) 1'-carbonyldiimidazole, with the condition that one for the preparation of compounds of the formula Ia, in which Rl represents tertiary alkyl bonded directly to the ring nitrogen atom via the tertiary carbon atom, the cyclization with phosgene or 1,1:
: Carbonyldiimidazole makes, and when cyclization with Ci-s alkyl carbamate works at temperatures of over 140oC.
Variant (1) of this process is expediently carried out at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably between 10 and 30 ° C. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, conveniently an aromatic solvent such as toluene, xylene or preferably benzene. The molar ratio of phosgene to the compound of the formula III is not particularly critical, but it is preferred to use a substantial excess of phosgene. The process is optionally carried out in the presence of an acid binder, for example an inorganic base such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary amine such as pyridine or a trialkylamine, preferably triethylamine.
Variant (2) of the process, according to which a compound of the formula III is reacted with methyl chlorocarbonate or, preferably, ethyl chlorocarbonate, is expediently carried out at temperatures between 30 and 150 ° C., preferably 60 and 100 ° C. You can work in the presence of an inert organic solvent, conveniently an aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene or preferably benzene. Dioxane is also suitable as a solvent. The molar ratio of the chlorocarbonate to the compound of the formula III is not particularly critical, but it is preferred to work with a substantial excess of chlorocarbonate. The reaction time can be between 0.5 and 10 hours, and it is usually 1-4 hours.
The cyclization with chlorocarbonate can optionally be carried out in the presence of an acid binder, for example an inorganic base such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary amine such as pyridine or a trialkylamine, preferably triethylamine.
Variant (3) of the process is expediently carried out at temperatures between 140 and 2000C, preferably 160 and 1800C. The molar ratio of the carbamate to the compound of formula III is not critical. Under preferred conditions, a substantial excess of carbamate is used, which at the same time serves as the preferred solvent for the reaction. Other suitable high-boiling inert organic solvents can optionally or additionally be used. Urethane, in particular, is used as the carbamate. The reaction time can be, for example, between 0.5 and 10 hours, and it is normally 1-4 hours. The cyclization with the carbamate is expediently carried out in the presence of a Lewis acid as the reaction catalyst.
The Lewis acid is preferably used in amounts between about 5 and 20%, based on the weight of the compound of the formula III in the reaction mixture. Zinc chloride is preferably used as the catalyst.
Variant (4) of the process can be carried out, for example, at room temperature or at an elevated temperature of up to 120 ° C., for example 60-90 ° C. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, conveniently an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or a cyclic ether such as tetrahydrofuran. The molar ratio of 1,1'-carbonyldiimidazole to the compound of the formula III is not particularly critical, but an excess of 1,1'-carbonyldiimidazole is preferably used.
The compounds of the formula Ia are preferably prepared according to variant (1).
The 2-aminopyridylphenylketonimines of the formula III can be prepared by adding 2-aminonicotinotrils of the formula IV,
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wherein R and R1 have the above meaning with organometallic compounds of the formula V,
R2Q V where R2 has the above meaning and Q is lithium or the group -MgX, where X is chlorine, bromine or iodine, and the reaction products are hydrolyzed in a manner known per se in a neutral or alkaline manner.
The reaction of compounds of the formula IV with compounds of the formula V is preferably carried out in an inert organic solvent, for example an acyclic or cyclic ether, such as diethyl ether. Dioxane and tetrahydrofuran, preferably a cyclic ether.
The reaction can be carried out, for example, at temperatures between 20 and 100 ° C., preferably 40 and 80 ° C. In general, an aryl magnesium bromide is used as the compound of the formula V. However, if compounds of the formula III are to be prepared in which R is in the 4 or position 6 of the ring is alkyl or phenyl, the compound of the formula V is preferably a lithium aryl, the reaction time preferably being limited to a relatively short period of time of about 315 minutes, in particular 5-12 minutes, and the reaction being expedient is started at about room temperature The subsequent hydrolysis can generally be carried out by neutral or alkaline hydrolysis in a manner known per se.
The compounds of the formula III can be isolated and purified in a manner known per se.
The 2-aminonicotinonitriles of the formula IV used as starting materials can be prepared by adding p) 2-chloro- or 2-bromonicotinonitriles of the formula VI,
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in which R has the above meaning and X 'stands for chlorine or bromine, with organic amines of the formula VII, R, NH2 VII in which R has the above meaning, reacts, or q) 2-aminonicotinonitriles of the formula VIII,
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in which R has the above meaning, with organic halides of the formula IX R1X IX in which Rl and X have the above meaning, reacts, or r) 2-amino-3-chloro- or bromopyridines of the formula X,
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wherein R, Rl and X 'have the above meaning, reacts with copper icyanide in an inert organic solvent and decomposes the copper complex obtained.
Process p) represents a customary exchange reaction and is expediently carried out at an elevated temperature, in particular at 100-1500C. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, although normally an excess of compounds of formula IV is simply used as the solvent.
The process q) is expediently carried out at an elevated temperature, preferably at 60-1500C, in particular at 80
1300C. It is expedient to work in an inert organic solvent, such as benzene, dioxane or toluene. Optionally, an excess of compounds of the formula IX can also be used as a solvent medium. In this case, the process can also be carried out under pressure, if this is necessary in order to keep the compound of the formula IX in the liquid state at the selected temperature conditions. It is preferred to work in the presence of an acid-binding agent, for example an inorganic base such as an alkali hydroxide, a tertiary amine, or preferably an inorganic carbonate such as an alkali carbonate, for example sodium or potassium carbonate.
Customary techniques for the alkylation of amines can also be used in order to make process q) particularly advantageous. For example, the amino group can be tosylated before the reaction with the compound of the formula IX and the tosyl group can be split off after this reaction. However, a direct reaction between the compounds of the formulas VIII and IX is preferred if the desired amino substituent is a branched alkyl.
In process r) the reaction with copper (I) cyanide is expediently carried out at an elevated temperature, for example between about 60 and 200 ° C., preferably 80 ° to 180 ° C., in particular at the reflux temperature of the reaction mixture. As stated, the process is carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents are those which boil within the preferred temperature range, such as dimethylformamide, or preferably dimethylacetamide. The molar ratio of copper-I-cyanide to the compound of the formula X is not particularly critical. It is expedient to work with the stoichiometrically required amount or a slight excess of copper (I) cyanide. The conversion time can be about 1-20 hours.
A bromine-substituted compound is preferably used as the compound of the formula X. The copper complex formed can be decomposed in a manner known per se.
The compounds of the formula IV can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula VI are either known or can be prepared by processes described in the literature. (Org. Synth., Anthology IV, pages 166 and 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; and J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). The compounds of the formula VI in which R is a phenyl in position 4 or 6 of the ring are preferably prepared by reacting the corresponding 3-cyanopyridine with phosphorus oxychloride or oxybromide in the absence of large amounts of phosphorus pentachloride or phosphorus pentabromide, such as this is explained in more detail in Example 1.
The starting materials of the formula VIII used for process q) can be obtained by reacting compounds of the formula VI with ammonia.
The process is expediently carried out at temperatures between 10 and 50 ° C., preferably 20 and 30 ° C. It is advisable to work in an inert organic solvent, for example a lower alkanol such as ethanol.
The compounds of the formula VIII can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula X used as starting materials for process r) can be prepared by a) compounds of the formula XI.
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in which R and X 'have the above meanings, alkylated, or ss) compounds of the formula XII.
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where R and Rt have the above meaning, reacts with chlorine or bromine.
The process is expediently carried out using conventional procedures for the alkylation of amino radicals, for example by tosylation, alkylation and detosylation, or by direct alkylation and subsequent separation of undesired by-products in a manner known per se. If the substituent Rl in the compounds of the formula X is branched-chain, where the branching occurs on the carbon atom bonded to the nitrogen atom, direct alkylation at temperatures between about 60 and 120 ° C. is preferred. Of course, the term alkylation mentioned in process a) relates to simple alkylation, cycloalkylation, allylation, methallylation and propargylation. Suitable alkylating agents are known to the person skilled in the art.
The compounds of the formula XI are either known or can be prepared in a manner known per se. (Rec. Trav. Chim.
76: 647-656 (1957).
The process ss) represents a halogenation known per se (E. & F. Berliner, JACS 71, 1195-1220 (1949). It is preferably carried out at temperatures between 0 and 200 ° C. and in an acidic, aqueous medium Under acidic conditions, a strong acid, for example sulfuric acid, is preferably used.
The compounds of the formula XII are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula X can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula I are valuable pharmaceuticals. In particular, they have an anti-inflammatory effect.
A suitable daily dose is about 35-1,000 mg, preferably administered in several partial amounts between about 9 and 500 mg, 2 to 4 times a day or in sustained-release form.
The compounds of the formula I can optionally be processed with pharmaceutically acceptable carriers and other conventional additives and administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions or solutions.
A suitable tablet contains, for example, 50% by weight of a compound of the formula I, such as 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one , 2% by weight of tragacanth, 39.5% by weight of lactose, 5% by weight of corn starch, 3% by weight of talc and 0.5% by weight of magnesium stearate.
example 1
1 -Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido- [2,3-d] pyrimidin-2-one a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
810 g of dimethylformamide are added dropwise to 1380 g of phosphorus oxychloride over a period of 1.5 hours, the temperature being kept below 30 ° C. by cooling with ice. 404 g of phenylacetic acid in 292 g of dimethylformamide are added to the mixture over the course of one hour. The mixture is then slowly heated to 70-750 ° C. and this temperature is maintained for 16 hours. The mixture is then cooled, poured onto 10 kg of ice, and 4 kg of potassium carbonate are added with external cooling. 2 l of benzene are then added and the mixture is refluxed for 12 hours.
It is then cooled, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 2 l of benzene. The combined organic phases are washed with water and distilled under high vacuum (0.005-0.05 mg Hg) at 120-1600 ° C., an oil of the title compound being obtained.
b) 3-cyano-5-phenyl-2- (1H) -pyridone
A solution of sodium methoxide prepared from a mixture of 35 g of sodium in 800 ml of methanol is mixed with a solution of 64 g of 2-cyanoacetamide and 133 g of 2-phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml of methanol while stirring. The mixture is refluxed for 4 hours and cooled, whereupon the precipitate obtained is filtered off, washed with ethanol, dissolved in hot water and the solution acidified. After filtering off the precipitate formed and washing with water, the title compound is obtained with a melting point of 234-237 C.
c) 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile
A solution of 105 g of 3-cyano-5-phenyl-2 (1H) -pyridone in 210 ml of phosphorus oxychloride is mixed with 110 g of phosphorus pentachloride and the resulting mixture is refluxed for 48 hours. The phosphorus oxychloride is evaporated and the residue is treated with a large amount of ice and made alkaline with 50% sodium hydroxide solution in order to destroy excess phosphorus pentachloride and some phosphorus oxychloride. The yellowish precipitate formed is filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is extracted with water, dried and evaporated in vacuo to give the title compound with a melting point of 139-1430C.
d) 5-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile [method p)]
A solution of 15 g of 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile in 60 ml of isopropylamine is kept at 130-1400 ° C. in an autoclave for 4 hours. The mixture is cooled, transferred to a flask using chloroform and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 250 ml of chloroform, extracted twice with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of pentane and the solution is kept at 0OC overnight to crystallize out, the title compound having a melting point of 78-80.degree.
e) [5-Phenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone imine
A solution of 13 g of 5-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile in 100 ml of tetrahydrofuran is added at room temperature to a phenylmagnesium bromide solution in tetrahydrofuran which has been prepared from 4.0 g of magnesium and 27 g of bromobenzene in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 7 hours, cooled and poured into 500 ml of water. It is then evaporated in vacuo to remove tetrahydrofuran, the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride, whereupon the organic extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain the title compound as a crude liquid.
f) 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] -pyrimidin-2-one
A solution of 17 g of [5-phenyl-3 - (2-isopropyl-amino) pyridyl] -phenylketonimine and 30 ml of triethylamine in 200 ml of benzene is added dropwise with 85 ml of a 12.56, subsequent phosgene solution in benzene while cooling with ice. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then poured into water and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. After extraction with benzene, washing the extract once with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, a solidifying crude product is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate / diethyl ether / pentane (2: 1: 1), gives the title compound of 145-1480C.
g) 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido- [2,3-d] pyrimidin-2-one
A solution of 5.1 g of 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1, 2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one in 200 ml of 95% ethanol is stirred at room temperature with 2 , 4 g of sodium borohydride added in portions.
The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, 200 ml of water are added and the mixture is evaporated in vacuo to remove the ethanol. After extracting the residue twice with methylene chloride, washing the combined extracts with water, drying, evaporating in vacuo and recrystallizing the resulting crude solid from ethyl acetate / petroleum ether, the title compound of melting point 158-1610C is obtained.
Example 2
In a manner analogous to Example 1 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following compounds are obtained: 1. a) 2-t-Butylamino-5-phenylnicotinonitrile; M.p. 72-750C (recrystallization from petroleum ether) b) [5-phenyl-3 - (2-t-butylamino) pyridylj-phenyl ketoneimine c) 1-t-butyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3 -dlpyrimidin-2-one d) 1-t-Butyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one 2. a ) 6-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile;
; M.p. 78-800C b) [6-phenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenylketoneimine c) 1-isopropyl-4,7-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidine -2-one d) 1-Isopropyl-4,7-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -d] pyrimidin-2-one 3. a) 5- (3 ', 4 '-Dimethoxyphenyl) 2-isopropylaminonicotinonitrile; M.p. 102-1060C (recrystallization from ethanol / pentane) b) [5- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -3 - (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone imine c) 1-isopropyl-4-phenyl-6 - (3 ', 4'-dimethoxy phenyl) -I, 2-dihydropyrido [2,3 -d] pyrimidin-2-one d) 1-isopropyl-4-phenyl-6- (3', 4'-dimethoxyphenyl) 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one 4.a) 5-p-chlorophenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile;
; Mp. 119-1230C, (recrystallization from methylene chloride / pentane (2: 1)) b) [5-p-chlorophenyl-2- (2-isopropyl-amino) pyridyl] -phenylketonimine c) 1-isopropyl-6-p- chlorophenyl-4-phenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one d) 1 -Isopropyl-6-p -chlorophenyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2 , 3-d] pyrimidin-2-one 5. a) 5-phenyl-2-methylaminonicotinonitrile b) [5-phenyl-3- (2-methylamino) pyridyliphenylketonimine c) 1-methyl-4,6-diphenyl-1, 2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one d) 1-methyl-4,6-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one