Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1fl)-chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4 - Dihydro - 4 - phenyl- 2(1H) - chinazolinonen der Formel I,
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worin jeder der Reste R, welche gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einer der Reste R für Wasserstoff steht und der andere Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (ss-Di-(C1 bis C4)-alkylamino-(C1 bis C4)-alkyl ist und R5 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H) -chinazolinone der Formel III,
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worin Q Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch, falls man eine Verbindung der Formel I herstellen möchte, bei der einer der Reste R Wasserstoff sein soll, Q dann nur Wasserstoff bedeutet, und Rl, R2 und R3 obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden der Formel IV,
R'X IV worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkyliert.
Das Verfahren ist eine bekannte Alkylierungsreaktion. Zweckmässigerweise arbeitet man dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 200 und 1500C, vorzugsweise 500 und 100 C.
Die Umsetzung sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei die anorganischen Basen, insbesondere die Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, bevorzugt werden. In den meisten Fällen kann das Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV mit Vorteil im Überschuss als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt werden. Andere organische Lösungsmittel lassen sich ebenfalls verwenden, wie Dioxan, Benzol oder Toluol.
Die Verfahrensbedingungen lassen sich variieren, so dass man zu Verbindungen kommt, bei denen der Benzolring des Chinazolinons entweder durch N-Alkylamino- oder Dialkylamino substituiert ist. Zur Herstellung von N-AIkylaminoderivaten sind die Reaktionszeiten im allgemeinen kürzer. Längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen begünstigen die Bildung der Dialkylaminoderivate. Die für die Alkylierung von Aminen mittels Alkyl halogeniden üblichen Arbeitsweisen können für das Verfahren ebenfalls miit Vorteil angewendet werden. So kann man beispielsweise die Aminogruppe von Verbindungen der Formel III vor der Alkylierung tosylieren, wobei sich dann nach der Alkylierung eine Detosylierung anschliesst, so dass man zu Verbindungen gelangt, bei denen einer der Substituenten R für Wasserstoff steht.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel ma,
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worin Q, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel V,
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worin Q, R, und R3 obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel mb,
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in der Q, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R5, für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder < ss-Di- -(C1 bis C4)-alkylamino-(C1 bis C4)-alkyl steht, Verbin dungen der Formel VI,
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worin Q, R1 und R3 obige Bedeutung haben und M für Alkali steht,
mit Verbindungen der Formel VII, R2'X VII in der R2, und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt
Die Reduktion gemäss Verfahren a) erfolgt beispiels weise mit Borhydrid, vorzugsweise Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, vorzugsweise 150 und 300C. Als organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol oder vorzugsweise Äthanol. Gegebenenfalls können zusätzlich noch weitere Lösungsmittel verwendet werden, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser.
Das für das Verfahren b) verwendete Alkalisalz der Formel VI kann man herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel ma mit jedem zur Herstellung solcher Alkalisalze üblichen Mittel, z.B. mit Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, oder Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natrtumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid. Die Bildung des Metallsalzes erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und l000C, vorzugsweise 200 und 600C. Die Reaktion lässt sich in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführen. Vorzugsweise verwendet man dabei solche Lösungsmittel, die ebenfalls zur Durchführung der nachfolgenden Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII bevorzugt sind.
Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Dirnethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, wobei Dimethylacetamid besonders bavorzugt wird.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb gemäss Verfahren b) erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 1000C, vorzugsweise 150 und 600C. Natrium- oder Kaliumsalze werden bevorzugt verwendet.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI und deren nachfolgende Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII wird mit Vorteil in dem gleichen Reaktionssystem ohne zwischenzeitliche Isolierung der Verbindungen der Formel VI durchgeführt, und man geht daher vorzugsweise so vor, dass man die Verbindung der Formel VII einfach dem aus der Herstellung von Verbindungen der Formel VI resultierenden Reaktionsgemisch zu setzt.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel V kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII,
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worin R1 und R3 obige Bedeutung haben, reduziert, wobei man Verbindungen der Formel IX,
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worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, erhält, und die Verbindungen der Formel IX zur Herstellung der Alkylderivate gegebenenfalls alkyliert.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel VIII erfolgt nach einem für die Reduktion einer Arylnitroverbindung zu einem Arylamin üblichen Verfahren, wobei man ein geeignetes Metall, wie Eisen, und eine geeignete Säure, wie Salzsäure, verwendet. Man kann hierfür ein entsprechendes Lösungsmittel verwenden, wie Äthanol, und das Reaktionsgemisch dabei zu Rückfluss erhitzen. Die optimale Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII lässt sich in analoger Weise erreichen, wie diejenige der Verbindungen der Formel III.
Die Ausgangsprodukte der Formel VIII können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel X,
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worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen cyclisiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise 100 und 300 C, durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der Formel X ist nicht kritisch. Nach der bevorzugten Verfahrensweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen verwendet, um so bessere Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen.
Die Ausgangsprodukte der Formel X lassen sich herstellen durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons mit Ammoniak, wobei man zweckmässigerweise in einem verschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 1000 und 2000C, vorzugsweise 1100 und 1500C. Mit Vorteil verwendet man als Katalysator eine Lewis-Säure, wie Zinkchlorid. Es ist zweckmässig, die Reaktion unter Verwendung von Ammoniak als Lösungsmittel durchzuführen oder unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie Dioxan, wobei man das gewünschte Produkt nach üblichen Verfahren gewinnen kann.
Nach einem anderen geeigneten Verfahren wird ein entsprechend substituiertes Anthranilonitril tosyliert, alkyliert und detosyliert, wobei man das dabei erhaltene 2-Aminobenzonitril dann mit einer Phenylgrignard-Verbindung oder Phenyllithiumverbindung umsetzt und das Reaktionsgemisch schliesslich in bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel X aufarbeitet.
Die oben erwähnten entsprechenden o-Aminobenzophenone sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Sie werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 5-Nitro-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (R1NH2) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid.
Die Verbindungen der Formel I haben ein basisches Stickstoffatom und können je nach den Erfordernissen als Säureadditionssalze hergestellt und als solche isoliert werden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden freien Basen hergestellt werden. Umgekel1rt lassen sich natürlich auch die freien Basen in bekannter Weise aus den Salzen gewinnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenen induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform. Die Verbindungen der Formel I, welche in Stellung 3 ess-Di- alkylaminoalkyl aufweisen, wirken ferner antipyretisch und mit Ausnahme der Verbindungen, deren Benzolring eine Alkylaminogruppe aufweist, auch analgetisch, so dass sie sich als Antipyretika bzw. Analgetika eignen.
Die täglich zu verabreichenden Dosen entsprechen dabei den oben angegebenen Werten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw enthalten.
Falls R, Y oder Y1 bei den Verbindungen der Formel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispiel I -Iso propyl -4- phenyl-6-iso pro pyläthylam ino-3 ,4- dihydro-2(lH) -chinazolln on a) 2-lsopropylamino-5-nitrobenzo phenon
Ein Gemisch aus 100 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, 5 g Kupferpulver, 100 ml Isopropylamin, 5 g Kupfer-I chloridpulver und 100 ml absolutem Alkohol wird über Nacht unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und der Filtert kuchen mit Methylenchlorid extrahiert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das 2-Isopropylamçino-5- -nitrobenzophenon vom Smp. 155-1560C.
b) I -lsopropyl-4- phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 100 g 2-Isopropylamino-5-nitroben- zophenon, 200 g Urethan und 15 g Zinkchlorid wird unter Rühren während 4 Stunden auf 180-2000C erhitzt, wobei man jeweils nach der ersten, zweiten und dritten Stunde weitere 50 g Urethan und 2 g Zinkchlorid zusetzt. Die heisse Schmelze wird unter Rühren in 10% Methanol enthaltendes Chloroform eingegossen, wobei man unlösliche Kristalle erhält. Das Gemisch wird filtriert, eingeengt, kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das l-Isopropyl-4-phenyl-6- -nitro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 185-1880C erhält.
c) I -lsopro pyl -4 phenyl-6-amino-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 58 g l4sopropyl-4-phenyl-6-nitro- -2(1H)-chinazolinon in 1,2 Liter heissem Alkohol wird mit 400 ml Wasser und 80 g Eisenspänen unter Rühren versetzt. Das entstandene heisse Gemisch wird während 1% Stunden tropfenweise mit einem Gemisch aus 400 ml Alkohol, 100 ml Wasser und 20 ml 2N Salzsäure versetzt. Hierauf erhitzt man 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss, wobei sich das Gemisch braun verfärbt. Man filtriert durch Celit und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der braune Rückstand wird zwischen Äthylacetat / 2N Salzsäure verteilt und die organischen Phasen dreimal mit 500 ml 2N Salzsäure ausgeschüttelt. Die Äthylacetatphase wird eingeengt, wobei man einen gelben Feststoff als Nebenprodukt erhält.
Die vereinigten wässrig-sauren Phasen werden mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, mit Methylendichlorid extrahiert, eingedampft und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das l-Isopropyl-4-phenyl-6-amino-2(1H)-chinazoli- non vom Smp. 248-2500C erhält.
d) I-lsopropyl-4-phenyl-6-acetamido-2(1H)- -chinazoZinon
10 g 1-Isopropyl-4-phenyl-6-amino-2(1H)-chinazoli- non werden in 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die klare gelbe Lösung wird 3 Stunden auf 70-800C erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat erhält man das 1-Isopropyl-4-phenyl-6-acet- amido-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 282-2840C.
e) I-lsopropyl-4-phenyl-6-ithylamino-3,4-dShydro- -2(IH)-chinazolinon
3 g Lithiumaluminiumhydridpulver werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren während 30 Minuten mit einem Brei aus 10 g 1-Iso propyl -4 - phenyl -6- acetamido - 2(lH) - chinazolinon in 300 ml warmem Tetrahydrofuran versetzt. Während der Zugabe kommt es zum Schäumen und einer leicht exothermen Reaktion. Das Gemisch wird dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man es über Nacht stehenlässt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von 50 ml 6N Salzsäure unter Kühlung zersetzt.
Man trennt das erhaltene Gemisch durch Filtration und engt das Filtrat zur Entfernung des organischen Lösungsmittels -ein. Das erhaltene wässrig-ölige Gemisch wird mit verdünnter wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt, dann mit Äthylacetat extrahiert und zu einem amorphen Rohprodukt eingedampft, das chromatographisch mittels Filtration durch eine kurze Aluminiumoxidsäule (d= 10 cm.
1=5-7 cm) gereinigt wird. Als Eluiermittel verwendet man ein 1:1-Gemisch aus Benzol und Chloroform in Fraktionen von je 100 ml. Hierbei erhält man das l-Iso propyl - 4 - phenyl - 6-äthylamino-3,4 - dihydro-2(1H)-chin azolinon in Form eines gelben Öles. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2350C unter Zersetzung.
f) I-lsopropyl-4-phenyl-6-isopropyläthylazzino-3,4- wdihydro-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 100 mg 1-Isopropyl-4-phenyl-6- äthylamino-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon, 100 mg Natriumcarbonat und 2 ml Isopropyljodid wird unter Rühren und Rückfluss während 6 Stunden erhitzt. Die anorganischen Feststoffe werden abfiltriert, worauf man das Filtrat einengt und aus Äther umkristallisiert Das dabei erhaltene 1 -Isopropyl-4-phenyl-6-isopropyläthylami- no-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon schmilzt bei 1531550C.