Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds, welches ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln, wie Thiamphenicol und dergleichen, darstellt.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds beschrieben worden. Unter diesen Verfahren seien folgende erwähnt: (1) Die Reduktion des p-Methylsulfonyl-benzoe säurenitrils zum entsprechenden Aldehyd (J. Chem. Soc., 1945, 639); (2) die Oxydation des Methyl-p-tolylsul- fons mittels Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Diacetats und anschliessende Hydrolyse desselben (Japan. Auslegeschrift Nr. 3073/1951); (3) die Oxydation des Methyl-ptolylsulfons mit Mangansulfat in verdünnter Schwefelsäure (Japan. Auslegeschrift Nr. 2628/1954); (4) die Umsetzung des p-Methylsulfonylbenzylbromids mit Hexamethylentetramin in Chloroform unter Bildung des entsprechenden Hexamethylentetraminsalzes und anschliessende Hydrolyse dieses Salzes in wässriger Essigsäure (J. Chem.
Soc., 1962, 1425) und a. m. Allerdings bieten diese früheren Verfahren jeweils gewisse Schwierigkeiten bei der Herstellung der Verbindung in industriellem Massstabe; beispielsweise werden die Ausgangsprodukte nicht leicht verwendet, oder es werden relativ teure Lösungsmittel oder heikle Oxydationsmittel benötigt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es also, ein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, dass man p-Methylsulfonylbenzaldehyd auf leichtem und wirtschaftlichem Weg und in hoher Ausbeute herstellen kann, indem man Methylp-tolylsulfon mit Brom bei einer Temperatur von 100 bis 2000 C behandelt und das erhaltene, bisher nicht bekannte p-Methylsulfonyl-benzalbromid einer Hydrolyse unterwirft.
Im folgenden Reaktionsschema entspricht die neue Verbindung der mittleren Formel:
EMI1.1
Das Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden:
Man lässt mindestens 2 Mole wasserfreies Brom langsam zu 1 Mol geschmolzenem Methyl-p-tolyl-sulfon in einem Reaktionsgefäss bei einer Temperatur von 100 bis 2000 C, vorzugsweise zwischen 140 und 1900 C, zutropfen; die Geschwindigkeit der Bromzufuhr wird so geregelt, dass unreagiertes Brom gerade noch aus dem Reaktionsgefäss hinausfliesst. Obschon es nicht unbedingt notwendig ist, die Reaktion unter Belichtung durchzuführen, kann ihre Geschwindigkeit dadurch jedoch merklich gesteigert werden.
Das entstandene p-Methylsulfonyl-benzalbromid kann in guter Ausbeute in Form von weissen Kristallen dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsprodukt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, Essigsäureäthylester, Chloroform und dergleichen, löst, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle entfärbt, die entfärbte Lösung mit Eis abkühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und gewünschtenfalls mit einem Gemisch (9 : 1) von Petrol äther und Alkohol wäscht und die Kristalle trocknet.
Bei der erwähnten Bromierung ist die Bildung von mono- und tri-bromierten Verbindungen unumgänglich, aber diese sind unerheblich bei der Herstellung des gewünschten Aldehyds.
Anschliessend wird das erhaltene p-Methylsulfonylbenzalbromid nach vorhergehender oder ohne Reini gung hydrolysiert. Zur Hydrolyse wird dann eine Suspension des Bromids in einem wässrigen Medium während mehrerer Stunden unter Rühren erhitzt, beispielsweise während 5 bis l0 Stunden bei 1000 C. Während der Reaktion bildet sich aus der Suspension eine homogene Lösung. Die Temperatur der Hydrolyse ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen 30 und 1000 C. Darauf kann die Reaktion durch Zugabe einer kleinen Menge Antischaummittel, wie z. B. Butylalkohol, Amylalkohol, Octylalkohol und dergleichen, in ruhigem Verlauf weitergeführt werden.
Nach Abschluss der Reaktion wird das p-Methylsulfonyl-benzaldehyd in guter Ausbeute isoliert, indem man die Lösung mit Eis abkühlt, die weissen Kristalle abfiltriert und zuerst mit einer verdünnten wässrigen alkalischen Lösung und dann mit Wasser wäscht und die Kristalle trocknet.
Als zur Hydrolyse geeignetes Medium verwendet man z. B. reines Wasser oder ein saures, alkalisches oder ein Alkalisalz enthaltendes Medium, wie es zur Hydrolyse von Halogenverbindungen üblich ist. Die Verwendung einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen, erweist sich zur Steigerung der Hydrolysegeschwindigkeit als besonders vorteilhaft.
Schmelzpunkt und IR-Absorptionsspektrum des p Methylsulfonyl-benzaldehyds sind mit diesbezüglichen Angaben aus der Literatur und mit den an einem Vergleichspräparat ermittelten Daten restlos identisch; eine weitere Reinigung der Verbindung ist daher unnötig.
Die folgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erläutern.
Beispiel I
A. 170 g Methyl-p-tolylsulfon werden unter Rühren auf 180 bis 1850 C erhitzt und es werden 108 ml wasserfreies Brom während 250 Min. und bei derselben Temperatur unter Belichtung mit einer Wolframfadenlampe von 200 Watt unter die Oberfläche der Flüssigkeit tropfenweise eingefühnt. Das erhaltene dunkelbraune Reaktionsprodukt wird in 1 Liter heissem Essigsäure äthylester gelöst und die Lösung mit Aktivkohle entfernt und darauf mit Eis gekühlt, wobei sich 270 g rohes p-Methylsulfonylbenzalbromid in Form von wei ssen Kristallen vom Schmelzpunkt 1350 C ausscheiden.
Nach Umkristallisieren einer Probe aus Äthanol weisen die Kristalle einen Schmelzpunkt von 136 bis 1370 C auf.
Elementaranalyse für CgHeBr2oss
Ber.: C 29,27 % H 2,44 % Br 48,78 %
Gef.: C 29,11 S H2,56% Bs48,65%
B. 131 g Bromid aus der oben beschriebenen Reaktionsstufe werden in 1,6 Liter 20 % iger wässriger Schwefelsäure suspendiert und die Suspension während 5 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, die ausgeschiedenen weissen Kristalle abfiltriert und zuerst mit einer kalten 2 % igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 66,4 g p-Methylsulfonyl-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1580 C.
Beispiel 2
A. 170 g Methyl-ptolylsulfon werden unter Rühren auf 170 bis 1750 C erhitzt und es werden 180 ml wasserfreies Brom bei derselben Temperatur innerhalb von 280 Min. unter Belichtung mit einer Wolframfadenlampe von 200 Watt tropfenweise zugegeben. Man behandelt das erhaltene Reaktionsgemisch auf derselben Weise wie in Beispiel 1A beschrieben und erhält 292 g rohes kristallisiertes p - Methylsulfonyl - benzalbromid vom Schmelzpunkt 1320 C.
B. 131 g des gemäss Reaktionsstufe A erhaltenen Bromid werden in 1,8 Liter Wasser suspendiert und die Suspension während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man behandelt die entstandene Lösung in derselben Weise wie in Beispiel 1B beschriebeft und erhält 64,5 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1570 C in Form von weissen Kristallen.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 131 g p-Methylsulfonyl-benzalbromid (hergestellt nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1A beschrieben), 800 ml Wasser und 400 ml konz. Salzsäure wird während 270 Min. unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man behandelt das erhaltene Gemisch in derselben Weise wie in Beispiel 1B beschrieben und erhält 65,6 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1570 C in Form von weissen Kristallen.