DE1545690A1

DE1545690A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen und Phthalazonen

Info

Publication number: DE1545690A1
Application number: DE19651545690
Authority: DE
Inventors: Fuhrer Dipl-Chem Walter
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-07-19
Publication date: 1969-08-07
Also published as: GB1064303A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BAS EL (SCHWEIZ)

Case 5500/1+2 Deutschland

Neues Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen und Phthalazonen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen und Phthalazonen.

Es ist bekannt, Phthalazin durch Hydrolyse von Tetrabrom-o-xylol in wässriger oder alkoholischer Lösung und anschliessender Umsetzung mit Hydrazin zu gewinnen. Da

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lie Bromierung von o-Xylol technisch wesentlich schwieriger durchführbar ist als die Chlorierung, wäre ein Verfahren ausgehend von Tetrachlor-o-xylol vorzuziehen. Solche Verfahren sind bekannt; liefern aber in den bisher verwendeten Lösungsmitteln (Wasser und Alkohol) nur Ausbeuten von weniger als 70 %, die die Hydrolyse nur sehr langsam erfolgt und sich harzige Nebenprodukte bilden.

Phthaläzon wurde üblicherweise durch Umsetzung von Phthalaldehydsaure mit*Hydrazin in alkalischer Lösung gewonnen. Die Phthalaldehydsaure wird ihrerseits aus Phthalimid über das Phthalid und J)-BvOmphthalid oder durch Oxydation von Naphthalin gewonnen.

Das erfindungsgeraäSiS·': Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man α,α,α¹,α'-Tetrachlor-o-xylole oder α,α,α,α',α'-Pentachlor-o-xylole oder Gemische.dieser Verbindungen mit Hydrazinsulfat in konzentrierter Schwefelsäure umsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Phthalazine und/ oder Phthalazone isoliert.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nun möglich, Phthalazine in guter Ausbeute (80-96 %) aus Tetra-3hlor-o-xylolen bzw. Phthalazone direkt aus den leicht zugänglichen Pentachlor-o-xylolen zu erhalten.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass ein bei der Chlorierung von o-Xylol anfallendes Gemisch von Penta- und Tetrachlor-o-

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xylol ohne vorherige Trennung direkt der Reaktion unterworfen werden kann.

Die als Ausgangsstoffe einzusetzenden Tetrachlor- und Pentachlor-o-xylole und entsprechend die Endstoffe können im carbocyclischen aromatischen Kern auch substituiert sein, z.B. durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Vorzugsweise sind sie jedoch unsubstituiert.

■ Die Umsetzung wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man die chlorierten Xylole in ein Gemisch von Hydrazinsulf at und konzentrierter Schwefelsäure einträgt. Zweckmässig verwendet man einen geringen Ueberschuss von Hydrazinsulf at, z.B. 1,1 Mol per 1 Mol chlorierte Xylole.

Beim Arbeiten im grösseren Masstab ist es vorteilhaft, die Hydrazinsulfat-Schwefelsäuremischung gleich zu Beginn auf die Reaktionstemperatur, z.B. 13Ο-15Ο⁰, insbesondere l40° aufzuheizen und dann das chlorierte Xylol in geschmolzener Form zuzudosieren. Die Reaktionsführung ist dadurch besser gewährleistet; insbesondere kann die Salzsäure-Gas-Entwicklung jederzeit unter Kontrolle gehalten werden.

Als konzentrierte Schwefelsäure wird vor allem

Schwefelsäure von über 75$ verwendet. Vorzugsweise verwendet man für die Herstellung von Phthalazin 9O-98#ige (Gewichts-Prozente) Schwefelsäure, bei der Herstellung von Phthalazonen oder von Phthalazinen und Phthalazonen 90-9^%ige Schwefelsäure,

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Die Isolierung der Phthalazine bzw. Phthalazone kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch auf Wasser austrägt. Dabei fällt das Phthalazon aus. Das Phthalazin kann dann nach üblichen Methoden, z.B. durch Extraktion und Destillation und/oder Umkristallisation isoliert und gereinigt werden.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln. So kann man beispielsweise aus den verfahrensgemäss erhaltenen Phthalazinen die in der,,, belgischen Patentschrift,. Nr. ■;646 j$44 ; , ·.' beschriebenen anti parasitär» und anthelrnintlsch· wirksamen-,2- Aralkylphthalaziniumsälze, .· ζ.. Β..

die 2-(2',3',4',5',O¹-Pentachlorbenzyl)-phthalaziniumhalogenide, herstellen, indem man z.B. ein Aralkyl-.. ■ halogenid mit dem Phthalazin umsetzt. Aus den verfahrensgemäss erhaltenen Phthalazonen kann man beispielsweise durch Ueberführung in die entsprechenden 1-Chlor-phthalazine und Umsetzung mit Hydrazin blutdrucksenkende 1-Hydrazinophthalazine erhalten, wie sie z.B. im U.S. Patent Nr. 2,484,029 beschrieben sind.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Be ispiel 1:

In 300 ml (ca. 5 Mol) konz. Schwefelsäure werden 30 ml Wasser und 143 S (1.1.-.MoI) Hydrazin-sulfat eingetragen. Unter Rühren wird auf 60° aufgeheizt. (Dabei wird die Schwefelsäure an HjiärasdlxE-·sulfat gesättigt). Es werden nun 279 g (l Mol) α,α,α,α¹ ,α'-Pentachlor-o-xylol zugesetzt. Unter Rühren wird die Temperatur langsam weiter gesteigert. Es setzt bald lebhafte Salzsäure-Gas-Entwicklung ein. Durch Regelung der Reaktionstemperatur (70 - 100° ) kann diese Gasentwicklung gesteuert werden. Sobald die Gasentwicklung nachlässt, wird stärker erwärmt, am Schluss auf 130⁰ . Diese Temperatur wird eine Stunde gehalten, dann wird gekühlt auf Raumtemperatur und 100 ml Wasser wenden zugetropft. Dadurch wird das überschüssige Hydrazin-sulfat ausgefällt. Nach 15 Minuten wird durch Glafaserfilter filtriert und das Filtrat unter Rühren auf 1.5 It Wasser ausgetragen. Dabei fällt das Phthalazon der Formel

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in voluminöser Form aus. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, filtriert und mit Wasser gründlich nachgewasehen. Trocknung im Vakuum bei 90⁰ ergibt 125 g. (85,5 %

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d.Th.) reines Phthalazon vom B^

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Beispiel 2s

In In 200 ml (3 Mol) kons» Schwefelsäure werden 143 g (l.l Mol) Hydrazin-sulfat eingetragen, unter Rühren wird auf 60 0 aufgeheizt. Bei dieser Temperatur werden 244 g (l Mol) ai&iCtSa'-Tetrachlor-o-xylol zugesetzt. Unter Rühren wird die Temperatur langsam weiter gesteigert. Es setzt bald lebhafte Salzsäure-Oas-Entwicklung ein, Durch Regelung der Reaktionstemperatur (70 - 90° ) wird diese Gasentwicklung gesteuert. Sobald die Gasentwicklung abflaut, wird weiter erhitzt; am Schluss auf 13O⁰C Diese Temperatur wird während einer Stunde gehalten, dann wird gekühlt auf Raumtemperatur und 80 Ml Wasser werden zugetropft (Fällung des überschüssigen Hydrazin-sulfats).

Nach 15 Minuten wird durch ßlasfaserfilter filtriert und das Filtrat auf 2}lt Wasser ausgetragen.

Mit 30 % iger NaOH (ca. 1 It) wird stark alkalisch gestellt (pH>ll), die trübe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.

Das Phthalazin der Formel

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wird nun durch mehrmalige Extraktion mit Methylenchlorid sowie durch anschliessendes Waschen und Eindampfen des Extrakts gewonnen, P. 8? - 90°. Ausbeute 115 g (88,5 % d.Th.)

Durch Hochvakuum-Destillation oder durch Umkristallisation aus Toluol kann das Produkt weiter gereinigt werden.

Beispiel 3:

In 200 ml konz. Schwefelsäure werden 20 ml Wasser und 143 g (1*1 Mol) Hydrazin-sulfat eingetragen. Unter Rühren wird auf 60 aufgeheizt. Es werden nun 265 g eines Chlorierungsgemisches (bestehend aus 128 g (O.52 Mol α,α,α',α'-Tetrachlor-xylol, 127 g {®A6 Mol) a,a,a,a'>a^!-Pentachlor-xylol und 10 g divaser Chlorierungsprodukte: ) zugesetzt. Unter Rühren wird die Temperatur weiter gesteigert (70 - 100°). Sobald die Gasentwicklung nachlässt, wird stärker erwärmt, am Schluss bis I30⁰. Dieser Temperatur wird eine Stunde gehalten, dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 80 ml Wasser werden zugetropft. Nach I5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird durch Glasfaserfilter vom überschüssigen Hydrazinsulfat abfiltriert, und das Filtrat wird auf 2 It Wasser ausgetragen. Nach einigen Stunden wird das ausgefallene Phthalazon abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird mit NaOH stark alkalisch gestellt und das Phthalazin, wie im Beispiel

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2 beschrieben, isoliert.

Ausbeuten: 58.6 g Phthalazön (88 % d.Th.) 65 g Phthalazin (96 % d.Th.)·

Beispiel 4:

In 300 ml (ca. 5 Mol) konzentrierte Schwefelsäure (96 #ig) werden 30 ml Wasser und 143 g (1,1 Mol) Hydrazinsulfat eingetragen. Unter Rühren wird auf 140° C aufgeheizt. Es werden nun 279 g (l Mol) geschmolzenes α,α,α,α'α'-Pentächlor-o-Xylol im Verlaufe von 1-2 Stunden zugegeben. Die Salzsäure-Gas-Entwicklung kann durch die Zulaufgeschwindigkeit des ajajaja'a'-Pentachlorxylols geregelt werden. Nach vollständiger Zugabe wird die Temperatur noch während weiterer 30 Minuten bei 140⁰C gehalten. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden 100 ml Wasser zugetropft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie.im Beispiel 1 beschrieben.

Diese Arbeitsweise kann in analoger Weise auch bei der Herstellung des Phthalazine aus α,α,α¹ ,α¹-Tetrachloro-xylol angewendet werden*

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Claims

- 9 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen und Phthalazones dadurch gekennzeichnet, dass man α, α,α',α'-Tetrachlor-o-xylole oder α,α,α,α¹,a'-Pentachlor-o-xylole oder Gemische dieser Verbindungen mit Hydrazinsulfat in konzentrierter Schwefelsäure umsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Phthalazine und/oder Phthalazone isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als konzentrierte Schwefelsäure Schwefelsäure von einer Konzentration von.mehr als 75$ verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von α,α,α',α'-Tetrachlor-o-xylolen ausgeht und die Umsetzung in 90-98 #iger Schwefelsäure durchführt .

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von α,α,α,α¹,α'-Pentachlor-o-xylolen ausgeht und die Umsetzung in 9Ο-9²* #iger Schwefelsäure durchführt.

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Gemisch von α,α,α',a'-Te-

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trachlor-o-xylolen und α,α,α,α¹,α¹-Pentaehlor-o-xylolen ausgeht und die Umsetzung in 90-94 #iger Schwefelsäure durchführt .

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen geringen Ueberschuss von Hydrazinsulfat einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,1 Mol Hydrazinsulfat pro 1 Mol chlorierte Xylole einsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Phthalazon durch Austragen des Reaktionsgemisches auf Wasser isoliert.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man von chlorierten o-Xylolen ausgeht* die im carbocyclischen Ring substituiert sind.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man von chlorierten o-Xylolen ausgeht, die im carbocyclischen Ring unsubstituiert sind.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, dadurch ge-

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-■ 11 -

kennzeichnet, dass man die Hydrazlnsulfat-Schwefelsäuremisohung auf die Reaktionstemperatur aufheizt und dann das chlorierte Xylol zudosiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei I3O-I5O⁰ durchführt.

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