Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds, welches ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln, wie Thiamphenicol und dergleichen, darstellt.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds beschrieben worden. Unter diesen Verfahren seien folgende erwähnt: (1) Die Reduktion des p-Methylsulfonyl-benzoe säurenitrils zum entsprechenden Aldehyd (J. Chem. Soc., 1945, 639); (2) die Oxydation des Methyl-p-tolylsul- fons mittels Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Diacetats und anschliessende Hydrolyse desselben (Japan. Auslegeschrift Nr. 3073/1951); (3) die Oxydation des Methyl-ptolylsulfons mit Mangansulfat in verdünnter Schwefelsäure (Japan. Auslegeschrift Nr. 2628/1954); (4) die Umsetzung des p-Methylsulfonylbenzylbromids mit Hexamethylentetramin in Chloroform unter Bildung des entsprechenden Hexamethylentetraminsalzes und anschliessende Hydrolyse dieses Salzes in wässriger Essigsäure (J. Chem.
Soc., 1962, 1425) und a. m. Allerdings bieten diese früheren Verfahren jeweils gewisse Schwierigkeiten bei der Herstellung der Verbindung in industriellem Massstabe; beispielsweise werden die Ausgangsprodukte nicht leicht verwendet, oder es werden relativ teure Lösungsmittel oder heikle Oxydationsmittel benötigt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es also, ein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des p-Methylsulfonyl-benzaldehyds zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, dass man p-Methylsulfonylbenzaldehyd auf leichtem und wirtschaftlichem Weg und in hoher Ausbeute herstellen kann, indem man Methylp-tolylsulfon mit Brom bei einer Temperatur von 100 bis 2000 C behandelt und das erhaltene, bisher nicht bekannte p-Methylsulfonyl-benzalbromid einer Hydrolyse unterwirft.
Im folgenden Reaktionsschema entspricht die neue Verbindung der mittleren Formel:
EMI1.1
Das Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden:
Man lässt mindestens 2 Mole wasserfreies Brom langsam zu 1 Mol geschmolzenem Methyl-p-tolyl-sulfon in einem Reaktionsgefäss bei einer Temperatur von 100 bis 2000 C, vorzugsweise zwischen 140 und 1900 C, zutropfen; die Geschwindigkeit der Bromzufuhr wird so geregelt, dass unreagiertes Brom gerade noch aus dem Reaktionsgefäss hinausfliesst. Obschon es nicht unbedingt notwendig ist, die Reaktion unter Belichtung durchzuführen, kann ihre Geschwindigkeit dadurch jedoch merklich gesteigert werden.
Das entstandene p-Methylsulfonyl-benzalbromid kann in guter Ausbeute in Form von weissen Kristallen dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsprodukt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, Essigsäureäthylester, Chloroform und dergleichen, löst, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle entfärbt, die entfärbte Lösung mit Eis abkühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und gewünschtenfalls mit einem Gemisch (9 : 1) von Petrol äther und Alkohol wäscht und die Kristalle trocknet.
Bei der erwähnten Bromierung ist die Bildung von mono- und tri-bromierten Verbindungen unumgänglich, aber diese sind unerheblich bei der Herstellung des gewünschten Aldehyds.
Anschliessend wird das erhaltene p-Methylsulfonylbenzalbromid nach vorhergehender oder ohne Reini gung hydrolysiert. Zur Hydrolyse wird dann eine Suspension des Bromids in einem wässrigen Medium während mehrerer Stunden unter Rühren erhitzt, beispielsweise während 5 bis l0 Stunden bei 1000 C. Während der Reaktion bildet sich aus der Suspension eine homogene Lösung. Die Temperatur der Hydrolyse ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen 30 und 1000 C. Darauf kann die Reaktion durch Zugabe einer kleinen Menge Antischaummittel, wie z. B. Butylalkohol, Amylalkohol, Octylalkohol und dergleichen, in ruhigem Verlauf weitergeführt werden.
Nach Abschluss der Reaktion wird das p-Methylsulfonyl-benzaldehyd in guter Ausbeute isoliert, indem man die Lösung mit Eis abkühlt, die weissen Kristalle abfiltriert und zuerst mit einer verdünnten wässrigen alkalischen Lösung und dann mit Wasser wäscht und die Kristalle trocknet.
Als zur Hydrolyse geeignetes Medium verwendet man z. B. reines Wasser oder ein saures, alkalisches oder ein Alkalisalz enthaltendes Medium, wie es zur Hydrolyse von Halogenverbindungen üblich ist. Die Verwendung einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen, erweist sich zur Steigerung der Hydrolysegeschwindigkeit als besonders vorteilhaft.
Schmelzpunkt und IR-Absorptionsspektrum des p Methylsulfonyl-benzaldehyds sind mit diesbezüglichen Angaben aus der Literatur und mit den an einem Vergleichspräparat ermittelten Daten restlos identisch; eine weitere Reinigung der Verbindung ist daher unnötig.
Die folgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erläutern.
Beispiel I
A. 170 g Methyl-p-tolylsulfon werden unter Rühren auf 180 bis 1850 C erhitzt und es werden 108 ml wasserfreies Brom während 250 Min. und bei derselben Temperatur unter Belichtung mit einer Wolframfadenlampe von 200 Watt unter die Oberfläche der Flüssigkeit tropfenweise eingefühnt. Das erhaltene dunkelbraune Reaktionsprodukt wird in 1 Liter heissem Essigsäure äthylester gelöst und die Lösung mit Aktivkohle entfernt und darauf mit Eis gekühlt, wobei sich 270 g rohes p-Methylsulfonylbenzalbromid in Form von wei ssen Kristallen vom Schmelzpunkt 1350 C ausscheiden.
Nach Umkristallisieren einer Probe aus Äthanol weisen die Kristalle einen Schmelzpunkt von 136 bis 1370 C auf.
Elementaranalyse für CgHeBr2oss
Ber.: C 29,27 % H 2,44 % Br 48,78 %
Gef.: C 29,11 S H2,56% Bs48,65%
B. 131 g Bromid aus der oben beschriebenen Reaktionsstufe werden in 1,6 Liter 20 % iger wässriger Schwefelsäure suspendiert und die Suspension während 5 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, die ausgeschiedenen weissen Kristalle abfiltriert und zuerst mit einer kalten 2 % igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 66,4 g p-Methylsulfonyl-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1580 C.
Beispiel 2
A. 170 g Methyl-ptolylsulfon werden unter Rühren auf 170 bis 1750 C erhitzt und es werden 180 ml wasserfreies Brom bei derselben Temperatur innerhalb von 280 Min. unter Belichtung mit einer Wolframfadenlampe von 200 Watt tropfenweise zugegeben. Man behandelt das erhaltene Reaktionsgemisch auf derselben Weise wie in Beispiel 1A beschrieben und erhält 292 g rohes kristallisiertes p - Methylsulfonyl - benzalbromid vom Schmelzpunkt 1320 C.
B. 131 g des gemäss Reaktionsstufe A erhaltenen Bromid werden in 1,8 Liter Wasser suspendiert und die Suspension während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man behandelt die entstandene Lösung in derselben Weise wie in Beispiel 1B beschriebeft und erhält 64,5 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1570 C in Form von weissen Kristallen.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 131 g p-Methylsulfonyl-benzalbromid (hergestellt nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1A beschrieben), 800 ml Wasser und 400 ml konz. Salzsäure wird während 270 Min. unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man behandelt das erhaltene Gemisch in derselben Weise wie in Beispiel 1B beschrieben und erhält 65,6 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 156 bis 1570 C in Form von weissen Kristallen.
Process for the preparation of p-methylsulfonyl-benzaldehyde
The present invention relates to a process for the preparation of p-methylsulfonylbenzaldehyde, which is a valuable intermediate in the preparation of drugs such as thiamphenicol and the like.
Various processes for the preparation of p-methylsulfonylbenzaldehyde have already been described. Among these processes, the following may be mentioned: (1) The reduction of p-methylsulfonyl-benzoic acid nitrile to the corresponding aldehyde (J. Chem. Soc., 1945, 639); (2) the oxidation of methyl-p-tolylsulfons by means of chromic anhydride in acetic anhydride to form the corresponding diacetate and subsequent hydrolysis of the same (Japan. Auslegeschrift No. 3073/1951); (3) the oxidation of methyl ptolyl sulfone with manganese sulfate in dilute sulfuric acid (Japan. Auslegeschrift No. 2628/1954); (4) the reaction of p-methylsulfonylbenzyl bromide with hexamethylenetetramine in chloroform to form the corresponding hexamethylenetetramine salt and subsequent hydrolysis of this salt in aqueous acetic acid (J. Chem.
Soc., 1962, 1425) and a. m. However, these earlier methods each present certain difficulties in making the compound on an industrial scale; for example, the starting materials are not easily used, or relatively expensive solvents or delicate oxidizing agents are required.
The aim of the present invention is therefore to provide an economically advantageous process for the preparation of p-methylsulfonyl-benzaldehyde.
It has now been found that p-methylsulfonylbenzaldehyde can be prepared easily and economically and in high yield by treating methylp-tolylsulfone with bromine at a temperature of 100 to 2000 ° C. and the hitherto unknown p-methylsulfonylbenzaldehyde obtained subjected to hydrolysis.
In the following reaction scheme, the new compound corresponds to the middle formula:
EMI1.1
The procedure can be carried out as follows:
At least 2 moles of anhydrous bromine are slowly added dropwise to 1 mole of molten methyl p-tolyl sulfone in a reaction vessel at a temperature of 100 to 2000 C, preferably between 140 and 1900 C; the speed of the bromine supply is regulated in such a way that unreacted bromine just flows out of the reaction vessel. Although it is not absolutely necessary to carry out the reaction with exposure to light, it can, however, noticeably increase its speed.
The resulting p-methylsulfonyl-benzal bromide can be isolated in good yield in the form of white crystals by dissolving the reaction product in a suitable organic solvent, such as alcohols, ethyl acetate, chloroform and the like, and decolorizing the resulting solution with activated charcoal The decolorized solution is cooled with ice, the precipitated crystals are filtered off and, if desired, washed with a mixture (9: 1) of petroleum ether and alcohol and the crystals are dried.
In the case of the bromination mentioned, the formation of mono- and tri-brominated compounds is inevitable, but these are insignificant in the production of the desired aldehyde.
The p-methylsulfonylbenzal bromide obtained is then hydrolyzed after prior cleaning or without cleaning. For hydrolysis, a suspension of the bromide in an aqueous medium is then heated for several hours with stirring, for example for 5 to 10 hours at 1000 ° C. During the reaction, a homogeneous solution is formed from the suspension. The temperature of the hydrolysis is not critical, but it is preferably between 30 and 1000 C. The reaction can then by adding a small amount of antifoam agent, such as. B. butyl alcohol, amyl alcohol, octyl alcohol and the like, are continued in a quiet course.
After the reaction has ended, the p-methylsulfonylbenzaldehyde is isolated in good yield by cooling the solution with ice, filtering off the white crystals and washing them first with a dilute aqueous alkaline solution and then with water and drying the crystals.
As a suitable medium for hydrolysis, z. B. pure water or an acidic, alkaline or an alkali salt containing medium, as is customary for the hydrolysis of halogen compounds. The use of an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and the like is found to be particularly advantageous for increasing the rate of hydrolysis.
The melting point and IR absorption spectrum of the p-methylsulfonylbenzaldehyde are completely identical to the relevant information from the literature and to the data determined on a comparative preparation; further purification of the connection is therefore unnecessary.
The following examples are intended to explain the implementation of the process according to the invention.
Example I.
A. 170 g of methyl p-tolyl sulfone are heated to 180 to 1850 C with stirring and 108 ml of anhydrous bromine are poured in dropwise under the surface of the liquid over 250 min. And at the same temperature under exposure to a tungsten filament lamp of 200 watts. The dark brown reaction product obtained is dissolved in 1 liter of hot ethyl acetate and the solution is removed with activated charcoal and then cooled with ice, 270 g of crude p-methylsulfonylbenzal bromide separating out in the form of white crystals with a melting point of 1350 ° C.
After recrystallizing a sample from ethanol, the crystals have a melting point of 136 to 1370.degree.
Elemental analysis for CgHeBr2oss
Calc .: C 29.27% H 2.44% Br 48.78%
Found: C 29.11 S H2.56% Bs48.65%
B. 131 g of bromide from the reaction stage described above are suspended in 1.6 liters of 20% strength aqueous sulfuric acid and the suspension is heated to boiling under reflux for 5 hours with vigorous stirring. The reaction mixture is then cooled with ice, the precipitated white crystals are filtered off and washed first with a cold 2% strength aqueous sodium hydroxide solution and then with water and then dried. 66.4 g of p-methylsulfonylbenzaldehyde with a melting point of 156 to 1580 ° C. are obtained.
Example 2
A. 170 g of methyl ptolylsulfone are heated to 170 to 1750 ° C. with stirring and 180 ml of anhydrous bromine are added dropwise at the same temperature over the course of 280 minutes while being exposed to a 200 watt tungsten filament lamp. The reaction mixture obtained is treated in the same manner as described in Example 1A and 292 g of crude crystallized p-methylsulfonyl-benzal bromide with a melting point of 1320 ° C. are obtained.
B. 131 g of the bromide obtained in reaction stage A are suspended in 1.8 liters of water and the suspension is heated to boiling under reflux for 6 hours while stirring. The resulting solution is treated in the same way as described in Example 1B and 64.5 g of p-methylsulfonylbenzaldehyde with a melting point of 156 to 1570 ° C. are obtained in the form of white crystals.
Example 3
A mixture of 131 g of p-methylsulfonyl-benzal bromide (prepared by the same method as described in Example 1A), 800 ml of water and 400 ml of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 270 minutes while stirring. The mixture obtained is treated in the same manner as described in Example 1B and 65.6 g of p-methylsulfonylbenzaldehyde with a melting point of 156 to 1570 ° C. are obtained in the form of white crystals.