CH514841A - Trockenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial - Google Patents

Trockenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial

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Description


  
 



  Trockenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein trokkenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial mittels einer enzymatischen Reaktion, welches Reagens mindestens ein feuchtigkeitsempfindliches biologisch aktives Enzym oder Coenzym und einen Puffer in solchen Mengen enthält, dass ein gleichmässiger und optimaler Umsetzungsgrad gewährleistet wird. Dieses Reagens ist dadurch gekennzeichnet, dass es ferner eine Polyhydroxyverbindung als stabilisierendes Streckmittel enthält. Daneben kann noch ein Stabilisator anwesend sein.



   Der Biochemiker oder der klinische Chemiker muss oft die Menge bestimmter Substanzen messen, die in einem Muster einer biologischen Flüssigkeit oder eines biologischen Gewebes anwesend sind. Zur Untersuchung solcher Probleme kann man ein flüssiges Reagens benützen, das einen oder mehrere biologische Stoffe enthält, die mit der zu untersuchenden Substanz eine enzymatische Reaktion eingehen. Durch quantitative Beobachtung dieser Reaktion mittels physikalischer Messmethoden ist es möglich, die Menge der ursprünglich vorhandenen Unbekannten genau zu bestimmen.



   Da solche Reagenzien eine oder mehrere biologische Komponenten wie Enzyme, Coenzyme und/oder deren Substrate usw. enthalten, ist das Reagens unstabil und hat eine sehr kurze Lebensdauer. Weiterhin sind Mischungen solcher Komponenten sogar noch unstabiler. Um sicher zu gehen, dass das Reagenz seine optimale Stärke hat, muss es gleichzeitig mit der Untersuchung hergestellt werden, da die im Reagenz vorhandenen Enzyme, Coenzyme, Substrate usw. instabil sind. Damit diese Komponenten auch bestimmt mit der richtigen Stärke vorliegen, muss man die Komponenten in konzentrierter Form stabilisieren.



   Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, stabile und lagerfähige Untersuchungsmischungen zu schaffen, die solche instabile Komponenten enthalten. Die Stabilisatoren, die die Grundlage der Erfindung bilden, sind in den Reagenzmischungen vorhanden und bewirken eine Aufrechterhaltung oder Konservierung der Aktivität jeder Komponente und des gesamten Reagenzmaterials.



  Jede Komponente, darunter die enzymhaltigen, kann für sich stabilisiert und in dieser Form für jeden erwünschten Zweck benutzt werden. Die Komponenten können auch miteinander gemischt werden und ein neuartiges Reagenzmaterial bilden. Daher enthält das sich ergebende Reagenzmaterial alle Bestandteile ausser Wasser zur Herstellung einer Reagenzflüssigkeit, die die Ausführung biologischer Untersuchungen wie oben beschrieben gestattet.



   Auf diese Weise kann man das Reagenzmaterial in Behälter verpacken, die leicht zu handhaben und zu verwenden sind. Jede Packung kann eine solche Menge an Reagenzmaterial enthalten, die für eine bestimmte Anzahl Untersuchungen, z. B. für eine Untersuchung, benötigt wird. Das erfindungsgemässe Reagenzmaterial enthält ein Stabilisier- und Streckmittel, welches einerseits dazu dient, das Volumen des Reagenzmaterials auf eine bestimmte Normalgrösse zu bringen, wobei als Normalgrösse die für eine Untersuchung benötigte Menge gilt, und andererseits die Enzykomponenten der Reagenzmischung stabilisiert.



   Zur Ausführung einer Untersuchung wird der Inhalt einer Einheitspackung nach der Erfindung mit einer bestimmten Wassermenge gemischt, so dass eine Reagenzflüssigkeit für eine Einzeluntersuchung entsteht.



  Vorzugsweise verwendet man als Streck- und Stabilisiermittel Mannit; es können auch andere, ähnliche Polyhydroxylverbindungen benutzt werden.



   Im vorliegenden Falle gehören die zu bestimmenden unbekannten Verbindungen einer Klasse an, die in vier getrennte Gruppen aufgeteilt werden kann. Die erste Gruppe besteht aus Enzymen wie Carboxylasen, Dehydrogenasen, Hydrolasen, Isomerasen, Oxidasen, Phos  phorylasen und Transferasen. Beispiele sind Lactatdehydrogenase, Alkaliphosphatase, Glucoseoxidase, Mus   kelphosphorylase,    Glutamat-Oxalacetat-Trans aminase, Phosphoenolpyruvat-Carboxylase, Cholinesterase, Glu   tamat-Pyruvat-Trans aminase,    Malatdehydrogenase, Säurephosphatase, Prostatinsäure-(prostatic acid)-Phosphatase, Esterase, Diesterase, Lipase, Amylase, Sorbitdehydrogenase, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Isocitrat-Dehydrogenase, a-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase, Aldolase, Glutamat-Decarboxylase, Uricase, Galactowaldenase, Triosephosphat-Isomerase, Carbonsäureanhydrase,

   Trypsin und Chymotrypsin, Leucinaminopeptidase, 3-Phosphoglyceraldehyd-Dehydrogenase, einschliesslich Kinasen wie Creatinkinase.



   Die zweite Gruppe enthält biochemische Zwischenprodukte oder Stoffwechselprodukte. Beispiele sind Glucose, Milchsäure, Brenztraubensäure, Adenosintriphosphat, Phenylbrenztraubensäure, 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäure, Cholestrein, Creatin, Creatinin, Harnstoff, Harnsäure, Asparaginsäure und Glycin.



   Die dritte Gruppe umfasst chemische Zellbestandteile oder biologische Flüssigkeiten, z. B. gelöstes Kohlendioxid, Triglyceride, Proteine, Stärke, Glycogen, Hämoglobin und Insulin.



   In die vierte Gruppe gehören Drogen und Gifte wie Antimycin A, Diisopropylfluophosphat, Sulfathiazol, Äthanol, Acetaldehyd und Barbiturate.



   Um eine Probe auf eine dieser Unbekannten zu untersuchen, wird das aus den erfindungsgemässen stabilisierten Reagenzmischungen hergestellte flüssige Reagenz mit der Probe gemischt, um eine enzymatische Reaktion hervorzurufen. Die auftretende Reaktion sollte einen physikalischen Effekt zur Folge haben, der leicht zu messen ist. Beispielsweise kann die optische Dichte der Probemischung bei einer bestimmten Wellenlänge im Verhältnis des Reaktionsablaufes ändern.



   Wenn die Einheitsmenge des aufgelösten Reagens mit der Probe gemischt wird, ist ein Substrat vorhanden, das an der Reaktion teilnimmt, ein die Reaktion katalysierendes Enzym sowie ein Coenzym, das im Verlaufe der Reaktion oxydiert oder reduziert wird, so dass eine erwünschte   Anderung    in der Probenmischung eintritt, z. B. seiner optischen Dichte. Alle Bestandteile, die die Probe nicht enthält, sind im stabilisierten Reagenzmaterial enthalten. Ausserdem enthält das Reagenzmaterial eine oder mehrere Substanzen, wie z. B. das vorzugsweise verwendete Mannit, um das Reagenzmaterial zu stabilisieren und die Aktivität der verschiedenen Komponenten zu erhalten. Weiterhin können eine oder mehrere Puffersubstanzen vorgesehen sein, die die Wirkung haben, in der Probemischung geeignete Bedingungen zu schaffen, damit die Reaktion mit optimaler Geschwindigkeit abläuft.



   Wenn die zu untersuchende Unbekannte ein Enzym ist, so enthält das Reagenz nicht notwendigerwise auch ein Enzym. Gemäss einer Ausführungsform ist das Reagenzmaterial frei von Enzymen, enthält aber einen oder mehrere andere Bestandteile, wie z. B. ein Substrat, welches mit einer Geschwindigkeit resp. bis zu einem Grade reagiert, die durch den Grad der Aktivität der ursprünglich in der Probe vorhandenen Unbekannten resp. des Enzyms gegeben sind.



   Eine zweite Ausführungsart des Reagenzmaterials enthält ein Substrat, das mit der unbekannten Substanz und einem im Reagenzmaterial vorhandenen Enzym, das die Reaktion katalysiert, reagiert. Zur Herstellung des Reagenzmaterials dieser Ausführungsform wählt man zuerst ein oder mehrere Substrate und ein oder mehrere Enzyme, die eine enzymatische Prüfreaktion hervorrufen und deren wunschgemässen Ablauf sichern.



  Das jeweils gewählte Enzym hängt natürlich von der Art der zu bestimmenden unbekannten Substanz ab und von der Reaktion, die es hervorrufen soll. Im allgemeinen wählt man die Enzyme aus der Klasse der Carboxylasen, Dehydrogenasen, Hydrolasen, Isomerasen, Oxidasen, Phosphorylasen und Transferasen. In diese Klasse gehören beispielsweise Lactatdehydrogenase, Alkaliphosphatase, Glucoseoxidase, Muskelphosphorylase, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Phosphoenolpyruvat-Carboxylase, Cholinesterase, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, Malatdehydrogenase, Säurephosphatase, Prostatinsäurephosphatase, Esterase, Diesterase, Lipase, Amylase, Sorbitdehydrogenase, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase, a-Hydroxy-butyrat-Dehydrogenase, Aldolase, Glutamatdecarboxylase, Uricase, Galactowaldenase, Triosephosphatisomerase, Carbonsäureanhydrase, Leucinaminopeptidase,

   3-Phosphoglyceraldehyd-Dehydrogenase, Trypsin, Chymotrypsin, ss-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase.



   In den erfindungsgemässen Reagenzmischungen können bestimmte spezifische Stabilisatoren der Enzymkomponente selbst zugegeben werden wie Schleimgummis oder Polysaccharide, z. B. Gummi arabicum, Isländisch Moos, Pektin usw., Polymere wie Polyvinylpyrrolidin, Polyvinylalkohol, ein Puffer wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ein Komplexbildner wie   Athylen-    diamintetraessigsäure; ein inertes lösliches Protein wie Rinderserumalbumin, ein Salz eines mehrwertigen Ions wie Natrium-Kalium-tartrat oder eine Sulfhydrylverbindung wie Dithioerythrit, Cystein oder reduziertes Glutathion.



   Ausserdem wurde gefunden, dass es erwünscht ist und den Gegenstand dieser Erfindung darstellt, zu den genannten spezifischen Verbindungen ein Streck- und Stabilisiermittel der Mischung zuzugeben. Dieses Mittel kann eine Polyhydroxylverbindung wie Mannit, Sorbit, Lactose, oder Polymere von Polyhydroxylverbindungen mit 1-5 Hydroxylgruppen pro Monomereinheit, wie Polyvinylalkohol, sein. Dieses Mittel ist bei der Untersuchungsreaktion ohne Wirkung. Daher ist die zugegebene Menge an Streckmittel nicht kritisch und kann in weiten Grenzen schwanken. Das Streckmittel übt jedoch mehrere unerwartete und nützliche Funktionen aus. Zuerst neigt es dazu, die Stabilität des Reagenzmaterials weiter zu erhöhen.

  Derartige Mittel haben die Fähigkeit, begrenzte Mengen an Feuchtigkeit zu absorbieren und zurückzuhalten, so dass das Reagenzmaterial praktisch nicht angegriffen wird, wenn es nicht zu grossen Feuchtigkeitsmengen ausgesetzt wird. Dadurch wird die Stabilität des Reagenzmaterials erhöht und dessen Aktivitätsverlust verhindert. Es wurde ausserdem ermittelt, dass das Streckmittel das Reagenzmaterial konserviert, indem die Verträglichkeit seiner Bestandteile erhöht wird. Ausserdem wurde gefunden, dass derartige Streckmittel die Widerstandsfähigkeit des Rea   genzmaterials    gegen relativ hohe Temperaturen, etwa 500 C, für längere Zeiten erhöhen. Bisher verursachten Temperaturen in diesem Bereich eine schnelle Zerstörung der Enzyme, Coenzyme und anderer Bestandteile.

 

   Zweitens wurde ermittelt, dass durch die Gegenwart des Streckmittels sich das Reagenzmaterial schneller in Wasser löst. Dadurch wird nicht nur die Zeit zur Her  stellung der Reagenzlösung verkürzt, sondern auch die Bequemlichkeit der Herstellung erhöht, indem nicht mehr so sehr gerührt oder geschüttelt werden muss.



   Da das Streckmittel nicht an der Reaktion teilnimmt oder die Komponenten des   Reaktionsmaterials    beeinflusst, kann die Menge an zugegebenem Streckmittel in weiten Grenzen schwanken. Nach Herstellung einer Reaktionsmaterialcharge kann man seine Stärke resp. Aktivität bestimmen. Dann kann das Streckmittel zur Standardisierung des Reagenzmaterials auf ein bestimmtes Aktivitätsniveau zugegeben werden. Dadurch hat das Reagenzmaterial stets einen bestimmten Aktivitätswert pro Mengeneinheit, unabhängig von der jeweiligen Herstellungscharge. Von den erwähnten Mitteln wird vorzugsweise Mannit verwendet.



   Nach Zugabe des Streckmittels zum Reagenzmaterial kann es in Einheitsmengen mit einer bestimmten, gleichmässigen Grösse aufgeteilt werden. Diese Menge ist im allgemeinen gerade gross genug, um eine Einzeluntersuchung auszuführen, oder eine ganze Zahl von Untersuchungen. Jede dieser Einheitsmengen kann dann in ein Gefäss wie Kapsel, Ampulle oder Tablette verpackt werden.



   Auf diese Weise kann man eine Vielzahl von praktisch identischen Packungen wie Folienkapseln oder andere Kapseln vorsehen. Jede Kapsel enthält dann die zur Ausführung einer Einzeluntersuchung gerade benötigte Menge an Reaktionsmaterial. Zur Ausführung einer Untersuchung nimmt man eine Packung mit dem zur betreffenden Untersuchung geeigneten Reagenzmaterial. Dieses ist in bezug auf Menge und Aktivität vereinheitlicht. Es kann nun unmittelbar in einer Standardmenge Wasser zu einem flüssigen Reagenz gelöst werden. Dieses flüssige Reagenz wird dann mit dem Muster gemischt, um die enzymatische Reaktion auszuführen. Der Verlauf oder die Geschwindigkeit der Reaktion ist eine Funktion der Menge oder der Aktivität der unbekannten Substanz.

  Jede Untersuchung hat unabhängig vom jeweiligen Untersuchungsfall die Umwandlung eines Coenzyms von einer Form in eine andere zur Folge, wobei die eine Form bei einer bestimmten Wellenlänge optisch absorbierend ist. Demgemäss ändert sich die optische Dichte der Probe als Funktion der unbekannten Substanz. Durch Messung der optischen Dichte des Mediums zu verschiedenen Zeiten ist es also möglich, die Menge resp. den Aktivitätsgrad der unbekannten Substanz in der Originalprobe zu berechnen.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen beispielsweise stabilisierte Reagenzmischungen gemäss der Erfindung.



   Beispiel 1
Ein Reagenz zur Bestimmung der Aktivität von Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) in einem Serum durch Beobachtung der   Anderung    der optischen Dichte besteht aus einer trockenen Mischung folgender Stoffe: Enzym: Lactatdehydrogenase (LDH) Puffer: Phosphatpuffer   (NaH2PO4      +      Na2HPO4)    Stabilisator:   Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan    und sein Sulfat, Ammoniumsulfat, Äthylendi amintetraessigsäure, Gummi arabicum und Albumin Substrat: L-Alanin und a-Ketoglutarsäure Coenzym: Reduziertes Diphosphopyridinnucleotid  (DPNH) Streckmittel: Mannit
Beispiel 2
Eine Reagenzmischung zur Messung der Aktivität von Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) in einem Serum enthält folgende Stoffe in trockener Mischung: Enzym: Malatdehydrogenase (MDH) Puffer:

  Dinatriumhydrogenphosphat Stabilisator: Gummi arabicum, Tris-(hydroxymethyl) aminomethan und sein Sulfat, Ammo niumsulfat,   Athylendiamintetraessigs äure    Substrat: Asparaginsäure und a-Ketoglutarsäure Coenzym: Reduziertes Diphosphopyridin-Nucleotid  (DPNH) Streckmittel: Mannit.



   Beispiel 3
Ein Reagenz zur Messung oder Bestimmung des Aktivitätsgrades von Aldolase in einem Serum enthält folgende Stoffe in trockener Mischung: Enzym: Triosephosphatisomerase und Glycerin aldehydphosphat-Dehydrogenase Puffer: Glykokoll und Natriumpyrophosphat Stabilisator: Gummi arabicum, Albumin, Äthylendi amintetraessigsäure Substrat: Fructose-1,6-diphosphat Coenzym: DPN Entkoppler: Natriumarsenat Streckmittel: Mannit
Beispiel 4
Ein festes Reagenz zur Messung der Menge an Glucose in einem Serum enthält die folgenden Chemikalien: Enzym: Hexokinase und Glucose-6-phosphat-De hydrogenase Puffer: Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan succinat Stabilisator: Gummi arabicum, Tris-(hydroxymethyl) aminomethansulfat und Ammoniumsulfat Substrat: keines Beschleuniger: Insulin und Magnesiumasparaginat Coenzyme: Adenosintriphosphat und Triphosphopy ridinnucleotid Streckmittel: Mannit.



   Beispiel 5
Ein festes Reagenz zur Messung des Aktivitätsgrades von Adenosintriphosphat (ATP) in einer biologischen Probe besteht aus der trockenen Mischung folgender trockener Stoffe: Enzym: Hexokinase und Glucose-6-phosphat-de hydrogenase Puffer: Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan succinat Stabilisator: Gummi arabicum, Tris-(hydroxymethyl) aminomethan und Ammoniumsulfat Beschleuniger: Insulin und Magnesiumasparaginat Substrat: Glucose Coenzym: TPN Streckmittel: Mannit  
Beispiel 6
Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Malatdehydrogenase (MDH) in einem Serum besteht aus der trockenen Mischung folgender Substanzen: Puffer: Natriumphosphat und Kaliumphosphat Substrat: Oxalessigsäure Coenzym: DPNH Streckmittel:

  Mannit
Beispiel 7
Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Lactatdehydrogenase (LDH) in einer Serumprobe besteht aus der trockenen Mischung folgender Stoffe: Puffer:   NasHPO4    und   KH2P04    Substrat:   Natriumpyruvat    Coenzym: DPNH Streckmittel: Mannit.



   Beispiel 8
Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an a Hydroxybutyratdehydrogenase (HBDH) in einem Serum besteht aus der Trockenmischung folgender Stoffe: Puffer:   Na2HPO4    und KH2PO4 Substrat: Natrium-a-ketobutyrat Coenzym: DPNH Streckmittel: Mannit
Beispiel 9
Ein Reagenz zur Bestimmung des Aktivitätsgrades von Glucose-6-phosphatdehydrogenase besteht aus der Trockenmischung folgender Stoffe: Puffer: Tris-succinat Substrat: Glucose-6-phosphat, Natriumsalz Coenzym: TPN Beschleuniger: Magnesiumsulfat, -glutamat oder  -asparaginat Streckmittel: Mannit
Beispiel 10
Ein festes Reagenz zur Messung der Menge an Harnstoff oder Harnstoff-N in einer Serumprobe besteht aus einer Trockenmischung folgender Stoffe: Enzym: Urease und Glutamindehydrogenase Stabilisator: Dithioerythrit und Natriumkaliumtartrat Puffer:

  Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan Substrate: a-Ketoglutarsäure oder ihre Salze Coenzym: Reduziertes Diphosphopyridinnucleotid  (DPNH) Aktivator: Adenosindiphosphat, Natriumsalz Streckmittel: Mannit
Dithioerythrit wurde als bevorzugte Sulfhydrylverbindung ermittelt; andere Komponenten, wie Cystein und Glutathion, sind aber gleichfalls brauchbar. Ein bevorzugtes Salz ist Natriumkaliumtartrat; man kann aber auch andere Salze wie Natriumsulfat, -tartrat und -glutamat sowie Kaliumsulfat mit Vorteil verwenden.



   Beispiel 11
Ein festes Reagenz zur Messung des Aktivitätsgrades von Creatinkinase, Creatinphosphokinase (CPK) in einer biologischen Probe besteht aus einer Trockenmischung der folgenden festen Substanzen: Enzym: Hexokinase und Glucose-6-phosphat-de hydrogenase Puffer: Tris-succinat Stabilisator: Gummi arabicum, Tris-sulfat, Ammo niumsulfat und Cystein Substrate: Creatinphosphat und Glucose Aktivator: Magnesiumsulfat Beschleuniger: Insulin Coenzyme: Adenosintriphosphat und Triphosphopy ridinnucleotid (TPN) Inhibitor: Adenosinmonophosphat Streckmittel: Mannit
Beispiel 12
Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Lactatdehydrogenase (LDH) in einem Serum besteht aus der Trockenmischung der folgenden Substanzen: Puffer: Glycin und Natriumcarbonat Substrat: Lithiumlactat Coenzym: Diphosphopyridinnucleotid (DPN) Streckmittel:

  Mannit
PATENTANSPRUCH 1
Trockenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial mittels einer enzymatischen Reaktion, welches Reagens mindestens ein feuchtigkeitsempfindliches biologisch aktives Enzym oder Coenzym und einen Puffer in solchen Mengen enthält, dass ein gleichmässiger und optimaler Umsetzungsgrad gewährleistet wird, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner eine Polyhydroxyverbindung als stabilisierendes Streckmittel enthält.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Reagens nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass es neben dem stabilisierenden Streckmittel noch einen besonderen Stabilisator enthält.



   2. Reagens nach Unteranspruch 1 zur Bestimmung von Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase, dadurch gekennzeichnet, dass es als Substrat trockene Asparagin Malatdehydrogenase, das trockene Coenzym Diphospphopyridinnucheotid in reduzierter Form, als Puffer ein Alkalimetallphosphat, als Stabilisator einen Schleim Gummi, ein Polysaccharid, ein Hydroxyalkylamin,   At-    hylendiamin-tetraessigsäure oder deren Salze oder ein Sulfatanion, und als stabilisierendes Streckmittel Mannit enthält.

 

   3. Reagens nach Unteranspruch 1 zur Bestimmung von Harnstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es a Ketoglutarsäure als Substrat, Urease und Glutamindehydrogenase als Enzym, ein Coenzym aus der Gruppe der   Pyridinnucleotide,    Natriumadenosindiphosphat als Aktivator, Natrium- oder Kaliumphosphate, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Glycin als Puffer, Dithioerythrit und Natriumkaliumtartrat als Stabilisator und Mannit als stabilisierendes Streckmittel enthält.



   4. Reagens nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ist. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 6 Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Malatdehydrogenase (MDH) in einem Serum besteht aus der trockenen Mischung folgender Substanzen: Puffer: Natriumphosphat und Kaliumphosphat Substrat: Oxalessigsäure Coenzym: DPNH Streckmittel: Mannit Beispiel 7 Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Lactatdehydrogenase (LDH) in einer Serumprobe besteht aus der trockenen Mischung folgender Stoffe: Puffer: NasHPO4 und KH2P04 Substrat: Natriumpyruvat Coenzym: DPNH Streckmittel: Mannit.
    Beispiel 8 Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an a Hydroxybutyratdehydrogenase (HBDH) in einem Serum besteht aus der Trockenmischung folgender Stoffe: Puffer: Na2HPO4 und KH2PO4 Substrat: Natrium-a-ketobutyrat Coenzym: DPNH Streckmittel: Mannit Beispiel 9 Ein Reagenz zur Bestimmung des Aktivitätsgrades von Glucose-6-phosphatdehydrogenase besteht aus der Trockenmischung folgender Stoffe: Puffer: Tris-succinat Substrat: Glucose-6-phosphat, Natriumsalz Coenzym: TPN Beschleuniger: Magnesiumsulfat, -glutamat oder -asparaginat Streckmittel: Mannit Beispiel 10 Ein festes Reagenz zur Messung der Menge an Harnstoff oder Harnstoff-N in einer Serumprobe besteht aus einer Trockenmischung folgender Stoffe: Enzym: Urease und Glutamindehydrogenase Stabilisator: Dithioerythrit und Natriumkaliumtartrat Puffer:
    Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan Substrate: a-Ketoglutarsäure oder ihre Salze Coenzym: Reduziertes Diphosphopyridinnucleotid (DPNH) Aktivator: Adenosindiphosphat, Natriumsalz Streckmittel: Mannit Dithioerythrit wurde als bevorzugte Sulfhydrylverbindung ermittelt; andere Komponenten, wie Cystein und Glutathion, sind aber gleichfalls brauchbar. Ein bevorzugtes Salz ist Natriumkaliumtartrat; man kann aber auch andere Salze wie Natriumsulfat, -tartrat und -glutamat sowie Kaliumsulfat mit Vorteil verwenden.
    Beispiel 11 Ein festes Reagenz zur Messung des Aktivitätsgrades von Creatinkinase, Creatinphosphokinase (CPK) in einer biologischen Probe besteht aus einer Trockenmischung der folgenden festen Substanzen: Enzym: Hexokinase und Glucose-6-phosphat-de hydrogenase Puffer: Tris-succinat Stabilisator: Gummi arabicum, Tris-sulfat, Ammo niumsulfat und Cystein Substrate: Creatinphosphat und Glucose Aktivator: Magnesiumsulfat Beschleuniger: Insulin Coenzyme: Adenosintriphosphat und Triphosphopy ridinnucleotid (TPN) Inhibitor: Adenosinmonophosphat Streckmittel: Mannit Beispiel 12 Ein Reagenz zur Bestimmung der Menge an Lactatdehydrogenase (LDH) in einem Serum besteht aus der Trockenmischung der folgenden Substanzen: Puffer: Glycin und Natriumcarbonat Substrat: Lithiumlactat Coenzym: Diphosphopyridinnucleotid (DPN) Streckmittel:
    Mannit PATENTANSPRUCH 1 Trockenes stabiles Reagens zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial mittels einer enzymatischen Reaktion, welches Reagens mindestens ein feuchtigkeitsempfindliches biologisch aktives Enzym oder Coenzym und einen Puffer in solchen Mengen enthält, dass ein gleichmässiger und optimaler Umsetzungsgrad gewährleistet wird, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner eine Polyhydroxyverbindung als stabilisierendes Streckmittel enthält.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Reagens nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass es neben dem stabilisierenden Streckmittel noch einen besonderen Stabilisator enthält.
    2. Reagens nach Unteranspruch 1 zur Bestimmung von Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase, dadurch gekennzeichnet, dass es als Substrat trockene Asparagin Malatdehydrogenase, das trockene Coenzym Diphospphopyridinnucheotid in reduzierter Form, als Puffer ein Alkalimetallphosphat, als Stabilisator einen Schleim Gummi, ein Polysaccharid, ein Hydroxyalkylamin, At- hylendiamin-tetraessigsäure oder deren Salze oder ein Sulfatanion, und als stabilisierendes Streckmittel Mannit enthält.
    3. Reagens nach Unteranspruch 1 zur Bestimmung von Harnstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es a Ketoglutarsäure als Substrat, Urease und Glutamindehydrogenase als Enzym, ein Coenzym aus der Gruppe der Pyridinnucleotide, Natriumadenosindiphosphat als Aktivator, Natrium- oder Kaliumphosphate, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Glycin als Puffer, Dithioerythrit und Natriumkaliumtartrat als Stabilisator und Mannit als stabilisierendes Streckmittel enthält.
    4. Reagens nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ist.
    5. Reagens nach Patentanspruch I, zur Bestimmung
    von Lactatdehydrogenase, dadurch gekennzeichnet, dass es als trockenes Substrat Natriumpyruvat, als trockenes Coenzym Diphosphopyridinnucleotid in reduzierter Form, als trockenen Puffer Dinatriumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogenphosphat, und als stabilisierendes Streckmittel Mannit enthält.
    6. Reagens nach Unteranspruch 1, zur Bestimmung von Kreatinkinase, dadurch gekennzeichnet, dass es als Substrat Kreatinphosphat und Glucose, als Enzyme Hexokinase und Glucose-6-phosphatdehydrogenase, als Coenzyme Adenosindiphosphat und Triphosphopyridinnucleotid, als Aktivator ein Magnesiumsalz, einen Puffer, der zur Einhaltung eines pH-Bereiches von 6,5-7,5 geeignet ist, als Stabilisator Gummi arabicum, Tris-sulfat, Ammoniumsulfat oder Cystein und Mannit als stabilisierendes Streckmittel enthält.
    7. Reagens nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivator Magnesiumsulfat ist.
    8. Reagens nach Patentanspruch I zur Bestimmung von Glucose, dadurch gekennzeichnet, dass es als trokkene Enzyme Hexokinase und Glucose-6-phosphatdehydrogenase, als trockene Coenzyme Adenosintriphosphat und Triphosphopyridinnucleotid, als Puffer Tris-succinat, als Stabilisator Gummi arabicum, Trissulfat oder Ammoniumsulfat, und als stabilisierendes Streckmittel Mannit enthält.
    9. Reagens nach Patentanspruch I zur Bestimmung von Lactatdehydrogenase, dadurch gekennzeichnet, dass es Lithiumlactat als trockenes Substrat, Diphosphopyridinnucleotid als trockenes Coenzym, einen trockenen Puffer, der zur Einhaltung eines pH-Bereiches von 8,0-9,0 geeignet ist, und Mannit als stabilisierendes Streckmittel enthält.
    10. Reagens nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer Glycin und Natriumcarbonat enthält.
    PATENTANSPRUCH II Verfahren zur Herstellung des Reagens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Enzym bzw. Coenzym und den Puffer in trockener körniger Form mit einer Polyhydroxyverbindung mischt.
    UNTERANSPRUCH 11. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Polyhydroxyverbindung Mannit verwendet.
    PATENTANSPRUCH III Verwendung des Reagens gemäss Patentanspruch I, zur Bestimmung von Substanzen in biologischem Untersuchungsmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reagens in Wasser löst und dabei eine Lösung mit einer messbaren optischen Dichte herstellt, die so hergestellte Lösung mit dem zu untersuchenden Material mischt und nach erfolgter Reaktion die Änderung der optischen Dichte der Lösung bestimmt.
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